COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS Louis-Jean COUDERC Hôpital Foch, Suresnes Faculté Paris-Ile de France-Ouest, UVSQ
IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (1) CORTICOSTEROIDES ANTI-CALCINEURINE ciclosporine tacrolimus ANTI-METABOLITE aziathioprine methotrexate mycophenolate mofetil leflumonide ANTI-PROLIFERATIF sirolimus
IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (2) ANTICORPS MONOCLONAUX Anti CD20 ribuximab Anti CD52 campath Anti CD25 basiliximab Anti récepteur IL-2 daclizumab Anti TNF etanercept (ENBREL ) Amgen infliximab (REMICADE ) Centocor adalimumab (HUMIRA ) Abbot Anti récepteur IL-1 anakinra (KINERET ) Anti CD11a efalizumab (RAPTIVA )
PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES AMM actuelles Polyarthrite rhumatoide : Infliximab, Etanercept, Anakinra, Adalimumab Maladie de Crohn : Infliximab Rhumatisme psoriasique : Etanercept Arthrite chronique juvénile : Etanercept Spondylarthrite ankylosante : Inflixamab
PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES En développement Psoriasis Maladie de Horton Maladie de Still Dermatopolyosite GVH Vascularites nécrosantes Sarcoidose Maladie de Behcet Uvéite Wegener Asthme
ANTI TNF INFLIXIMAB/REMICADE (Centocor) * Anticorps chimérique humanisé de souris : associe région variable d'un anticorps murin anti TNF humain + IgG 1 humaine avec une chaine légère kappa. * Environ 75 % humain * Grande affinité pour le trimère soluble TNF , empêchant l'accrochage du TNF sur son récepteur * 3 mg/kg IV pris 52, 54, 56, pris 3-10 mg/kg IV/8 S * ½ vie moyenne : 10 jours
ANTI TNF ETANERCEPT/EMBREL (Immunex) * Fusion des portions extracellulaires solubles de la partie p75 du récepteur du TNF humain + une fraction constante d'une IgG 1 humaine dimère immunoglobuline-like * 100 % humain * Constitue un "leurre" pour le récepteur du TNF * 25 mg s/c 2 fois/semaine * ½ vie moyenne : 4 jours Sandborn W.J. Inflamm. Bowel. Dis ; 5 :
ANTI TNF ADALIMUMAB/HUMURA (Abbot) * Anticorps monoclonal humain * Se fixe sur le TNF, empêchant sa fixation sur le récepteur ; lytique vis à vis des parois cellulaires exprimant le TNF * 40 mg s/c / 2 semaines
ANTI-CYTOKINES ET INFECTIONS ? "THERE IS NO EVIDENCE OF AN INCREASED FREQUENCY OF SERIOUS INFECTIONS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB AND ETANERCEPT COMPARED WITH PLACEBO- TREATED PATIENTS FOR CROHN'S DISEASE, AND RHEUMATOID ARTHRITIS" problème résolu ? Sandborn W.J. et al. Inflam. Bowel Dis ; 5 :
EFFETS BIOLOGIQUES DU TNF Cellules endothéliales Cytokines Molécules d'adhésion iNOS facteurs de coagulation Lymphocytes T IL2, Interféron Monocytes TNF, IL-1, IL-6 Adipocytes inhibition de la lipoprotéine lipase Cerveau fièvre Fibroblastes Interféron , collagénase Myocytes Protéolyse Ostéoclastes Résorption recrutement des neutrophiles œdème cachexie granulomes +++
INFLIXIMAB ET INFECTIONS GRAVES Etat des lieux en 2001 placebo infliximab n = 192 n = 771 Pneumonies 0,5 % 1,2 % Cellulites 0 % 0,5 % Sepsis 1 % 0,5 % Abcès 0,5 % 0,1 % Infections urinaires 1 % 0 % Ulcérations cutanées 0,5 % 0,1 % Schaible T.F. Presse Med ; 30 :
INFLIXIMAB ET CROHN Fréquence des complications pulmonaires Mayo Clinic. Etude rétrospective 500 malades Suivi moyen : 17mois Infections des voies aériennes : pneumonies : 9 histoplasmose : 1 bronchites : 9 Colombel J.F. et al. Gastroenterol ; 126 : 19-31
INFECTIONS DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES et ANTI-TNF anti-TNF maladie n. malades infection VAS Etanercept AR % Infliximab AR % Infliximab CR % Infliximab AR % 1 – Moeland L.N. et al. Ann. Intern. Med ; 130 : – Maini R. et al. Lancet ; 354 : – Targan S.R. N. Engl. J. Med ; 337 : – Lipsky P.E. et al. N. Engl. J. Med ; 343 :
