Hypersensibilité aux curares Rôle de la pholcodine François LAVAUD, Alain FACON, Jean Marc MALINOVSKY Reims et Lille

Quel est le risque d’anaphylaxie en anesthésie? 60-70% des réactions d’hypersensibilité immédiate en anesthésie générale sont médiées par les IgE Plus de 7000 cas de réactions d’hypersensibilité immédiate ont été publiés depuis 25 ans La plupart des cas viennent de France, Australie, Nouvelle Zélande, et plus récemment de Scandinavie (utilité des registres, réseaux de consultations spécialisées). Incidence – Globalement: 1/ à 1/ anesthésies générales – Incidence en France établie à 1/ si on considère les AG et les AL – La responsabilité des myorelaxants varie selon les pays

Grades de sévérité ( classification de Ring and Messmer ) Utilisée par les allergologues et les anesthésistes

Réseau GERAP (40 consultations spécialisées) Du 1er janvier 1997 Au 31 décembre patients Femmes 1760 (69,95 %) Hommes 756 (30,5 %)

Répartition des substances incriminées Réaction IgE-médiée Enfant / Adulte (%) EnfantAdulte

GERAP - réactions HSI-IgE médiées 1989 * (n=821) 1992 * (n=813) 1994 * (n=1030) 1996 * (n=734) 1998 * (n=486) 2000 ** (n=518) 2002 *** (n=502) 2004 (n=406) Curares81,070,259,261,669,258,254,049,6 Latex 0,512,519,016,612,116,722,326,4 Hypnotiques11,0 5,6 8,0 5,1 3,73,4 0,8 1,4 Morphiniques 3,01,7 3,5 2,7 1,41,3 2,4 1,4 Colloïdes 0,54,6 5,0 3,1 2,74,0 2,8 4,6 Antibiotiques 2,02,6 3,1 8,3 8,015,114,712,2 Autres 2,02,8 8,3 2,62,91,3 3,0 4,4 * AFAR ** BJA 2001 *** Anesthesiology % réactions non allergiques (anciennement histaminolibération non spécifique) GERAP environ 30% des réactions survenant en France (Pharmacovigilance < 10%) Récemment, apparition des colorants responsables de réaction HSI-IgE médiées

Causal agents%Number of patients Neuromuscular blocking agents (n = 1067, %) Succinylcholine Rocuronium Atracurium Vecuronium Pancuronium Mivacurium Cisatracurium Latex (n = 361, %) Antibiotics (n = 236, %) Penicillin Cephalosporin Others Hypnotics (n = 43, 2.34 %) Propofol Midazolam Pentothal Ketamine Opioids (n = 31, 1.69 %) Morphine Fentanyl Sufentanil Nalbuphine Remifentanil Réactions IgE (1837 substances, 1816 patients) entre 1997 et 2004 en France

Causal agents%Number of patients Colloids (n = 63, 3.43%) Gelatine Hetastarch albumin Local anesthetics (n = 6, 0.33%) Bupivacaine Lidocaine mepivacaine Other agents (n = 44, 2.40 %) Patent blue Methylene blue Propacetamol Aprotinin protamin NSAI Papain Nefopam Ethylene oxide Steroids Hyaluronidase Metabisulfate Povidone Contrast media Réactions IgE (1837 substances, 1816 patients) entre 1997 et 2004 en France

Pratique anesthésique en France AG seule 77% ALR seule 15% ALR+ sédation 6% AG – ALR 2% 8 à anesthésies / an Enquête 3 jours en France

Besoin de curarisation Spécialités% d’AG% curares Orthopédie Digestive ORL Gynécologie Ophtalmologie Urologie Vasculaire Stomatologie Plastique Rachidienne Maxillo-faciale Endocrinienne Cardiaque Intracrânienne Pulmonaire Autres et multiples

