Asthme difficile/Asthme sévère de l’enfant Docteur Khalil LADHA

Asthme difficile / Asthme sévère de l’enfant Définition et épidémiologie Phénotypes cliniques Physiopathologie Approche thérapeutique 2

Définition et épidémiologie L’asthme est un problème majeur de santé publique et concerne de personnes dont 20% d’enfants et 5% d’adultes à travers le monde. En 2005, le diagnostic d’asthme a été posé chez plus de d’enfants de moins de 18 ans aux U.S.A. et d’entre eux en souffrent toujours. Asthme sévère en France : 0,6 % de la population générale et concerne 10% d’asthmatiques Asthme sévère aux U.S.A: 5 à 10 % de la population, principal facteur de morbidité de l’affection. 3

Définition et épidémiologie « L’asthme grave » se caractérise par des situations hétérogènes ayant en commun l’absence de contrôle malgré un traitement optimal. Par analogie avec la terminologie anglo-saxonne, l’asthme grave correspond à « l’asthme difficile à traiter ». = risque à un moment donné de décompensation aigüe sévère nécessitant une prise en charge aux soins d’urgence ou « brittle asthma ». La sévérité sera évaluée sur une période de 6 à 12 mois: symptômes cliniques et fonctionnels persistants malgré la prise d’un traitement optimal Le contrôle sera évalué pendant 4 à 8 semaines et implique une possibilité d’amélioration. Pour atteindre ce contrôle, le niveau thérapeutique dépend de la sévérité de l’asthme. 4

Définition et épidémiologie Le stade de sévérité de l’asthme a été défini initialement par le GINA pour les grands enfants et les adultes. Mise à jour du GINA 2006, 2009 fait la distinction entre les enfants de 5 ans et les adultes. Il n’est pas possible d’évaluer ces enfants sur le plan fonctionnel. Un panel d’experts français a traduit différentes recommandations européennes et internationales publiées par la HAS pour la prise en charge de l’asthme du nourrisson et de l’enfant de moins de 36 mois. 5

Définition et épidémiologie Asthme difficile de l’enfant =  Persistance d’exacerbations ou de symptômes d’asthme au moins trois jours / semaine Ou  Obstruction bronchique fonctionnelle persistante et ce malgré une corticothérapie inhalée (CSI) à ≥ 800 µgr d’équivalent de bétaméthasone associée à un traitement à base de bronchodilatateur à longue durée d’action (BLA)  Stades 3 et 4  Fréquence estimée à 5% chez les enfants asthmatiques  C. Iliescu et al. / Archives de Pédiatrie 9 (2002) 1264–1273

Intermittent Persistant léger Stade 3 Persistant modéré Stade 2 Persistant léger Stade 1 Intermittent Charge thérapeutique actuelle Persistant sévère Stade 4 Symptômes quotidiens Symptômes nocturnes fréquents VEMS < 60% théorique Persistant sévère Persistant modéré Stade 3 Symptômes quotidiens Sym○ptômes nocturnes ≥1 fois par semaine VEMS 60-80% théorique Persistant sévère Stade 2 Symptômes > 1 fois par semaine Symptômes nocturnes < 1 fois par semaine Fonction pulmonaire normale entre les épisodes Peristant modéré Persistant léger Stade 1 Symptômes < 1 fois par semaine Symptômes nocturnes ≤ 2 fois par mois Fonction pulmonaire normale entre les épisodes Caractéristiques cliniques Persistant modéré Palier de sévérité Sévérité : Classification GINA

Critères d’asthme sévère selon l’American Thoracic Society Critères majeurs (≥ 1) 1.Contrôle de l’asthme à un niveau léger à modéré nécessitant un traitement continu ou semi continu par corticoïdes oraux 2. un traitement par fortes doses de corticoïdes inhalés Critères mineurs (≥ 2) 1.Nécessité d’un traitement additionnel quotidien (béta 2 agonistes longue durée d’action, théophyllines, anti-leucotriènes) 2. Symptômes nécessitant la prise quotidienne ou quasi quotidienne de béta 2 agonistes de courte durée d’action 3. Obstruction persistante (VEMS 20%) 4. Un ou plusieurs recours au soin en urgence / an 5. Au moins trois cures courtes de corticoïdes oraux 6. Aggravation rapide provoquée par la baisse de 25% de la dose de corticoïdes oraux ou inhalés 7. ATCD d’asthme aigu grave ayant mis en jeu le pronostic vital. 1 1 ou 2critères majeurs ou et au moins 2 critères mineurs 8

