Perfusion continue en réanimation Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble SRLF – Paris Janvier 2007

CMI

Number of organisms MIC (µg/mL) SIR Bacterial population S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant Distribution of in vitro antimicrobial potency

CMI et concentration in situ La relation entre CMI et concentration in situ, est loin d'être toujours démontrée. La concentration in situ est variable et la CMI est mesurée in vivo par rapport à des concentrations fixes dans le temps. La définition même de concentration locale est floue

La notion de sensibilité aux ATB (1)

Posologie : Absorption Distribution Métabolisme Élimination Concentration sérique variant dans le temps Effets pharmacologiques et toxiques Effets antibactériens Concentration au site d’infection Concentration dans les autres tissus Pharmacocinétique Pharmacodynamie Adapté de Craig WA – CID1998

pharmacocinétique [C] = f (t) Relation PK / PD [C] t pharmacodynamie Effet/[C] effet [C] PK/PD Effet/temps effet t

Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++ Staphylocoques dorés CMI vanco: 0,1mg/l S CMI vanco: 4 mg/lS Pneumocoques CMI céfotaxime 0.001mg/mlS CMI céfotaxime mg/mlS CMI c é fotaxime 2 mg/mlR Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS

Ne pas confondre CMI et souches sensibles Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS 5 µg/ml d’antibiotiques actif = 500 fois la CMI de la première souche = 1,66 fois la CMI de la seconde

Param è tres pharmacodynamiques ASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

Paramètres pharmacodynamiques ASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

Distribution de la pipéracilline au cours d’un choc septique pipéracilline 4 g en 10 min. APACHE [36-66] microdialyse : muscle - tissu adipeux SC Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391

R. Sauermann et al. / International Journal of Antimicrobial Agents (2003) Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391 6 volontaires 6 Chocs sept.  Muscle  Graisse La concentration de pipéracilline est très diminuée dans les tissus

Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. Zeitlinger BSZeitlinger BS et al Clin Pharmacokinet. 2007;46(1): Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE IIIr=-0.27, p=0.03 SOFAr=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001

Hanes Am J Surg 2000 Ceftazidime PKs are altered in trauma patients

Bêtalactamines Param è tres pharmacodynamiques CMI temps concentrations temps de contact à C > CMI T= t 1 + t 2 + t 3 (%24h) > CMI T= t 1 + t 2 + t 3 (%24h) > CMI t 1 >CMI t 2 >CMI t 3 >CMI 24 h

Bêtalactamines Param è tres d ’ efficacit é antibact é rienne Log 10 cfu per lung at 24 hours Time above MIC (%) Pneumonie K. pneumoniae Souris neutropénique Cefotaxime Craig, CID 1998;26:1-12

Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II) Mortality after 4 days of therapy Time above MIC (%) experimental pneumonia S. pneumoniae penicillins cephalosporins Craig, CID 1998; 26: 1-12 (%)

Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12 P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853

Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs Absence de recroissance après exposition à l’AB Quasi constant pour les CGP Majoré en présence de leucocytes Pour les BGN Aminosides ++ Fluoroquinolones Tetracyclines, macrolides, rifampicine Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)

Use a long infusion: P. aeruginosa Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42– h infusion 0.5 h infusion 3 h infusion 1 h infusion % kill MIC (mg/L)

Administration intermittente Temps (H) Concentration (mg/L) CMI Résiduelle (C min ) Pic (C max ) ASC T>CMI CPM Fenêtre de sélection des mutants

Perfusion continue Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP

T>CMI optimal ? T>CMI = 100% Bourgoin A. Ann Fr Anesth Réanim 2004 voire T>4 CMI = 100% Mouton JW et al. Antimicrob Agents Chemother 1994  Intérêt de la perfusion continue

Bêtalactamines Administration continue Pour Pour délivrance optimale délivrance optimale diminution de la dose/24h diminution de la dose/24h économie de temps infirmier économie de temps infirmier moindre risque d'infection moindre risque d'infection meilleur respect des horaires d’administration meilleur respect des horaires d’administration Contre Contre risque de concentration trop basse au site de l’infection risque de neutralisation plus facile par les bêtalactamases effet inoculum marqué risque d’instabilité du produit à température ambiante

