Sémiologie des anomalies de la calcémie DFGSM3 17 février 2015 Pascal Houillier

Objectifs Savoir diagnostiquer et prendre en charge une anomalie de la calcémie

Plan Introduction Hypercalcémie –Affirmer l’hypercalcémie –Apprécier la tolérance à l’hypercalcémie –Reconnaître la cause de l’hypercalcémie –Traiter l’hypercalcémie (si besoin) Hypocalcémie –Affirmer l’hypocalcémie –Apprécier la tolérance à l’hypocalcémie –Reconnaître la cause de l’hypocalcémie –Traiter l’hypocalcémie (si besoin)

Pourquoi mesurer la calcémie ? Pour le diagnostic –Désordres de sécrétion/production des hormones calciotropes –Diagnostic des complications d’une maladie potentiellement hypercalcémiante(granulomatose, myèlome, …) ou hypocalcémiante Pour la décision thérapeutique et/ou le suivi Pour le pronostic

La calcémie est une grandeur hétérogène Calcium lié aux protéines (albumine 90 % et globulines 10 %) : 40 % du calcium total Calcium lié aux anions : 10 % du calcium total Calcium libre (ionisé) : 50 % du calcium total

Valeurs normales Calcium total mmol/L Calcium ionisé mmol/L Nourrissons Enfants Adultes

Total and ionized calcium

Hypercalcémie

1. Affirmer l’hypercalcémie Mesure de calcium total: Reconnaître une fausse hypercalcémie –Hyperprotidémie : Hyperalbuminémie ou hyperglobulinémie –Alcalose métabolique: +0.1 Unité pH augmente le calcium lié à l’albumine de 0.05 mmol/L Mesure de calcium ionisé: prélèvement sur un membre au repos, sans garrot et mesure rapide

Total and ionized calcium

Causes de dissociation entre calcium total et calcium ionisé

2. Apprécier la tolérance à l’hypercalcémie Manifestations cliniques de l’hypercalcémie –Très variables d’un individu à l’autre –Dépendantes de la vitesse d’installation de l’hypercalcémie et de son intensité –Souvent absentes en cas d’hypercalcémie chronique et modérée

Manifestations digestives –Anorexie, constipation –Nausées, vomissements, tableau abdominal pseudo-chirurgical –Pancréatite aiguë, ulcère peptique Manifestations neuromusculaires –Asthénie –Confusion mentale, coma –Troubles du caractère, de l’humeur –Agitation, dépression, délire –Hypotonie musculaire, aréflexie tendineuse, tableau pseudo-myopathique

Manifestations cardiaques –Bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire –Raccourcissement de l’espace QT –Toxicité accrue des digitaliques Manifestations rénales –Diabète insipide néphrogénique –Perte rénale de NaCl –Alcalose métabolique modérée –Néphrocalcinose, lithiase calcique (long terme) Manifestations ostéo-articulaires –Chondrocalcinose (long terme)

3. Reconnaître la cause de l’hypercalcémie Interrogatoire et examen clinique Dosage de la PTH Dosage de la phosphatémie Calciurie des 24 heures Dans certains cas : –Mesure de l’AMP cyclique néphrogénique –Mesure des métabolites de la vitamine D

Comment perturber la calcémie ? 1-Altérer primitivement la sécrétion de PTH

150 0 Serum calcium concentration (mM) Calcium flux Serum PTH concentration (pg/ml) ECF urine Bone ECF Comment pertuber la calcémie ? 2-Augmenter primitivement les entrées de calcium

3.1 Hypercalcémie d’origine parathyroïdienne Hyperparathyroïdie primitive (45 % des causes d’hypercalcémie) –Tumeur parathyroïdienne primitive Hypercalcémie familiale bénigne (50 fois plus rare ?) –Inactivation du récepteur du calcium CaSR (ou autres: AP2S1, GNA11)

Comment les patients avec hyperparathyroïdie primitive deviennent-ils hypercalcémiques ?

Comment les patients avec hyperparathyroïdie primitive deviennent-ils hypercalcémiques ?

Comment les patients avec hyperparathyroïdie primitive deviennent-ils hypercalcémiques ?

Comment les patients avec hyperparathyroïdie primitive deviennent-ils hypercalcémiques ?

