Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble Les nouvelles chimiothérapies et les anticorps monoclonaux Dr Claude Eric BULABOIS Service d’hématologie clinique – CHU

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/062 Immunosuppression plurifactorielle Rôle de la pathologie sous jacente: Syndrome lymphoprolifératif Modèle de la LLC Hypogammaglobulinémie IgA++ Sous classes d’IgG Dérégulation du système immunitaire: Hyper IL2R circulante Défaut interaction avec les lymphocytes T Inhibition CD40L … Dysfonction lymphocytaire T Diminution prolifération par PHA … Inhibition LAK, NK

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/063 Immunosuppression plurifactorielle.2 Pathologie sous jacente Mécanismes probablement présents dans les autres syndromes lymphoprolifératifs Tricholeucose Déficit monocytes Dysfonctionnement monocytaire Neutropénie commune dans l’évolution de toutes les hémopathies Infiltration médullaire Toxicité des traitements associés +++ Ref : Ravandi et al, Blood reviews 2005: 19, 253

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/064Chimiothérapies Classiques Profil de toxicité variable Essentiellement myélosuppression Nouvelles classes Analogues des purines Anti corps monoclonaux

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/065 Analogues des purines Essentiellement Fludarabine 2CDA cladribine Pentostatine (Nipent®) Mécanisme d’action Inhibition de l’ADN polymerase et ribonucléotide réductase Inhibition de la synthèse d’ADN Effet sur les cellules lymphoïdes anormales ET normales, responsable d’une lymphopénie majeure, en particulier sur les T CD4+

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/066Fludarabine Utilisation : syndromes lymphoprolifératifs de bas grade: LLC LNH folliculaire Waldenstrom Conditionnement de « mini » greffe: permet le prise de greffe Effets secondaires Excellente tolérance habituelle Neuropathie AHAI

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/067Fludarabine.2 Effets secondaires Lymphopénie majeure Inhibition des CD4 pendant une durée prolongée >1an Risque de GVH post transfusionnelle: produits sanguins irradiés Infection tout germe, opportunistes Bactérien Pneumocystose Toxoplasmose Mycobactéries Légionellose listériose Candidose Aspergillose VZV Herpes VRS …

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/068 2 CDA Indication: tricholeucose Cure unique Effets secondaires CD4 diminués profondément Plus de un an Infections opportunistes Transfusions irradiées

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/069Pentostatine Indications Tricholeucose Prolifération T Effets secondaires Identique à la 2CDA Moindre immunosuppression Surtout myélosuppression transitoire

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0610 Anticorps monoclonaux Vaste palette Anti CD20 Anti CD52 Anti CD33 Anti TNF Anti R IL2 Anti CD22 Polyclonaux Thymoglobulines Simple, ou couplés Radio élément Toxine Chimiothérapie

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0611 Anti CD20 Rituximab = Mabthéra® Le plus utilisé des Moab de très loin Indication Toutes proliférations CD20+ Tous les LNH B Combinaison avec la chimiothérapie Prolifération EBV post greffe Maladies auto immunes

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0612 Anti CD20.2 Effets immunologiques Diminution significative des lymphocytes B, avec récupération en 9 à 12 mois Diminution des immunoglobulines circulantes dans seulement 20% des cas Utilisation le plus souvent en combinaison avec la chimiothérapie dans les lymphomes

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0613 Anti CD20.3 Infections sévères <4% Rien de spécifique Quelques cas décrits d’infection à germes opportunistes Anti CD20 pas directement et spécifiquement impliqué Fréquence faible par rapport à la fréquence d’utilisation du produit Neutropénie décrite classiquement

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0614 Anti CD20 radiomarqués: Zevalin Indications très restreintes LNH de bas grade en rechute Conditionnement autogreffe Cout+++ Essentiellement myélosuppression avec neutropénie transitoire Complications de « type neutropénie »

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0615 Anti CD52 alemtuzumab = Campath ou Mabcampath Inhibition B et T constante Réduction moindre des cellules NK et des monocytes Indication AMM = LLC avancée Prolifération prolymphocytaire Lymphomes T Conditionnement de greffe, en prophylaxie de la maldie aigue du greffon contre l’hôte

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0616 Anti CD52 Immunosuppression profonde Complications infectieuses Bactériennes de tout type Mycobactéries listériose Fungique et parasitaire Pneumocystose +++ Aspergillose Toxoplasmose Histoplasmose … Viral CMV VZV Adénovirus HSV Ref: Martin et al, CID 2006: 43, 16-24

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0617 Anti CD33 Traitement des LAM Couplé à une chimiothérapie Touche les précurseurs granuleux immatures Cytopénie VOD Pas d’immunosuppression spécifique

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0618 Anti TNF, anti R IL2, SAL Traitement ou prévention de la maladie du greffon contre l’hôte Immunosuppression majeure Association à d’autres molécules immunosuppressives Contexte post greffe particulier

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0619 Anti CD22 Non disponible actuellement en France Traitement de la tricholeucose

Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/0620Conclusions Agents fortement immunosuppresseurs: risque de GVH post transfusionnelle: produits irradiés Justification de la mise en place chez les patients traités d’une prophylaxie primaire Anti viral: valacyclovir Anti pneumocystose: bactrim ou aérosol +/- anti fungique + prophylaxie secondaire Anti aspergillose Anti toxoplasmose …