ANTI-TNF et ARTHRITE RHUMATOIDE : fréquence des infections bactériennes 60 malades : 32 etanercept, 28 infliximab 11 infections : pneumonie 5 pneumocoque 1 légionellose 1 pneumocystose 1 S. aureus 1 diverticulite 2 pyélonéphrite 1 arthrite 2 Particularité sémiologique : absence de fièvre et d'hyperleucocytose Intérêt pour le diagnostic d'infection bactérienne de l'augmentation de la CRP Kroesn S. et al. Rheumatol ; 42 :
ANTI-TNF ET KLEBSIELLA PNEUMONIAE Souris infectées par voie IV avec Klebsiella pneumoniae et traitées par anti-TNF-alpha: * absence de lésions hépatiques * augmentations des décès avec une augmentation de la charge bactérienne sanguine * diminution des concentrations de macrophage- inflammatory protein (MIP) et monocyte-chemotacte protein (MCP) Rôle du TNF-alpha dans la défense anti-bactérienne Moore T.A. et al. Clin. Infect. Dis ; 41 :
ANTICORPS ANTI-TNF et LEGIONELLOSE Modèle murin : administration IV d'anticorps anti TNF empêche l'activation des macrophages alvéolaires, sans modifier l'attraction des neutrophiles augmentation de la proportion de macrophages alvéolaires infectés par légionella risque théorique accru de légionellose Skerrett S.J. et al. J. Infect. Dis ; 176 :
RÔLE DU TNF- DANS LA DEFENSE ANTI TUBERCULEUSE Souris knock out TNF diminution de la formation des granulomes (1) et de l'expression des chemokines des macrophages infectés TNF induit une apoptose des macrophages infectés dans les granulomes et active NF- B par deux récepteurs TNF-R1 (p55) et TNF-R2 (p75). Rôle crucial du TNF-R1 : souris transgénique knock out – TNF-R1 décède d'infection à mycobactérie (2 - 5) Administration d'anticorps anti TNF provoque chez la souris la réactivation d'une tuberculose latente (6) particulière par l'absence de granulomes rôle essentiel du TNF dans l'évolution et le contrôle de l'inflammation tuberculeuse par la formation initiale des granulomes et leur maintien (7) 1 – Pasparakis M. et al. J. Exp. Med ; 184 : – Fratazzi C. et al. J. Immunol ; 158 : – Keane J. et al. Infect. Immun ; 65 : – Mohan V.P. Infect. Immun ; 69 : – Ehlers S. et al. J. Immunol ; 165 : – Pryhuber G.S. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 200 ; 22 : – Algood H.M. et al. J. Immunol ; 172 :
3 FONCTIONS DU GRANULOME TUBERCULEUX 1 – environnement permettant aux cellules immunes d'interagir et de tuer la mycobactéries 2 – Circonscrit la réaction inflammatoire 3 – barrière à la dissémination extra pulmonaire du BK Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis ; 41 :
PARTICULARITES DES GRANULOMATOSES INFECTIEUSES SELON L'ANTI-TNF * Infections plus fréquentes avec l'infliximab : tuberculose, histoplasmoe, mycobactérioses non tuberculeuses * Diagnostic des tuberculoses plus précoce avec infliximab : 43 % dans les 90 jours vs 10 % avec l'Etanercept Infliximab réactivation Etanercept non contrôle infection récente risque relatif de développer une tuberculose dans les 90 jours, aux USA : Infliximab – 95 cas/ Etanercept – 11 cas/ (pop générale 5 cas/100000) Wallis R.S. et al. Clin. Infect. Dis ; 5 : 194-8
TUBERCULOSE et ANTI-TNF Caractéristiques de la tuberculose (1) 2 études nationales des cas observés de tuberculose avec anti-TNF USA (FDA) = 70 cas / malades traités (AR 67 % ; Crohn 26 %) Espagne (réseau rhumatologique national) = 17 cas / 1540 malades traités (AR) Fréquence élevée de la tuberculose après infliximab USA : 24,4 cas / malades traités/ an vs 6,2 cas / malades avec AR sans infliximab Au total : 350 cas répertoriés de tuberculose active en mars 2003 pour malades traités 1 – Gomes-Reino J.J. Arthritis Rheum ; 48 : – Keane J. et al. N. Engl. J. Med ; 345 :
