Micro-Angiopathies Thrombotiques: diagnostic, physiopathologie, traitements Élie AZOULAY Réanimation Médicale, Hôpital Saint Louis, Paris

Joël Moake, New England Journal of Medicine 1991 « More people study the disease than have it » Wendell Rosse (Duke University Medical Center)

Historique 1924: Moschowitz Petechiae and pallor followed rapidly by paralysis in a 16y old girl thrombosis of the terminal arterioles and capillaries 1936: Baehr: PTT de l ’adulte avec atteinte neurologique acute febrile anemia and thrombocytopenic purpura with diffuse platelet thromboses of capillaries and arterioles 1947: Singer purpura thrombotique thrombocytopénique 1955: Gasser: SHU de l ’enfant avec atteinte glomérulaire hemolytic uremic syndrome

Aujourd'Hui MAT = SHU-PTT PTTMoschowitz PTT hématologique PTT + Rein SHU forme typique de l’enfantépidémies “E Coli” ? ? ? ? ? ? PTTAgrégationPlaquettaire (sans fibrine) Systémique SHUAgrégationFibrino-Plaquettaireintrarénale ? ? ? ? ? ?

Incidence Croissante, 1 cas pour un millionCroissante, 1 cas pour un million Femme jeune de 30 ansFemme jeune de 30 ans

Présentation clinique  Anémie hémolytique non auto-immune schizocytique  Thrombopénie de consommation (hémorragie+++)  Atteinte neurologique variable (50 à 70% des cas)  Fièvre  Atteinte rénale (50 à 75% des cas)

Présentation clinique  Diagnostic si 4 des symptômes suivants  la biopsie rénale ou gingivale n ’est pas obligatoire  Les cinq signes = chez 40% des patients  Anémie-Thrombopénie-Tr neurologiques = 75% des patients  Attention formes pulmonaires avec ARDS  Attention formes pulmonaires avec ARDS Am J Med Sci. 2001;321:124-8  Attention signes digestifs ischémiques vrais souvent négligés

Définition résumée Anémie hémolytique microangiopathique avec Coombs négatif (hémolyse mécanique intravasculaire) Thrombopénie d’étiologie non évidente (souvent < 20000/mm 3 ) Rock GA, NEJM :393-7

Les schizocytes (Helmet cells)

Formes cliniques Rare Maladie de l’enfant Parfois cas isolé Souvent poussée unique

systémique Micro-Angiopathies Thrombotiques Type de MATCauseForme clinique Thrombi plaquettaireDéficit de clivage du facteur vWBPTT Thrombi fibrinoplaquettaire rénaux Exposition à uneShigatoxine Déficit en facteur H SHU de l’enfant dans sa forme typique SHU familial ou récurrent Thrombi rénaux ou systémiques Transplantation Chimiothérapie (MIT) CYS,Tacrolimus, Quinine SHU ou PTT

1982, Joël MOAKE Moake, NEJM 1982;307: Unusual large multimers of vWB factor PTT chroniques, « agglutinative substances relarguées par les cellules endothéliales»PTT chroniques, « agglutinative substances relarguées par les cellules endothéliales» Majorent l ’adhésion des plaquettes à l ’endothéliumMajorent l ’adhésion des plaquettes à l ’endothélium Déficit dans le métabolisme de ces multimères ?Déficit dans le métabolisme de ces multimères ?

PTT chronique = déficit familial de protéolyse du vWF Facteur de WB: endothélial, polymère extra-large de polypeptides unis par des ponts S-SFacteur de WB: endothélial, polymère extra-large de polypeptides unis par des ponts S-S Clivé dans la circulation antre TYR et MET par une métalloprotéase de 200 kDClivé dans la circulation antre TYR et MET par une métalloprotéase de 200 kD –Description: Furlan Blood 1996;87: Tsai, Blood 1996;87: Tsai, Blood 1996;87: Déficit: Furlan Blood 1998;91: Déficit familial: Furlan Blood 1997;89:

Cellule endothéliale GPIb/IX.V Collagène Microfibrilles vWF Rappel: facteur vWB Synthétisé puis sécrété sous forme multimérisée par la cellule endothéliale (2/3) et par les mégacaryocytes (1/3) Le facteur vWB plasmatique se lie à la GPIb des plaquettes Adhésion, activation, agglutination… permettant l ’hémostase primaire

Corps de Weibel-Palade Fibrinogène

Tsai: vWF Cleaving Protease NEJM 1998;339: patients avec déficit sévère en protéase39 patients avec déficit sévère en protéase Inhibiteur IgG 67%Inhibiteur IgG 67% Comparaison à 16 rémissions et 74 témoins normauxComparaison à 16 rémissions et 74 témoins normaux Selon le titre d ’Ac:Selon le titre d ’Ac: –PVI ? –EP ? –Immunosuppresseurs?