Classification de la sévérité avant traitement StadeParamètres Asthme intermittent Asthme persistant léger à modéré Asthme persistant sévère Symptômes diurnes < 1 jour / semaine 1 à 2 jours / semaine > 2 jours / semaine Symptômes nocturnes < 1 nuit / mois 1 à 2 nuits / mois > 2 nuits / mois Retentissement sur les activités quotidiennes AucunLégerImportant bêta-2 mimétiques de courte durée d’action < 1 jour / semaine 1 à 2 jours / semaine > 4 jours par mois Exacerbations 0 à 1 dans l’année ≥ 2 sur les 6 derniers mois ≥ 2 en 6 mois  A ces trois stades de sévérité, il convient d’ajouter l’asthme intermittent sévère (Bacharier), défini par la survenue d’exacerbations fréquentes, viro-induites sans symptôme intercritique  En pratique, deux points importants :  la fréquence des exacerbations  et l’absence ou la persistance de symptômes intercritiques en particulier nocturnes Recommandations HAS mai

Définition de l’asthme de l’enfant de moins de 36 mois Définition retenue par le groupe de travail de la HAS : Tout épisode dyspnéique avec râles sibilants qui s’est produit au moins 3 fois depuis la naissance et ceci quels que soient l'âge de début, la cause déclenchante et l'existence ou non d'une atopie Enfant asymptomatique entre les crises Autres tableaux cliniques possibles : toux induite par l’exercice toux nocturne toux chronique ou récidivante toux persistant après une bronchiolite sifflements persistants : « happy wheezer » c'est-à-dire nourrisson qui a des sifflements permanents sans retentissement sur l’état général ni sur l’activité, sans toux ni dyspnée intercritiques Poser le diagnostic d’asthme suppose d’avoir évoqué et éliminé les principaux diagnostics différentiels Recommandations HAS mai

Index Prédictif d’Asthme Critère majeurCritère mineur ATCD asthme parentsWheezing sans rhinite ATCD DA (  g médical) PNEo > 4 % Sensibilisation aux aéroallergènes Sensibilisation Oeuf – lait – arachide Index prédictif positif = 1 critère majeur ou 2 critères mineurs Guilbert TW. JACI 2004 à l’âge scolaire 76 % des nourrissons avec IPA+ ont un asthme 95 % des nourrissons avec API- n’ont pas d’asthme Critère majeurCritère mineur ATCD asthme parentsRhinite allergique ATCD DA (  g médical) Wheezing sans rhinite PNEo > 4 % Castro Rodriguez ARJCM

Définition et épidémiologie Coût de l’asthme comparé aux autres stades population générale 20 % des individus les plus sévèrement atteints sont responsables de 80 % des dépenses de santé liées à l’asthme Coûts Asthme Sévère = 3 x Coûts Asthme léger Sévérité de l’asthme selon GINA 2004 Antonicelli ERJ ,046 1,535 3,328 Intermittent Coût annuel par patient (€) Persistant légerPersistant ModéréPersistant Sévère Indirects Visites aux urgences et hospitalisations Médecin Médicaments Antonicelli et al. ERJ

Définition et épidémiologie Coût de l’asthme sévère de l’enfant comparé aux autres stades N = 628 enfants âgés de 6 à 12 ans Asthme sévère /modéré/léger suivant les critères de symptômes de score de sévérité non contrôlés =sévères 61,5% 1840$ insuffisament contrôlés=modérés 34,9% 682 $ bien contrôlés= légers 3,7% 390 $ Tmirah Haselkorn J Allergy Clin Immunol 2009;124: % des enfants les plus sévèrement atteints sont responsables de 80 % des dépenses de santé liées à l’asthme Coûts Asthme Sévère > 4 x coûts Asthme léger 3 X hospitalisations Asthme sévère versus Asthme léger 13

Phénotypes cliniques Wheezing et asthme, les six premières années Martinez et al. NEJM

Phénotypes cliniques Asthme et wheezing,les six premières années Les siffleurs de <3 ans, Martinez 15

Phénotypes cliniques Necker – Enfants – Malades, Delacourt C et al, AJRCCM nourrissons 11 – 24 mois asthme ( 3 épisodes de sifflements ) Evaluation clinique et EFR à 16 mois et à 5, 7, 9 ans 29 % sifflements persistants à 9 ans. Atopie parentale et les symptômes cliniques à 5 ans = facteurs prédictifs de symptômes persistants à 9 ans HRB à 16 mois et 5 ans ≠ prédictive des sifflements à 5 et 9 ans = prédictive d’une altération des fonctions respiratoires à 9 ans