TUBERCULOSE et ANTI-TNF Caractéristiques de la tuberculose (2) Fréquence des formes extra pulmonaires Tuberculose USA Espagne Pulmonaire 30 6 Ganglionnaire 11 5 Disséminée 17 6 Survenue précoce après le début du traitement par anti-TNF, en moyenne 12 semaines après le début du traitement < 3 mois USA 30/70 Espagne 10/17 Histologiquement peu de granulomes (1 – 2) 1 – Keane J. et el. N. Engl. J. Med ; 345 : – Liberopoulos E.N. et al. Am. J. Med ; 113 : 615
ANTI-TNF et TUBERCULOSE Pourquoi une fréquence moindre de tuberculose après l'étanercept ? 25 cas de tuberculose/ malades traités en mars Différence de molécules * infliximab : se fixe sur TNF- membranaire entrainant une lyse cellulaire empêchant la formation du granulome etanercept : récepteur soluble bloquant l'action du TNF- circulant * etanercept a une affinité moindre que l'infliximab vis à vis du TNF- * demi-vies différentes : 10,5 jours pour infliximab, 3 jours pour etanercept Populations différentes infliximab : utilisé également pour maladie de Crohn infliximab : plus utilisé en Europe où la prévalence de la tuberculose est plus élevée Gardam M.A. et al. Lancet. Infect. Dis ; 3 :
DIFFERENCE DES MODES D'ACTION DE L'INFLIXIMAB ET DE L'ETANERCEPT Hypothèses 1 – Infliximab induit l'apoptose des monocytes et des lymphocytes CD3+ des biopsies coliques de Crohn 2 – différences d'inhibition du TNF : Infliximab inhibe à la fois TNFRp55 et TNFRp75 Etanercept inhibe TNFRp55 Souris transgéniques déficientes TNFRp75 gardent immunité anti mycobactérienne 3 – Différences de blocage du TNF Infliximab bloque les diverses formes du TNF solube et transmembranaire, plus vite et durablement que l'Etanercept Ehlers. S. Clin. Infect. Dis : 41 :
ANTI-TNF et TUBERCULOSE Mesures préventives 1 – information du malade quant au risque tuberculeux (symptômes généraux, toux) pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par anti-TNF 2 – recherche d'éléments en faveur d'une tuberculose : radiographie thoracique et test cutané tuberculinique systématiques 3 – recherche d'une tuberculose latente "infection" AFSSAPS, 2004
PREVENTION DE LA TUBERCULOSE SOUS ANTI-TNF ALPHA Recommandations françaises Primo infection : virage augmentation du diamètre de l'induration du test cutané tuberculinique > 10 mm après contact avec un malade bacillifère Sujets à risque de réactivation Malade traité avant 1970 sans une association RFP/PYZ de 2 mois Test cutané phlycténulaire ou > 10 mm à distance (> 10 ans) du BCG, n'ayant pas eu de tuberculose active traitée Séquelles importantes de tuberculose de traitement imprécis Remarque : si tuberculose active traitée 6 mois au moins avec 2 mois RFP/PYZ : pas de risque AFSSAPS, 2004
PRISE EN CHARGE D'UNE TUBERCULOSE LATENTE SOUS ANTI- TNF Recommandations françaises INH (4 mg/kg/j) + RFP (10 mg/kg/j) (ou Rifinah 2 cp/j) x 3 mois INH (4 mg/kg/j) x 9 mois = sujet âgé, cirrhotique Si contre indication et/ou souche INH résistante : RFP (10 mg/kg/j) + PYZ (20 mg/kg/j) x 2 mois Prévention à débuter au moins 3 semaines avant anti-TNF AFSSAPS, 2004
ANTI-TNF et TUBERCULOSE Mesures préventives Mesures simples et efficaces : diminution des cas de tuberculose après anti TNF en 2002 versus 2000/2001 en Espagne Gomes-Reino J. J. et al. Arthristis Rheum ; 48 : Gardam M.A. et al. Lancet Infect. Dis : 3 :