IgG anti vWB-Cleaving protease: Le PTT non familial est une maladie auto-immune S H U NEJM 1998;339: Furlan NEJM 1998;339:

MAT chez l ’enfant: Schneppenheim et al. Blood. 2003;101:

Comment cela se passe Moake, NEJM 2002:347:

Le gène du PTT familial est sur le # 9q34 Levy GG et al. Nature ;413: http// (Human Genome Project) Et ce gène code pour une métalloprotéinase de la famille ADAMTS Simple sequence repeat data

Trait phénotypique, diagnostic facile

Mutations identifiées chez l ’enfant Schneppenheim et al. Blood. 2003;101:

Corrélation clinico-biologique

Maladies associées: Usual suspects GrossesseGrossesse post-partumpost-partum contraception orale, D Penicillaminecontraception orale, D Penicillamine LES, PR, Sjögren, Connectivites mixtes, Sclérodermies, Still, PDMLES, PR, Sjögren, Connectivites mixtes, Sclérodermies, Still, PDM Myasthénie graveMyasthénie grave HTA maligneHTA maligne Cancer et chimiothérapieCancer et chimiothérapie Transplantation et CYSA Roy, Bone Marrow Transplant. 2001;27:641-6Transplantation et CYSA Roy, Bone Marrow Transplant. 2001;27:641-6 Allogreffe de moëlle osseuseAllogreffe de moëlle osseuse Ann Hematol. 2000;79: HIVHIV InfectionsInfections Idiopathique et familialIdiopathique et familial

Facteur déclenchant infectieux Trente patients de Réanimation Médicale (St-Louis) Seize infections microbiologiquement documentées –dont 7 E Coli + 2 verotoxines –huit des neuf patients VIH Facteur déclenchant infectieux isolé chez 7 patients L ’infection serait un facteur de fragilité endothéliale déclenchant une MAT Coppo P, Adrie C, Azoulay E, Leleu G, Oksenhendler E, Bussel A, Schlemmer B. In press Intensive Care Medicine

E Coli entérohémorragique O157:H7 75% des cas de SHU de l ’enfant75% des cas de SHU de l ’enfant –Première cause d ’IRA chez l ’enfant, –50% dialyse, 5% d ’IRC, mortalité 3 à 5% RéservoirRéservoir –tractus digestif de la vache: Lait, Hamburger +++ –Réservoir urinaire rare mais possible –6% des patients infectés présentent un SHU La toxine de E Coli 0157:H7 (Shigatoxine car elles ressemblent aux toxines de Shigela disenteriae) tue les cellules Vero en culture: Verotoxine,La toxine de E Coli 0157:H7 (Shigatoxine car elles ressemblent aux toxines de Shigela disenteriae) tue les cellules Vero en culture: Verotoxine, Karmali et al. Lancet 1983 Mar 19;1: Karmali et al. Lancet 1983 Mar 19;1: JID 1985;151:

Pathologies associées à E coli O157:H7 Épidémie écossaise de Noël 1996 Dundas et al. CID 2001;33: patients 34 SHU 34 SHUviandelaitfromage

Tarr et al. SHU lié à E Coli O103:H2 Giemsa Fluoresceine-Phalloidine Adhésion aux cell. HeLa Agrégation d ’actine dans les cellules où ils adhèrent

Le SHU est une maladie un peu différente MAT rénale pure Inflammatoire +++ Toxicité directe de la toxine sur le glomérule Sécrétion intraGLO de multimères vWB Moake, NEJM 2002:347:

SHU: MAT intraglomérulaire Thrombis glomérulaires Générés par la toxine Dépôts de fibrine Désorganisation de la MEC Moake, NEJM 2002:347:

Déficit en facteur H du complément 5 à 10% des MAT Mortalité de 50% (!!), rechutes et dialyse chronique+++ Récidive de la MAT sur le greffon rénal Hyperactivation de C3 par carence en facteur H, production d ’auto-anticorps ou de complexes immuns toxiques pour le glomérule rénal Formes autosomales récessives ou dominantes