Market share of NMBAs and number of IgE-mediated reactions observed between January 1, 1997, and December 31, 2004 in France (n = 1067*) Market share # in anesthesia (vials %) IgE-mediated reactions Number (%) Succinylcholine9, Atracurium56, Rocuronium7, Cis-atracurium13, Vecuronium6, Mivacurium4, Pancuronium2, *curares avec imputa = 2, 3 ou 4

Chocs anaphylactiques per anesthésiques Curares : première cause de ces chocs Réactions le plus souvent à médiation IgE Incidence actuelle en France : 184 / million de sujets exposés Rôle d’épitope joué par : - les ions amoniums quaternaires - les amines tertiaires * Sensibilisation croisée : dans de nombreux cas, la réaction survient lors d’une première utilisation de la molécule **  parmi les nombreuses hypothèses, celle des ions NH4 et NH3 est séduisante  autres hypothèses : la phosphorylcholine,… *Mertes PM et coll, Anaphylaxis during anesthesia in France: an 8 year national survey J Allergy Clin Immunol, 2011;128: ** FischerM, Anaphylaxis to anaesthetic drugs, Novartis Found Symp, 2004;257:

Épitope Ion ammonium quaternaire Partagé par tous les curares Allergies croisées – Évaluées par les tests cutanés – Entre stéroïdiens, benzylisoquinones et succinylcholine – ≥ 6 curares : 16% – ≥ 2 curares : 80% – Pas de croisement : 4% Laxenaire et al. Eur J Anaesthesiol 1995; 12: Mode sensibilisation ? – Absence d’exposition antérieure à un curare – Au moins 17% en France – Jusqu’à 75% en Australie Exposition antérieure sans sensibilisation – Pas un facteur de risque retenu Réaction non explorée lors d’une anesthésie antérieure – Risque x 4,5

A la poursuite de l’ammoniumquaternaire

Une hypothèse déjà ancienne Présence d’ion ammonium quaternaire dans différentes présentations – Produits ménagers – Produits antiseptiques – Produits cosmétiques 5 à 20 % des patients sensibilisés à ces produits dans les séries testées – Moneret-Vautrin JACI 1992 – Westin Agent & Action 1994

La pholcodine ? Variation des fréquences des réactions allergiques selon les pays - Norvège : réaction 1/5200 AG - Suéde : prévalence 10 fois plus faible Recherche d’exposition différente à un facteur environnemental par l’équipe de FLORVAAG *: seule différence : exposition en Norvège aux sirops anti-tussifs contenant de la pholcodine * Florvaag et coll, The Pholcodine story. Immunol Allergy Clin North Am, 2009;29:

50 % 60 % % 0 % 90 % Incidence of immediate HSR to NMBAs in different countries The Pholcodine Hypothesis

Recherche la présence d’IgE reconnaissant la pholcodine, la morphine et la succinyl choline Sur population générale, mais aussi sur les patients atopiques et les donneurs de sang IgE Ammonium quaternaire (morphine): - 5 % des donneurs de sang en Norvège - 10 % des sujets atopiques - 66,7 % des personnes ayant présenté une réaction allergique aux curares IgE ammonium quaternaire : recherche négative dans la population Suédoise  HYPOTHESE PHOLCODINE Florvaag et coll. Prevalence of IgE antibodies to morphine. Relation to the high and low incidences of NMBA anaphylaxis in Norway an Sweden, respectively. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49:

IgE antibodies to suxamethonium (SUX) and morphine (MOR) among serum samples from Norwegian patients (0 from Swedish ) IgESUXMOR Anaphyl.AllergicsDonorsAnaphyl.AllergicsDonors n = Norway25 (38%) 11 (3,7%) 2 (0,4%) 44 (67,7%) 30 (10,0%) 25 (5,0%) Sweden-00-00

Chimie Pholcodine : analogue de la morphine qui possède un déterminant ammonium quaternaire, mais également deux atomes d’azote Exemples de curares : A Rocuronium, B Cis-atracurim, C suxamethonium