ANTI-TNF ET TUBERCULOSE ACTIVE Quid de la reprise de l'anti-TNF ? *Idéalement, pas avant la fin du traitement anti tuberculeux * Poursuite du traitement anti tuberculeux si reprise de l'anti TNF *Corticothérapie : peut être administrée selon les manifestations tuberculeuses AFSSAPS, 2004
ANTI-TNF et TUBERCULOSE ACTIVE Possibles réactions paradoxales * 4/6 cas de tuberculose/284 malades traités par infliximab * 5 à 16 semaines après le diagnostic de tuberculose * Fièvre 4/4 Taille d'adénopathies 3/4 Infiltrat pulmonaire et pleurésie ¼ * Traitement mise à plat 2 CS 1 AINS 1 Poursuite du traitement anti tuberculeux, de durée prolongée 9-12 mois Garcia Vidal C. et al. Clin. Infect. Dis ; 40 : 756-9
HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF N = 14 Sex ratio équilibré Age = 44,2 ans (11-78) Infliximab/etanercept = 12/2 Délai diagnostic après injection 5 jours – 1 an (M = 4,25 mois) Immunosuppresseurs associés 14/14 Habitat en zone d'endémie Information du risque infectieux si séjour en zone d'endémie +++ Cas rapportés USA : 42 (39 infliximab, 3 etanercept) Lee J.H. et al. Arthritis Rheum ; 46 ; Nakelchik M. et al. Am. J. Med ; 112 : 78 Wood K.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med : 167 ; Crum N.F. et al. Medicine ; 84 :
HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF ALPHA Interrogations 1 – Date de la ré introduction des anti-TNF : pas de conseil 2 – Prophylaxie secondaire ? 3 – Antigénurie/3 mois chez malades traités vivants en zone endémique uniquement ? (possible cas en dehors des zones d'endémie car réactivation possible) 4 – prophylaxie primaire ?
CRYPTOCOCCOSE PULMONAIRE ET ANTI TNF-ALPHA * Cas publiés Nb injections Immunosuppresseurs INFL INFL + INFL + INFL + CS+MTX CS+ MTX CS+MTX Antigénémie ND + ND - LCR - ND - - HC - ND + - Réponse * Cas rapportés : 19 USA (11 inflimab, 8 etanercept) * Pas de prophylaxie primaire mais secondaire si reprise des anti- TNF 1 – True D.G. et al. J. Rheumatol ; 29 : – Hage C.A. et al. Chest ; 124 : – Crum N.F. et al. Médicine ; 84 :
ANTI TNF-ALPHA ET ASPERGILLOSE PULMONAIRE 1 – Rôle du TNF Augmentation de la production TNF dans les poumons d'une souris infectée par voie nasale ou trachéale 2 – souris knockout TNF : susceptibilité accrue à aspergillose pulmonaire, avec une diminution du killing plus qu'un défaut de recrutement des cellules immuno-compétentes 3 – souris traitées par cyclophosphamide infectées expérimentalement avec de l'aspergillus, et recevant anticorps anti-TNF-alpha Augmentation de la concentration en champignons avec un faible afflux de neutrophiles Filler S.G. et al. Clin. Infect. Dis ; 41 :
ANTI-TNF et ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE Age/sexe Maladie IS anti TNF délai/ évolution antérieurs anti TNF (mois) 73/F AR CS+MTX Inflixi. 1 (1) 58/M AR CS+MTX Inflixi. 2 tuberculose (2) +MTX 25/M CR 0 Inflixi. ? Décès (3) 5 cas / 3 GVH (4) 6 cas signalés en France (5) 30 cas USA (20 infliximab, 10 étanercept) (6) 1 – De Rosa F.G. et al. Infect. Control. Hosp. Epidemiol ; 24 : – Kloster J.M. et al. Intens. Care Med ; 29 : – Warris A. et al. N. Engl. J. Med ; 344 ; – Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med ; 344 : – Mariette X. Commun. person. 6 – Crum N.F. et al Medicine ; 84 :
PNEUMOCYSTOSE et ANTI-TNF 8 cas détaillés : - avec MTX ou CS + Azathioprine (1, 2) - évolution favorable 5 cas rapportés à Centocor (3) 16 cas signalés en France (4) 1 – Tri T.L. et al. Rheumatol ; 41 : – Stratakos G. et al. Eur. Resp. J ; 26 : Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med : 344 : – Mariette X. Commun. person.