Pronostic Amorosi et Ultman Medicine 1966; 45: PTT, 10% survie à 90 jours Ann Int Med 1959;51: Rubenstein Ann Int Med 1959;51: cas de PTT en rémission définitive sous EP Semin Hematol 1976;13:219-32Bukowski idem Semin Hematol 1976;13: Shepard Semin Hematol 1987;24: revue de cas rapportés, 60 à 80% de réponse aux traitements EP = PVI NEJM 1991;325: Bell NEJM 1991;325: PTT, 91% de survie avec CS + EP peu de récidives, pas de séquelles

Pronostic Lara, Am J Med 1999;107:573-9 Étude rétrospective 126 patients PTT/SHU Étude rétrospective 126 patients PTT/SHU Impact des EP sur réponse et mortalitéImpact des EP sur réponse et mortalité 9 échanges, 43 litres de PVI9 échanges, 43 litres de PVI 13% de rechutes, 10% de mortalité à 30 jours, 40% à 2 ans13% de rechutes, 10% de mortalité à 30 jours, 40% à 2 ans CLINICAL SEVERITY SCORECLINICAL SEVERITY SCORE –Atteinte neurologique, rénale, plaquettes et Hb: score de 0 à 2 –Score de 0 à 8 –Chaque point de score augmente la mortalité de 2.2 Meilleur pronostic en cas de fièvre initialeMeilleur pronostic en cas de fièvre initiale

Cinq questions restent sans réponse  Les EP restent-ils le traitement de choix du PTT  Quel est le rôle des médicaments associés ?  Qu’attendre des cytotoxiques (Vincristine) ?  Quel traitement pour les PTT résistants aux EP ?  Les PTT secondaires nécessitent t-ils un traitement spécifique ?

Base du traitement Plasma (PVI, PFC) Byrnes NEJM, 1977;297:1386-9Plasma (PVI, PFC) Byrnes NEJM, 1977;297: EP Bukowski Blood 1977;50:413-7EP Bukowski Blood 1977;50:413-7 retrait d ’un autoAc, de fragments larges de vWBretrait d ’un autoAc, de fragments larges de vWB en association aux PVIen association aux PVI Corticostéroïdes (CS): Porta Haematologica 1999;84:260-9 Rindolfi, Medicine 1981;60:413-28Corticostéroïdes (CS): Porta Haematologica 1999;84:260-9 Rindolfi, Medicine 1981;60: Antiplaquettes : aspirine, dipyridamole, ticlodipineAntiplaquettes : aspirine, dipyridamole, ticlodipine indication logique: thromboses artériolaires, inhibiteurs de de la COXindication logique: thromboses artériolaires, inhibiteurs de de la COX efficacité possible mais jamais démontrée (EP toujours associés)efficacité possible mais jamais démontrée (EP toujours associés) résultats controversésrésultats controversés

Plasma frais ou EP ? Échecs sous PVI seulsÉchecs sous PVI seuls –Ansell Ann Int Med 1978;89:647-8 Pas de rationnel strict à l ’utilisation des PVI seulsPas de rationnel strict à l ’utilisation des PVI seuls –Aster NEJM 1985;312:985-7

EP ou autres traitements? Études rétrospectives Auteurs (Année)NDgNombre d’EP Taux de rémission Mortalité GFESHUA* (1992) 53SHU (adultes) 2 à 21NAEP : 0% Contrôle: 23% Iaconese et coll. (1986) 29PTT (adultes) 3 à 15EP : 86% Contrôle:57% EP : 18% Contrôle: 43%

Études contrôlées EP vs. PFC AuteursNDgN d’EPMortalité Rock et coll. (1991 ) 102PTT3 à 36EP : 78% Contrôle: 49% EP : 22% Contrôle: 37% Henon et coll. (1991) 40PTT3 à 35EP : 80% Contrôle: 52% EP : 15% Contrôle: 43% Novitzky et coll. (1994) 20PTTEP : 55% Contrôle:60% EP : 45% Contrôle:40% Rémission

Rock et al. The Canadian Apheresis Group 103 pts, 7 ans, 18 centres Deux groupes randomisés: EP vs. PVI 11 récidives Groupe 1: 15.8 EP (3 à 36), litres PVI Groupe 2: 7.7 jours de PVI litres PVI Pour 31 patients relais par EP devant échec Rémission: 1er cycle: 47% Groupe 1, vs. 25% Groupe 2 à six mois: 78% vs. 49% Taux de complications identique 0,2,4,6, G1: Plasma exchange G2: Plasma infusion Weeks P=0,03Survie