DONNEES EXPERIMENTALES Pour  -lactamines : Etudes in vitro et expérimentales : Perfusion continue > intermittente T>MIC : paramètre PD le plus prédictif de succès Craig WA, Ebert SC. Antimicrob Agents Chemother 1992 Mouton JW, Vinks AA. J Antimicrob Chemother 1996 MacGowan AP, Bowker KE. Clin Pharmacokinet 1998

La plus récente : méta-analyse (n=9), plutôt en faveur de la perfusion continue Kasiakou S et al. Lancet Infect Dis 2005 Peu d’études analysables, faibles effectifs Population hétérogène (réa, neutropénie…) Microbiologie variable  Perfusion continue équivalente à administration discontinue mais supériorité clinique reste à démontrer

Pharmacoeconomic analysis Level 1 cost ($) Level 2 cost ($) Continuous infusion 291 ± ± 407 Intermittent infusion 371 ± ± 526 p-value Days to afebrile1.2 ± 0.8 (n=17) 2.4 ± 1.5 (n=13) Days to normalisation of WBCs 2.8 ± 2.4 (n=18) 3.9 ± 2.2 (n=13) Clinical success94%82%0.081 Microbiological success91%75% Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483 Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes APACHE II Respiratory UTI 12.2 ± %17% 11.5 ± %2%

Cl creatinine (ml/mn) Piperacilin concentration µg/ml Adapté de Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483 Patients hospitalisés infectés (hors réanimation)

Ceftazidime Nosocomial Pneumonia ( 3g en continu 24h versus 2gX3) Success (%) N=17N=18 Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);

Vancomycine: relation concentrations/CMI D ’ après Schentag et al. CCM 2001 D ’ après Schentag et al. CCM mg/l h 12 Vanco: 750 mg/12h: = 2pics/24h à 28 mg/l résiduelles: 8-10 mg/l Pic/CMI Pic/CMI = 28, AUIC = 393 CMI > 4 µg/ml: Pic/CMI = 7, AUIC = 98 AUC/CMI=AUIC

Vancomycine: AUIC et SARM: infections respiratoires Cut off: AUIC 24   Guérison cliniqueEradication   Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm 2000

Vancomycine:quels objectifs de concentration ? PAVM à SARM Si objectif: x 2- 4 CMI dans le poumon CMI (mg/l)[C] pulmSerum CMI (mg/l)[C] pulmSerum 0, , ! ! !!! !!!

Dosages des glycopeptides Taux de16-20 mg/l à atteindre au résiduel Taux > 10 mg/l de vancomycine au résiduel associé à une défervescence thermique plus rapide des bactériémies à CG+ (Zimmerman; Pharmacotherapy 1995; 15:85) Grosse variabilité inter-individuelle neutropéniques: 1 g de vancomycine concentration au pic de 8.9 à 80 mg/l !!!(Van der Auwera; AAC 91; 35:451) Enfants neutropéniques: dose de vanco nécessaire pour TR entre 5 et 15 mg/l variable entre 40 et 100 mg/kg (Chang 1994)

Pénétration tissulaire de vancomycine Serum Valve cardiaque Sous cutané Muscle Os Concentration moyenne Vancomycine, 15 mg/kg IV 33 patients 1 ; 14 patients 2  h après administration  h après administration µg /ml ou /mg 1 Daschner et al,EJCMID,1995;14:S12-7; 2 Graziani et al, AAC, 1988;32:1320-2

Vancomycine en perfusion continue Rationnel Obtenir des concentration sérique en permanence très au dessus de la CMI Éviter des pics inutiles Améliorer la diffusion dans certains sites (LCR,Os) traitement des souches de moindre sensibilité à la vancomycine Efficacité identique en réanimation, durée médiane de bactériémie plus courte (Wysocki JAC 95, AAC 2001) Os Neutropénique: 1/2 vie plus courte de la vanco

Vancomycine:Variabilité inter-individuelle 1g X 2 : Cmax: to 87.93µg/ml Cmin: 2.5 à 22.4µg/ml 2g continu: Taux de 7.96 à 43 µg/ml James JK – AAC1996;

ContinuousIV: AUC 24h = 577  120 IntermittentIV: AUC 24h = 653  232 Wysocki et al - AAC 2001; 2460