ANTI-TNF et AUTO-IMMUNITE Lupus érythémateux Rare * Infliximab (1, 2) 3/880 (pleuropéricardite) ; 2/125 malades CR * Etanercept (3) 4 cas, après 3 à 14 mois Anti DNA 4/4, anti histone ¾ Pleuropéricardite 1 Evolution favorable après arrêt Etanercept 1 – Markham A. et al. ADIS Drug Eval ; 59 ; – Vemeire S. et al. Gastroenterology ; 2003 ; 125 : – Shakoor N. et al. Lancet ; 359 –
LYMPHOMES et ANTI-TNF Caractéristiques des cas rapportés à la FDA - 0,6 % des malades traités par Infliximab - principalement LNH-B à grandes cellules - immunosuppresseurs antérieurs - survenue précoce < 8e semaine = 50 % - régression après arrêt de l'anti-TNF = 2 cas Brown S.L. et al. Athritis Rheum ; 46 : Case Recors. N. Engl. J. Med ; 354 :
ANTICYTOKINES : SURVEILLANCE POST-AMM nécessaire car nouvelles indications et volume croissant de prescriptions réseaux de surveillance des effets secondaires, notamment infectieux pour améliorer leur prévention : en France : R.A.T.I. O. (APPIT – SPILF – SPLF – SNFGE – SNFMI – SFR) France 2003 : répartition des infections sévères tuberculose 46 % virus 31 % bactérie 16 % mycose 7 %
RITUXAMAB ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE Rituxamab = anticorps anti CD20 : lymphome B non hodgkinien et leucémie lymphoide chronique Pneumopathie interstitielle fonctionnelle et radiologique non fébrile Réversible sous corticothérapie Survenant précocement après 1ère ou 4ème cure Rare : 0,03 %/ malades Burton C. et al. Benuyes M.C. et al. N. Engl. J. Med : 348 ;
NATALIZUMAB ET SCLEROSE EN PLAQUES * 1er inhibiteur de l'alpha 4 intégrine, nouvelle classe thérapeutique d'inhibiteurs de molécules d'adhésion * 2 essais pour des poussées de SEP : n° 1 : 927 malades : 627 traités, 315 placebo n° 2 : 1171 malades : 589 traités, 582 placebo pas des complications pulmonaires entre les groupes (pas de tuberculose) (NB : LEMP/JC virus) Rudick R.A. et al. N. Engl. J. Med ; 354 : Polman C.M. et al. N. Engl. J. Med ; 354 : Yousri T.A. et al. N. Engl. J. Med ; 354 :
PNEUMOPATHIE AU SIROLIMUS (Rapamycine) 1 – 24/217 greffés rénaux en 7 ans = 11 % 2 – toux = 24 fièvre = 16 dyspnée = 8 3 – Evolution 2-4 jours : 16/24 1 mois : 8/24 4 – LBA lymphocytose > 45 % = 19 % éosinophile > 13 % = 3 PNN = 6 (1er LBA) hémorragique = 2 5 – TDM opacités bilatérales asymétriques, périphériques, BOOP-like 6 – Evolution favorable après arrêt 19 en 2 semaines CS 1 mg/kg/j = 3 Champion L. et al. Ann. Intern. Med ; 144 : 505-9
EVALUATION BIOLOGIQUE DE L'IMMUNODEPRESSION * infection VIH CD4, charge virale VIH * chimiothérapies neutrophiles * déficit commun variable gammaglobulines * traitements corticoides, immunodépresseurs, anti- cytokines : aucun marqueur biologique disponible Besoin urgent pour les cliniciens +++
Bio-analyseur titration des taux de TNF dans les tissus administration anti TNF par des minipompes à posologie précise Ehlers S. Clin. Infect. Dis : 41 :