Physiopathologie Qu’est ce qui fait siffler l’enfant? RSV, infection respiratoire inférieure et bronchiolite RSV, infection respiratoire inférieure et bronchiolite Bronchiolites 70% RSV, parainfluenzae, influenzae, métapneumovirus Infection par RSV est commune chez les enfants jusqu’à l’âge de 2 ans Une partie de ceux-ci continuent au delà de 2 ans à « siffler » Terrain: âge, petites voies aériennes, tabagisme, réponses immunitaires induites par l’infection virale 20

Infections respiratoires chroniques et asthme Infections bactériennes et virales chroniques peuvent induire dans certains cas des sifflements et de l’asthme chez les adultes et les enfants d’âge scolaire. Clamydia Pneumoniae. Infections chroniques à Clamydia plus fréquentes chez l’enfant (IgA titre 4x plus élevé que chez l’adulte) → inflammation aérienne chronique exacerbée par des virus et / ou des allergènes Hahn 1991 JAMA Martin JACI 2001: pas de relation de ce type retrouvée chez l’adulte Mycoplama Pn et Clamydia Pn 21

Infections respiratoires chroniques et asthme Adénovirus: infection latente par incorporation du virus dans le ADN cellulaire de l’hôte qui continue à exprimer cette antigénicité périodiquement pendant plusieurs années Matsuse Am Rev Resp Dis % des enfants asthmatiques cortico – résistants étaient infectés par adénovirus 22

La cohorte allemande MAS (Multicenter Asthma Study) Illi S et al.Lancet 2006 Non-atopic (n=59) Atopic (n=94) La sensibilisation aux acariens, chat, chien est un risque majeur de persistance de l’asthme. L’HRB est un lien important entre la sensibilisation précoce et l’altération des fonctions respiratoires. Prévalence du sifflement depuis la naissance jusqu’à 13 ans stratifiée en fonction de la présence d’atopie à l’âge scolaire chez les enfants ayant eu au moins un wheezing entre 5 et 7 ans

Simpson A et al. JACI 2005 Le rôle de l’atopie n’obéit pas à la loi du tout ou rien. Le risque de persistance des sifflements à 5 ans et d’obstruction bronchique est dépendant de la somme des RAST Cohorte de Manchester (0 à 5 ans, n = 521)

Facteurs génétiques de sévérité Génétique de l’asthme : gènes multiples, différents gènes chez des individus différents peuvent avoir comme résultante le même phénotype ( héterogenéité du locus) et de multiples gènes du même individu ( héritage polygénique ou oligogénique ) et exprimer un phénotype asthmatique Polymorphisme fonctionnel du gène encodant le récepteur béta-2 adrénergique (ADRB2) Phénotype immunodéficient?

Facteurs génétiques de sévérité association entre phénotypes aériens et le gène ADAM 33. JACI,mars A disintegrin and metalloprotéase 33 fortement corrrelé à l’HRB et détérioration accelérée de la fonction respiratoire. Adultes asthme sévère corticorésistant, BPCO adultes, tissu pulmonaire fœtal humain 6 à 8 semaines.

Facteurs génétiques de sévérité Association avec un asthme sévère chez les patients «FLG null » Association entre eczéma sévère et « FLG null » indépendant du facteur de gravité de l’asthme Mutations de filaggrine (R501X 2282del4) Traitement de fond et de secours VEMS/CV abaissé Palmer JACI

Asthme sévère de l’enfant est caractérisé par un phénotype aérien moléculaire sans profil clair Th1 ou Th2 L’amélioration de la classification de l’asthme sévère de l’enfant peut contribuer au développement de thérapeutiques ciblées pour ce groupe d’asthme difficile à traiter Corrélation significative LBA pour IL-13 and IL-6 entre asthmatiques et le groupe contrôle GRO (CXCL1), RANTES (CCL5), IL-12,IFN-g, et IL-10 >> asthme sévère versus asthme modéré de l’enfant lysat MA : IL-6 est le plus discriminant (J Allergy Clin Immunol 2010;125:851-7.)

Asthme sévère si:  Réponse insuffisante CSI + BDLA  obstruction aérienne fonctionnelle  NO élevé. (J Allergy Clin Immunol 2006;118: ) Asthme cortico-résistant rare chez l’enfant. Défaut de replication de la transcriptase RNA. Surtout fréquent chez l’adulte en traitement chronique avec des CSI à dodes élévées ou oraux. Les facteurs inflammatoires de ces asthmes difficiles/sévères influeraient sur le mécanisme cellulaire de la “cortico-résistance”.