Vancomycine en perfusion continue en réanimation - Etude multicentrique - Administration discontinue vs continue au cours d ’infections sévères à staphylocoques - Concentrations visées (mg/l) : résiduelles: 10-15, plateau: Créatininémie < 200  mol/l - Infections: septicémies: 35%, pneumonies: 45% - S. aureus: 81%, SCN: 19% Wysocki et al AAC 2001

Vancomycine en perfusion continue en réanimation ParamètresDiscontinuContinu (=58)(n=61) Echec en fin tt11 (19)13 (21) Décès en réanimation19 (33)21 (37) Créatinine en fin de tt (  mol/l) T pour atteindre les C désirées (h) * n de dosages11,8 + 3,97,7 + 2,2** Coût pour 10 jours ($) ** __________________________________________________________ ** p< 0,029, ** 0,001. Wysocki M et al AAC 2001; 45:2460

DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE 14 patients de réa avec PAV Dose charge 15 mg/kg puis x 2/j Poso adaptée pour résiduelle ~20 mg/L Concentration sérum24 +/- 10 Concentration FA (mg/L)4,5 +/- 2,3 % diffusion15-20 % Lamer C et al. AAC 1993 Concentration critique S. aureus oxa-R = 4 mg/L GISA : 8-16 mg/L

DIFFUSION PULMONAIRE LINÉZOLIDE Boselli E et al. Crit Care Med 2005 Patients de réa avec PAV n = 16 Age, ans59 ± 15 Sexe, M/F10/6 Poids, Kg73 ± 15 IGS II40 ± 13 Clairance créatinine, mL/min81 ± 45 Diagnostic principal, n (%) Pneumopathie7 (44) Chirurgie digestive5 (31) Pancréatite2 (12.5) Encéphalite2 (12.5) PaO 2 /FiO 2, mmHg231 ± 117

DIFFUSION PULMONAIRE LINÉZOLIDE Boselli E et al. Crit Care Med % Concentration critique = 4 mg/L 600mg x 2

(2g IV puis 4 g PSE) Diffusion pulmonaire de la ceftazidime (2g IV puis 4 g PSE) Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989  CAZ (serum)  CAZ (ELF) Breakpoint=8µg/ml

Diffusion pulmonaire de la TAZOCILLINE ® 4 g x 3 (12 g/j) 12 patients de réa avec PAVPipéracillineTazobactam Cmax (mg/L) 55,9  21,64,8  2,1 Cmin (mg/L) 8,5  4,62,1  1,0 C intermédiaire à 4 h (mg/L) 24,0  13,82,4  1,2 Concentration FA à 4 h (mg/L) 13,6  9,42,1  1,1 % diffusion  57%  91% Concentration critique16 mg/L Boselli E et al. Intensive Care Med 2004

Diffusion pulmonaire de la TAZOCILLINE ® en perfusion continue Boselli E et coll. (Abstract) SFAR 2005 Patients de réanimation avec PAV 12 g/j (n = 10) 16 g/j (n = 10) PipéracillineTazobactamPipéracillineTazobactam Css (mg/L) 26,6  14,24,9  1,539,4  18,69,3  7,7 Conc. FA (mg/L) 12,4  5,65,2  2,918,8  5,26,6  4,7 % diffusion  52%  110%  47%  91% Concentration critique 16 mg/L

Impact de l’infection pulmonaire sur la diffusion Linézolide : 319% (Conte) versus 100% (Boselli) Linézolide : 319% (Conte) versus 100% (Boselli) Levofloxacine : 318% (Drusano) versus 100% (Boselli) Levofloxacine : 318% (Drusano) versus 100% (Boselli) C’est donc l’opposé de ce que l’on croyait! C’est donc l’opposé de ce que l’on croyait!