Stéroïdes ( 200mg ) ou EP ( 65 à 140ml/kg )? Bell NEJM 1991; 325: % survie !!! Pas de récidive: 28 Décès 02 décès Récidive : 2 CS 30 Échec à 48h : EP 24 CS seuls: 54 Pas de récidive 11 0 décès vincristine 2 1 décès 6 splénectomie 7 décès Récidive 67 EP 78 EP + CS 0 décès 102 patients

Critères de rémission Disparition des signes neurologiquesDisparition des signes neurologiques Plaquettes > pendant 48hPlaquettes > pendant 48h LDH normales 48hLDH normales 48h Absence de schizocytesAbsence de schizocytes Normalisation (clea>100 ml/min pour 1.73m 2 ) ou stabilisation de la clearance de la créatinine (IR séquellaire)Normalisation (clea>100 ml/min pour 1.73m 2 ) ou stabilisation de la clearance de la créatinine (IR séquellaire)

Critères de rechute Nouvelle altération clinique ou biologique au moins 21 jours après la rémissionNouvelle altération clinique ou biologique au moins 21 jours après la rémission sinon, ré-évolutivité précocesinon, ré-évolutivité précoce Même traitement que celui de première intentionMême traitement que celui de première intention Indication de la splénectomie dans les rechutes itérativesIndication de la splénectomie dans les rechutes itératives

Formes réfractaires Absence d ’amélioration après 5 jours de traitementAbsence d ’amélioration après 5 jours de traitement –EP à 60 ml/kg, jusqu ’à deux fois par jour –IgIV ? 0.5 g/kg/j pendant 4 jours –Vincristine 1.5 g/m2 (max 2mg) tous les 10 j, 4 fois –Splénectomie au bout de 10 jours

Place de la vincristine Rôle non formellement expliquéRôle non formellement expliqué Réduction de l ’agrégation plaquettaire par baisse de l ’adhésion du vWF sur les plaquettes Gutterman Tranfus Sci 1992;13:45-52Réduction de l ’agrégation plaquettaire par baisse de l ’adhésion du vWF sur les plaquettes Gutterman Tranfus Sci 1992;13:45-52 Immunomodulation Gutterman Ann Int Med 1983;98:612-3Immunomodulation Gutterman Ann Int Med 1983;98:612-3 Plaidoyer du U.S Medical Research GroupPlaidoyer du U.S Medical Research Group EP+CS+VCR 1.4 mg/m 2 J 1,4,7,10 Gutterman 1992, Marcel dekker, Inc.EP+CS+VCR 1.4 mg/m 2 J 1,4,7,10 Gutterman 1992, Marcel dekker, Inc. Actuellement recommandé dans deux situationsActuellement recommandé dans deux situations PTT récurrentsPTT récurrents PTT réfractairesPTT réfractaires

Traitement des PTT résistants aux EP Taux de rémission complète > 75%Taux de rémission complète > 75% 10% de décès liés aux complications et 10 à 15% de PTT réfractaires avec décès (patients jeunes!)10% de décès liés aux complications et 10 à 15% de PTT réfractaires avec décès (patients jeunes!) Facteurs de risque: Bobbio-Pallavicini Tranfus Sci 1992;13:39-44Facteurs de risque: Bobbio-Pallavicini Tranfus Sci 1992;13:39-44 gravité neurologiquegravité neurologique jours avec EP / jours sans EP basjours avec EP / jours sans EP bas Critères de réponse flous, critères d ’arrêt des EP?Critères de réponse flous, critères d ’arrêt des EP?

Traitement des PTT résistants aux EP Splénectomie Cuttner JAMA 1974;227; , Reynolds Am J Med 1976;61:439-47Splénectomie Cuttner JAMA 1974;227; , Reynolds Am J Med 1976;61: Retrait d ’un lieu de production des AcRetrait d ’un lieu de production des Ac Apport massifs de PVI per opératoireApport massifs de PVI per opératoire Splénectomie délétère ? Hayward Arch Int Med 1994;154:982-7Splénectomie délétère ? Hayward Arch Int Med 1994;154:982-7 Splénectomies tardives: biais +++ Eur J Hematol 1996;56: Splénectomies tardives: biais +++ Eur J Hematol 1996;56: VCR Bobbio-Pallavicini Eur J Hematol 1994;52:222-6; Hematologica 1997;82;429-35VCR Bobbio-Pallavicini Eur J Hematol 1994;52:222-6; Hematologica 1997;82; % de résultats dans les PTT réfractaires50% de résultats dans les PTT réfractaires 8 rémission chez 9 patients avec PTT réfractaires8 rémission chez 9 patients avec PTT réfractaires Cas rapportés: CPPM Bird Lancet 1990;336:565-6Cas rapportés: CPPM Bird Lancet 1990;336:565-6 Azathioprine Moake Am J Hematol 1985;20:73-9 Azathioprine Moake Am J Hematol 1985;20:73-9 RITUXIMAB RITUXIMAB