Tak H Lee, MD, ScD, FRCP Up to dateThis topic last updated: sept. 27, En pratique clinique l’asthme cortico-résistant de l’adulte est defini par un VEMS < 75 %, sans amélioration de 15 %t après une prise de 40 mg/j. de prednisolone de 1 à 2 semaines d’après les auteurs. Il est cortico-dépéndant si le VEMS est amèlioré de 15%. Mécanisme exact inconnu. Affinité des récepteurs à l’hormone est modifiée et modulable sous l’effet de cytokines proinflammatoires. Le diagnostic d’asthme cortico-résistant ne peut être retenu chez l’adulte qu’ après exclusion de RGO, de l’effet du tabagisme,de l’asthme induit par l’allergie à l ’aspirine,la non compliance au traitement,l’apergillose bronchopulmonire,l’obstruction aérienne irréversible,vasculite Churg et Strauss,allergie alimentaire inconnue, environnement professionnel

Traitement Recommandations HAS mai Contrôle de l’environnement  Éviction du tabagisme environnemental (grade B) et des autres irritants (COV…)  Chez l’enfant sensibilisé : réduire l’exposition aux allergènes identifiés éviter l’exposition aux moisissures visibles (grade B chez l’adulte)  Mesures d’hygiène en période d’infection virale saisonnière 2. Prise en charge des facteurs aggravants ou associés  Rhinite allergique, infections ORL  Allergie alimentaire méconnue  RGO  Vaccination anti-grippale (à partir de six mois)

32 Bradley JACI : Tenor Study Group Obésité

33 Haselkorn J Allergy Clin Immunol2009;124:921-7Predictors of future exacerbations

3.Prise en charge médicamenteuse Traitement des symptômes : salbutamol AD + CI ou nébulisé corticostéroïde per os (ou injectable) : si exacerbation salbutamol ou terbutaline injectable Traitement de fond : Corticostéroïdes inhalés Fluticasone Budésonide Béclométasone B2LA Salmétérol Formotérol BCA : en association avec CSI, avant l’âge de 4 ans ALT (montelukast): à partir de 2 ans Immunothérapie allergénique spécifique Anti-IgE: Enfant > 12 ans et adulte IgE Remboursement sont autorisés dorénavant ans. 30 – Pas de remboursement.

En cas de non contrôle de l’asthme S’assurer qu’il s’agit bien d’un asthme Rechercher, évaluer et tenter de corriger les facteurs les plus fréquemment associés au non contrôle : mauvaise utilisation des dispositifs d’inhalation mauvaise observance du traitement de fond connaissance insuffisante de la maladie (pas de reconnaissance par les parents du mauvais contrôle) : adresser si possible les parents à une école de l’asthme pathologie ORL associée défaut de contrôle de l’environnement domestique: tabagisme environnemental, polluants chimiques (composés organiques volatiles et aldéhydes et autres), allergènes chez les enfants sensibilisés suspicion de reflux gastro-œsophagien : traitement d’épreuve allergie méconnue : réaliser ou compléter les explorations allergologiques Augmenter la pression thérapeutique : augmentation de la posologie des corticoïdes inhalés tous les 2 à 3 mois sans dépasser la dose maximale Recommandations HAS mai 2009

Module 3 « Comprendre son asthme et gérer les techniques de médicaments inhalés » 24 février 2012 Dr Khalil LADHA, Pneumo-Pédiatre Mme Martine GENERET, Pharmacien Clinicien Ecole de l’asthme de l’enfant CHU de Charleroi

Quels médicaments dois-je prendre? Traitement de fond Antiflammatoire 1 ou 2 inhalateurs A prendre tous les jours Action à long terme Flixotide ®,Pulmicort®, Seretide®,Symbicort®, Novolizer Formotérol® + Novolizer Budénoside® Traitement de secours Bronchodilatateur: action décontractante des muscles bronchiques A prendre en cas de symptômes Action à court terme Ventolin ® Novolizer® Salbutamol

Conclusions Reconnaître l’asthme du nourrisson et du jeune enfant Critères cliniques et les scores de sévérité bien codifiés Asthme difficile/sévère :principal facteur de comorbidité et représente un coût économique important Contrôler les facteurs aggravants: environnement, rhinite allergique, infections ORL, allergie alimentaire méconnue, RGO, obésité Adapter le traitement et le suivi selon les scores de sévérité afin d’éviter des ESR qui prédisposent à un risque accru d’ ESF 38

Une meilleure connaissance des phénotypes cliniques associée à la recherche en biologie moléculaire peut permettre de développer de nouveaux outils de diagnostic et de traitement L’ éducation thérapeutique est une des clés fondamentales au bon contrôle de l’asthme.