Relation entre exposition à la pholcodine et le prévalence des IgE reconnaissant les ammoniums quaternaires Mars 2007 retrait de la pholcodine en Norvège L'exposition PHO a été associée à une sensibilisation IgE aux PHO, MOR et SUX. Après le retrait d’ 1 an de la pholcodine : La prévalence IgE MOR et SUX diminue considérablement, passant de 10,0% à 5,0% et de 3,7% à 0,7%, respectivement. À 3 ans : la prévalence des IgE SUX était tombée à 0,3%, celle de PHO à 2,7% et celle de MOR à 1,3%. De plus après 2 ans, l'incidence des réactions allergiques per anesthésiques ont sensiblement diminuées : 62 en 2006, 34 en 2009

Rôle de la pholcodine sur les taux IgE reconnaissant le groupement NH4 Administration de pholcodine chez des patients hyper sensibilisés aux curares : Augmentation des IgE totales Augmentation des IgE reconnaissant les ammoniums quaternaires (30-80 fois)

L’hypothèse de la sensibilisation aux curares : - en dehors de l’exposition antérieure aux curares - l’existence d’une sensibilisation croisée avec des produits présents dans l’environnement - conduisant à l’apparition d’IgE reconnaissant les ammoniums quaternaires Proposée depuis longtemps Plusieurs études soulignent maintenant le lien possible entre exposition à la Pholcodine et accidents anaphylactiques aux curares - Sensibilisation directe - Effet booster de la production IgE reconnaissant les ammoniums quaternaires ?

Médicaments à base de Pholcodine

Consommation de Pholcodine En France entre 2001 et 2005 les Français ont consommé kg de pholcodine 2 fois plus qu’en Angleterre et 20 fois plus qu’en Norvège Augmentation ou maintien de la fréquence des chocs anaphylactiques aux curares en France, ces dernières années. Corrélation entre consommation de pholcodine et présence d’IgE anti- ammonium quaternaire et anti-pholcodine ? Pholcodine : acteur mais pas le seul responsable ??

Exposition à la Pholcodine Interrogatoire pré-anesthésique : – Nombreuses expositions à la Pholcodine – Le plus souvent sans réaction Quelle conduite à tenir en anesthésie ? - Recherche de réactions à la pholcodine et demande de bilans - Pour le moment : rien si exposition seule

Allergie à la Pholcodine Actuellement : Patients explorés pour une allergie à Pholcodine avec tests positifs Résultats: tests cutanés aux curares positifs et IgE anti-NH4 positifs

… Le CHMP a considéré que, bien que cela soit biologiquement plausible, les données disponibles sont faibles. Le Comité a noté que l'étude en Suède et en Norvège a retrouvé des changements des fréquences de signalement de réactions indésirables aux curares après le retrait de ces médicaments, sans établir un lien convaincant de causalité avec l'utilisation pholcodine. Le CHMP a conclu que les données existantes ne permettent pas de conclure que l'utilisation de médicaments contenant de la pholcodine présente un risque de développer des réactions anaphylactiques aux curares. Le Comité a toutefois recommandé qu'une nouvelle étude soit menée afin d'étudier la possibilité d'une association entre la pholcodine et des réactions anaphylactiques aux curares …

Mise en place d’un PHRC Bilan des chocs anaphylactiques per-anesthésiques Bilan classique : IDR et IgE Spécifiques Recherche d’expositions récentes à la pholcodine Tests cutanés à la pholcodine et IgE pholcodine

Pholcodine et Chocs Anaphylactiques aux curares CONCLUSIONS La Pholcodine semble bien être un acteur dans la survenue des allergies aux curares. Mais c’est un acteur parmi d’autres. Nécessité d’être prudent chez les personnes allergiques à la Pholcodine qui doivent être opérées. Bilan prédictif curares si allergie démontrée à la pholcodine? Intérêt du PHRC qui se met en place.