Dudley & Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521 Monte Carlo simulation: applied to PK/PD models Random pharmacokinetics and MIC values from dataset Plot results in a probability chart Calculate pharmacodynamic parameter AUCMIC AUC:MIC

Probability of Achieving PD Targets 10,000 patient Monte Carlo simulation (SENTRY and MYSTIC databases) 40% T>MIC carbapenems 50% T>MIC other beta lactams AUC/MIC > 125 ciprofloxacin Sun HK, et al. Crit Care Med. 2005;33:2222-7

Probability of Achieving PD Targets > 90% probability of achieving target PD parameters Meropenem, imipenem, cefepime, pip/tazo, ceftazidime (2 gm Q8H), < 70% probability Ceftazidime 1 gm Q8H (67.9%), ciprofloxacin 400mg Q8H (54.7%), cipro400 mg Q12H (12%) Sun HK, et al. Crit Care Med. 2005;33:2222-7

Sun HK et al - Crit Care Med 2005; 33:2222 Probabilité d’atteindre la cible

Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * (*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval Zone cible

Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days, isolation of sensitiveP aeruginosa No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys) TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions Retrospective

Bêtalactamines en administration continue Etudes exp é rimentales chez l ’ animal concordantes avec le rationnel in vitro Mode d ’ administration é valu é que dans un tr è s petit nombre d ’ essais cliniques et d ’ observations isol é es neutropénie, mucoviscidose, infection osseuse, réanimation céfamandole + carbenicilline, flucloxacilline, meropenem, aztreonam, cefoperazone, cefepime, ceftazidime +++

Bêtalactamines en administration continue Arguments "en faveur"   D é livrance optimale (selon les param è tres pharmacodynamiques)   Contrôle plus facile de la variabilit é pharmacocin é tique   Pr é vention de la s é lection de mutants r é sistants (corr é lation entre trous th é rapeutiques et r é sistance) * * Economie de temps infirmier * * Moindre risque d'infection sur voie veineuse   Meilleur respect des horaires d ’ administration

Bêtalactamines en administration continue Arguments "en d é faveur"  Manque de preuve d'efficacit é clinique et bact é riologique au travers de grandes é tudes comparatives contrôl é es  C'est un faux d é bat * En fait, surtout des questions

Bêtalactamines en administration continue Les questions Quelle dose administrer ? Nécessité d’une dose de charge ? Réduction de la diffusion tissulaire ? risque de concentrations trop basses au site de l’infection effet inoculum marqué Risque de neutralisation plus facile par les bêtalactamases ?

mg/l h IV 2g + perfusion Bolus 2 g Perfusion 250 mg/h Css = 38 mg/ l Cmax = 195 mg/l Quelle dose administrer ? Ceftazidime en administration continue Atteindre plus rapidement le Css R é duire le d é lai pour C > CMI R é duire le d é lai pour C > CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augment é Minimiser le risque de sous dosage si Vd augment é Favoriser la rapidit é de la diffusion extravasculaire et tissulaire Favoriser la rapidit é de la diffusion extravasculaire et tissulaire Intérêt de la dose de charge D'après Garraffo, SRLF 2000

POSOLOGIE 4 g/24 h (perf. continue) 3 g/24 h " 2 g/24 h " 2 g/8 h (adm. discontinue) 1 g/8 h " 1 g/12 h " T > CMI* (% 24h) * CMI = 4 mg/l Quelle dose administrer ? Ceftazidime en administration continue D'après Garraffo, SRLF 2000

Quelle dose administrer ? Ceftazidime en administration continue  18 patients de r é animation  Dose de charge 12mg/kg, suivie de 6 g/24 h de ceftazidime 4 4 soit en continu (n=8) 4 4 soit en 3 bolus de 2g/8h (n = 10)  Durant les 8 premi è res heures, concentrations s é riques < 40 mg/L (5 fois la conc. crit. inf): 4 groupe perfusion continue: 1 patient / 8 (38 mg/L) 4 4 groupe bolus: 8 patients / 10 ( mg/L)  Durant les 40 heures suivantes, temps avec des concentrations s é riques > 40 mg/L: 4 groupe perfusion continue: 100% 4 4 groupe bolus: % Lipman, JAC 1999; 43:

Quelle dose administrer ? Ceftazidime en administration continue Pour la plupart des patients Pour la plupart des patients 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue Css = 25 (18) mg/L Pour les patients à Vd augment é et/ou infection s é v è re (patient de r é animation) Pour les patients à Vd augment é et/ou infection s é v è re (patient de r é animation) 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24 h) en perfusion continue Css = 40 (18) mg/L D'après Garraffo, SRLF 2000 SRLF 2001