Comment les patients avec hyperparathyroïdie primitive deviennent-ils hypercalcémiques ?

Comment une hyperparathyroïdie primitive induit-elle une hypercalciurie ? En augmentant les entrées !

Tableau de l’hyperparathyroïdie primitive Hypercalcémie Hypercalciurie (50% des cas) Hypophosphatémie (50 % des cas) Concentration de PTH élevée Femme de plus de 50 ans Lithiase calcique : 20 % Déminéralisation osseuse

3.2 Hypercalcémies d’origine extraparathyroïdienne Hypercalcémies des cancers (45 % des causes d’hypercalcémie) –Hypercalcémie humorale de néoplasies (PTH-rP circulante) –Ostéolyse maligne locale Sarcoïdose et autres granulomatoses Intoxication par les dérivés de la vitamine D Syndrome de Burnett (syndrome des buveurs de lait et d’alcalins) Hyperthyroïdie Intoxication par la vitamine A Immobilisation prolongée

Mécanismes de hypercalcémies extraparathyroïdiennes

Ostéolyse locale maligne

Clines et Guise, Endocrine-related cancer, 2005

4. Traiter l’hypercalcémie 4.1. Traitement de la cause 4.2. Traitement symptomatique –Si hypercalcémie symptomatique ou > 3.25 mM –Augmenter l’élimination urinaire de calcium: expansion du volume extracellulaire –Diminuer les entrées osseuses : calcitonine et bisphosphonates (Pamidronate de sodium, Acide zolédronique)

Hypocalcémie

1. Affirmer l’hypocalcémie Mesure de calcium total: Reconnaître une fausse hypocalcémie –Hypoprotidémie : Hypoalbuminémie –Acidose métabolique: -0.1 Unité pH diminue le calcium lié à l’albumine de 0.05 mmol/L Mesure de calcium ionisé: prélèvement sur un membre au repos, sans garrot et mesure rapide

Causes de dissociation entre calcium total et calcium ionisé

2. Apprécier la tolérance à l’hypocalcémie Manifestations cliniques de l’hypocalcémie –Très variables de sujet à sujet –Dépendantes de la vitesse d’installation de l’hypocalcémie et de son importance

Manifestations cliniques de l’hypocalcémie Tétanie-Troubles sensitifs : paresthésies, crampes, main d’accoucheur -signe de Chvostek -Signe de Trousseau Signes cardiaques Allongement de l’espace QT Au maximum, insuffisance cardiaque Signes neuropsychiques Non spécifiques Convulsions Cataracte, calcifications intracraniennes

3. Reconnaître la cause de l’hypocalcémie Interrogatoire et examen clinique Dosage de la PTH Dosage de la phosphatémie Dosage de la créatinine plasmatique Calciurie des 24 heures Dans certains cas : –Mesure de l’AMP cyclique néphrogénique –Mesure des métabolites de la vitamine D

3.1. Hypocalcémies parathyroïdiennes (PTH basse ou normale) Hypoparathyroïdie –Post chirurgicale –Génétiquement déterminée –Acquise (autoimmune, maladie de surcharge,…) –Déplétion en magnésium Hypocalcémie autosomique dominante (mutation activatrice de CaSR)

Conséquences sur le métabolisme calcique de la déplétion en Mg

3.2. Hypocalcémies extraparathyroïdiennes (PTH élevée) Résistance à l’action de la PTH –Pseudohypoparathyroïdies (génétiques ou épigénétiques) Type Ia: mutation GsAlpha Type Ib: complexe GNAS Type II ? –Carence majeure en vitamine D –« Hungry Bone syndrome » –Rachitismes vitamino-dépendants Type I: inactivation 1 alpha hydroxylase Type II: mutation du VDR –Insuffisance rénale ?

Stages 3-5 CKD patients (Nephrotest Cohort)

4. Traiter l’hypocalcémie 4.1. Traitement de la cause 4.2. Traitement symptomatique –Si hypocalcémie symptomatique ou < 1.90 mM –Apport de calcium –Apport de métabolite actif de la vitamine D Alfacalcidol (Un Alfa) ou calcitriol (Rocaltrol) –Attention à la calciurie