Hypothèse ? CS PVIEPGRAVITE Moake JL, NEJM 1991; 325:426-8 VCR, Splénectomie …timing …timing … timing.. …timing …timing … timing.. …timing …timing … timing.. PROTEASE ANTICORPS COMORBIDITES

Traitement des PTT secondaires Grossesse: (à différencier de l ’éclampsie et du HELLP Syndrome)Grossesse: (à différencier de l ’éclampsie et du HELLP Syndrome) 23 à 24 SA (Attention, pas d ’accouchement provoqué)23 à 24 SA (Attention, pas d ’accouchement provoqué) Très sensible aux PVI Weinert Semin hematol 1987;24:119-29Très sensible aux PVI Weinert Semin hematol 1987;24: HIV Leaf Ann Intern Med 1988;109:194-7HIV Leaf Ann Intern Med 1988;109:194-7 même traitements, mais épargne des CS et des ISmême traitements, mais épargne des CS et des IS mauvais pronosticmauvais pronostic Cancer et Chimiothérapie (Mit-C)Cancer et Chimiothérapie (Mit-C) Aggravation par l ’apports de produits sanguinsAggravation par l ’apports de produits sanguins Perfusion de plasma autologue à travers des filtres PSA-polyacrylamidePerfusion de plasma autologue à travers des filtres PSA-polyacrylamide Korec JCO 1986;4:210-5Lesesne JCO 1989;7:781-9

Perspectives Nécessité d ’études contrôlées afin de déterminer la meilleure option thérapeutique en cas de PTTNécessité d ’études contrôlées afin de déterminer la meilleure option thérapeutique en cas de PTT Définir précisément un protocole d ’EPDéfinir précisément un protocole d ’EP Standardiser la prise en chargeStandardiser la prise en charge Impact clinique des progrès biologique et microbiologiques pour orienter la thérapeutiqueImpact clinique des progrès biologique et microbiologiques pour orienter la thérapeutique

Propositions: stratégie thérapeutique 1 Pas d ’atteinte neurologiquePas d ’atteinte neurologique –Traitement controversé –PVI 30 ml/kg au moins 2 jours, puis jusqu ’à plaquettes >150000, puis 1 jour sur deux/1 semaine, puis 1 jour sur trois/1 semaineau moins 2 jours, puis jusqu ’à plaquettes >150000, puis 1 jour sur deux/1 semaine, puis 1 jour sur trois/1 semaine –EP (1.5 masse avec 40ml/kg PVI+albumine) si, plaquettes<20000, OAP, HTA, oligurie<500, GDMsi, plaquettes<20000, OAP, HTA, oligurie<500, GDM si inefficacité à J4 des PVI Coppo Medicine 2003si inefficacité à J4 des PVI Coppo Medicine 2003

Antibiothérapie dans les SHU ? non … ni bénéfice ni avantage... Safdar, et al JAMA ;288:

Propositions: stratégie thérapeutique 2 PTT: atteinte neurologiquePTT: atteinte neurologique –EP (volume à volume avec 60 ml/kg PVI) –au moins 7 jours jusqu ’à normalisation neuro et plaquettes> –décroissance à 3, puis 2 puis 1 EP par semaine

Propositions: stratégie thérapeutique 3 CorticostéroïdesCorticostéroïdes –systématique dans PTT, recommandée dans SHU si plaq<30000 –1mg/kg équivalent prédnisone, 3 semaines en tout Bobbio Pallavicini Haematologica 1997;82: Moake, NEJM 1991;325:426-8 MopralMopral Régime, EERRégime, EER IEC et Ca- : objectif TA 120 / 80IEC et Ca- : objectif TA 120 / 80

Propositions: stratégie thérapeutique 4 Pas d ’ABT: n ’améliorent rien …Pas d ’ABT: n ’améliorent rien … Wong CS et al. N Engl J Med ;342: Safdar, et al JAMA ;288: Transf. plaquettaires: NON !!!!!Transf. plaquettaires: NON !!!!! Aspirine : 100 mg/jour en l ’absence d ’hémorragieAspirine : 100 mg/jour en l ’absence d ’hémorragie Autre:Autre: –arrêt d ’un médicament, prise en charge VIH, MAI, –prise en charge obstétricale, contraception 5 ans