Le pancréas…

Canal cholédoque Duodénum Corps du pancréas Queue du pancréas Canal de Wirsung Canal de Santorini Ampoule de Vater Tête du pancréas Îlot de Langerhans (endocrine) Acini pancréatiques (exocrine)

Canal pancréatique EXOCRINE (98-99%) Acini ENDOCRINE (1-2%) Îlots de Langerhans (106 chez l’Homme adulte)

Les populations cellulaires dans l’îlot Cellules B (marquage insuline) Cellules A (marquage glucagon)

Innervation par le système nerveux autonome (SNS et SNPS) Fibres du nerf Vague pré-ganglionnaires Ins Glucagon Somatostatine Polypep panc B A Ganglion parasympathique pancréatique D PP Artériole Fibres parasympathiques post-ganglionnaires Fibres sympathiques post-ganglionnaires issues du ganglion cœliaque Veinule

L’insuline…

L’insuline (humaine) Chaîne A Chaîne B Insuline bovine Ile Val Glu Gly Gln Cys Thr Ser Leu Tyr Asn S Chaîne A Chaîne B 1 5 10 15 21 Phe His Ala 20 Pro Arg Lys 25 30 8 Insuline bovine Insuline porcine

La synthèse d’insuline… 20 minutes 2 Cis-Golgi 10 à 20 minutes 1 Réticulum Endoplasmique Quelques heures à quelques jours 4 Vésicules de sécrétion 30 - 120 minutes 3 Trans-Golgi (Vésicules Revétues de clathrine) Proconvertases 2 et 3 Carboxypeptidase Insuline Peptide C Chaîne A Chaîne B Proinsuline

La sécrétion d’insuline

Insuline pendant la journée… (en Norvège!)

La sécrétion d’insuline… 3 Fermeture des canaux K+ dépendants de l’ATP Dépolarisation Translocation/Exocytose Ca2+ Entrée massive des Ions Ca2+ + 5 K+ Leucine et autres substrats 1 Glucose G6P ATP Métabolisme Arginine + GLUT 2 ATP/ADP 2 K+ 6 GK 4 Insuline AMPc + Cellule B pancréatique

Comment est régulée la sécrétion des hormones ? Ca 2+ PTH SNS NA, A ACTH Cortisol CRH glucose insuline Système nerveux? Autres hormones ?

Le contrôle nerveux de la sécrétion d’insuline VMH LH Zones de l’hypothalamus : « centre de contrôle » de l’homéostasie glucidique nerf splanchnique Ganglion coeliaque R2A NA Rβ Ganglion parasympathique Nerf vague RM3 Ach Effet stimulateur de l’activation du système nerveux parasympathique (SNP) sur la sécrétion d’insuline Effet inhibiteur prédominant de l’activation du SN sympathique - + Cellule β Sécrétion d’insuline Pancréas endocrine

Effet des incrétines (GLP1, GIP) sur la sécrétion d’insuline Si l’augmentation de la glycémie normalement observée après un repas est reproduite via l’infusion directe de glucose dans le sang, la quantité d’insuline sécrétée est nettement moindre que celle sécrétée en réaction à un repas. Cette différence est due à la libération d’hormones ’incrétines’ dans l’intestin qui stimulent la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Jens Juul Holst Hormones gastrointestinales

A quoi sert l’insuline ?

Seule hormone hypoglycémiante… Hormone anabolisante…

1- Rôle dans la régulation de la glycémie… Tissus cibles Foie Muscles squelettiques Tissu adipeux Développement de modèles KO tissu spécifique pour le récepteur…

•On achète dans le commerce les souris Lox qui nous intéresse (si elles existent, autrement on peut les faire produire, 2 ans environ…) •On achète des souris « Cre » (qu’on a aussi « fabriqué »), avec 2 possibilités: soit Cre s’exprime partout, soit Cre ne s’exprime que dans certains types cellulaires

Défaut de signalisation hépatique de l’insuline Souris LIRKO (Liver Insulin Receptor Knock Out) Test de tolérance à l’insuline Test de tolérance au glucose LIRKO 3 groupes contrôles LIRKO Résistance à l’insuline Intolérance au glucose

Défaut de signalisation hépatique de l’insuline Clamp hyperinsulinémique-euglycémique + de néoglucogenèse, - de métabolisme du glucose Insulino-résistance hépatique

Conséquences sur le pancréas… Mécanisme de compensation : hypersécrétion d’insuline

Défaut de signalisation musculaire de l’insuline Souris MIRKO Intolérance au glucose Test de tolérance au glucose

Quand le système s’emballe: insulino-résistance L’insulino-résistance: Problème majeur des sujets obèses et/ou diabétiques Facteurs génétiques et… Environnementaux (manque d’activité physique, apport excessif de lipides…) Interfèrent avec la voie de signalisation de l’insuline : effet bio affaibli

Le glucagon

A côté de l’insuline, le glucagon: seul tissu cible, le foie

Activation de protéines kinases

Libération de glucose par dégradation du glycogène…

… et gluconéogénèse

La prochaine fois: le contrôle neurohormonal du comportement alimentaire