Conclusions L'inad é quation de l ’ antibioth é rapie probabiliste et son caract è re retard é sont lourds de cons é quences en terme de morbidit é et de mortalit é Le mode d'utilisation des antibiotiques doit tenir compte de leurs param è tres pharmacodynamiques d'efficacit é De nombreux arguments plaident en faveur de l'administration continue des bêtalactamines L ’ administration continue des bêtalactamines semble d'autant plus justifi é e qu'il s'agit d'une infection sévère qu'il s'agit d'un patient à risque que la CMI de la souche de P. aeruginosa est élevée SRLF 2001

Efficacité anti-bactérienne  -lactam vs pneumocoque C3G- résistant Méningite expérimentale T> CMB (% par 24h) ∆ log CFU / h Ceftriaxone 400 x 1 Ceftriaxone 200 x 2 Lutsar I, AAC 1997;41:2414

Efficacité anti-bactérienne  -lactam vs pneumocoque C3G-résistant T> CMB (CMI) = % => Stérilisation du LCR  -lactam  perfusion continue après dose de charge Méningite expérimentale Lutsar I, AAC 1997;41:2414

Efficacit é anti-bact é rienne Vancomycine vs pneumocoque C3G-résistant Méningite expérimentale ,8 0,6 0,4 0,2 0 -0,2 ∆ log CFU / h C lcr /CMI (CMB) 20 vanco + Dex 20 vanco 40 vanco + Dex 40 vanco P<0.05 Ahmed A AAC 1999;43:876-81

Quel objectif de concentration?? Log 10 cfu/ml temps S aureus ATCC CMI=CMB=2 mg/l Nagl et al – AAC 1999; 43:1932 Modèle de méningite expérimentale à S. aureus

Corticoïdes et diffusion méningée des antibiotiques Diminution de l'inflammation Réduction potentielle de la diffusion Dans un modèle de méningite à SP: Diminution de la diffusion méningée de vancomycine Diminution de l'activité bactéricide de la ceftriaxone (CMI=1) Diminution de l'efficacité de la vancomycine (CMI =0.25) Diminution de l'efficacité de l'association CTRX-Vanco (CMI=4) Pas de diminution de l'efficacité de l'association CTRX-Rifampicine (CMI=4)

Ricard JD et al SRLF 2004 Vancomycine et DXM: sang et LCR

Ricard JD – Clin Infect Dis 2007; 44:250

Pharmacodynamic profiling of cefepime in plasma and cerebrospinal fluid of hospitalized patients with external ventriculostomies Lodise TP et al - Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 54 (2006) 223–230 Modèle PK/PD et simulation Sur 7 patients: AUC csf/ AUC plasma=7.8%

x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)

Lancet infect dis 2005; 5:581 Efficacy Mortality

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator- associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age APACHE II Cl Creat SOFA (VAP) MICs Cure rate90.5%59.6%< Cure rate (P. aeruginosa) 84.6%40%< Cure rate if MIC> %29.4%<0.001 But retrospective, mortality not reported, dosage not performed 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

Emergence de résistance

In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model. Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother May;47(5): PA1: CTZ 1, AMK 2 PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase) PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2) PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)

PK/PD knowledge to treat pulmonary infections in the ICU ICU surv system 2002 PK from the literature Monte Carlo simulation Burgess et al – JAC 2005; 56:893

Cumulative fraction of response (CFR)

Continuous infusion b-lactams for intensive care unit pulmonary infections C. R. Frei and D. S. Burgess - Clin Microbiol Infect 2005; 11: 418–421

P. Aeruginosa and B-lactams Burgess DS - Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S99–104

P. Aeruginosa Burgess DS - Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S99–104

Vancomycin penetration of uninfected pleural fluid exudate after continuous or intermittent infusion. Byl et al - AAC 2003; 2015

Continuous Vancomycin administration: CSF penetration Albanese et al – AAC 2000; 1356

Ceftazidime en continu et CVVHD sang dialysat 2g IV puis 3g/j PSE 50% de la clairance totale assurée par la CVVHDF CVVHDF bas volume Mariat C et al – Crit care 2006; 10:R26

The level of certainty of obtaining concentrations at the MIC, 2xMIC, 4xMIC, 5xMIC, and 6xMIC for piperacillin administered by CI was 97, 93, 85, 81, and 77% 210 patients with P. aeruginosa infections TAZ S Kuti et al - Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2002: 51 – 57