Traitement probabiliste anti- fongique en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Symposium MSD, Chambery 16 nov 2004

Les limites n Patients de réanimation n Levures n Non neutropéniques n Non immunodéprimés …encore que…

Position du problème 1. La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave, rare, quoique sous-estimé. 2. La colonisation à Candida est fréquente 3. L’infection à Candida pourrait compliquer une colonisation multiple 4. Les différences entre un traitement prophylactique et un traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les difficultés diagnostiques 5. Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur- traitement mal connu

Candidémies : impact pronostic Garrouste-Orgeas et al – ESICM 2004 Bdd multicentrique OUTCOMEREA: 3247 pts/ 246 BSI acquises en réanimation

Impact du délai de traitement Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997 n 46 patients avec une candidémie n Traitement précoce ( 48h) après la première hémoc +

Facteurs de risque de candidémie n Antibiothérapie à spectre large n Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM, corticoïdes) n Cathéter central, nutrition parentérale n Insuffisance rénale, dialyse n Chirurgie abdominale majeure n Brûlure > 50 % n Traumatisme grave n Sévérité des patients de réanimation n Colonisation  2 sites Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque Patient en réanimation Durée de séjour MSJ Antibiotiques Intervention chirurgicale Procédures “invasives“ - cathéters vasculaires - sonde vésicale - intubation Alimentation parentérale Hémodialyse Sévérité

Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il indiqué? n Résultats (surtout avec fluconazole) n Diminution de la colonisation n Diminution des candidoses invasives? –Prématurés, brûlés, rea chir > 3 j n Pas de diminution de mortalité n Bonne tolérance

260 patients de Réa Chir ( > 3 jours) Mortalité:FluconazolePlacebo 11%12%

Fluconazole 100 mg IV vs Placebo Garbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708 ** (*): p<0.01

Trop tôt: La mortalité est elle un bon critère de jugement? n 100 malades à risque (VM > 72h): Mortalité 40% n 50 malades colonisés –10 malades infectés –Si un traitement pré-emptif diminue de moitié la mortalité des candidoses invasives (60  30%) n 3 décès évités pour 100 malades à risque –  Mortalité 41 à 38% Question: n Quelle population? Quand? Quel critère de jugement? Peux t ‘on réellement espérer une différence de mortalité? Connaît on les risques écologiques?

Traiter un peu plus tard… Faut il traiter un patient colonisé à Candida spp. ? n Évidence d ’un continuum colonisation / infection n La colonisation est un facteur de risque indépendant de candidose invasive

La colonisation fungique n 50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 % Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999 Eggimann P et al. Crit Care Med 1999 Petri et al. Intens Care Med 1997 n 650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine 29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasives Pittet D et al. Ann Surg 1994

Valeurs prédictives d’infection fongique Pittet, Annals of Surgery 1994 Se Sp VPP VPN ≥ 2 sites colonisés > 2 sites > 3 sites Candida colonization index > CCI "corrigé"

L’étude qui manque Patients intubés ventilés en réanimation et colonisés > 2 sites à Candida Sepsis sévère avec au moins 2 défaillances d’organe (VM+autre) Antibiotiques empiriques Antibiotiques empiriques + antifongiques

Traité plus (trop) tard: Qui doit on traiter et avec quoi? n Non indications –Prélèvements bronchiques –Candidurie (sauf prématurés, gestes endo-u, diabète) n Indications indiscutées (indiscutables…?) –Candidémies, endocardites –Infection de nécrose pancréatique –Lachage d’anastomose ou perforation récurrentes –Endophtalmies, candidoses hépato-spléniques n Molécules recommandées en attente de l’identification –Spectre –Toxicité –Efficacité –Coût

Consensus SFAR, SPILF, SRLF 13 mai 2004 créatininémie< 1,5 fois la normale Fungizone® IV 1 mg/kg/j OUI NON-NEUTROPENIQUE ayant reçu unazolé Triflucan® IV 12 mg/kg/j NEUTROPENIQUE recevant ? 2 traitements néphrotoxiques NONOUINON -NEUTROPENIQUE ayant reçu unazolé OUI NEUTROPENIQUE Cancidas® IV, 70 mg 1 er j, 50 mg/j ouAmBisome® IV, 3 mg/kg/j créatininémie? 1,5 fois la normalecréatininémie< 1,5 fois la normale Fungizone® IV 1 mg/kg/j OUI NON-NEUTROPENIQUE ayant reçu unazolé Triflucan® IV 12 mg/kg/j NEUTROPENIQUE recevant > 2 traitements néphrotoxiques NONOUINON -NEUTROPENIQUE ayant reçu unazolé OUI NEUTROPENIQUE Cancidas® IV, 70 mg 1 er j, 50 mg/j ouAmBisome® IV, 3 mg/kg/j créatininémie > 1,5 fois la normale

Comment avancer ? n Outils de diagnostic précoce n Affiner les critères de jugement n Continuer à démembrer les situations à risque n Proposer une vraie évaluation du traitement antifongique précoce (préemptif) –chez des patients de réanimation médicale et chirurgicale –colonisés à Candida dans plus d ’un site –avec comme objectif de réduire la mortalité

L’origine endogène Le passage a été démontré par l’identité génétique des souches Il est admis et serait favorisé par : L’hypotension l’endotoxémie Les immunosuppresseurs La nutrition parentérale totale Les traumatismes La chirurgie La chimiothérapie La radiothérapie La prématurité… Colonisation, adhésion, invasion, dissémination

Index de colonisation Pittet, Annals of Surgery 1994 Seuil 0.5 atteint 5-6 jours avant l’infection N’est pas un facteur de risque indépendant de candidémie… Jours 650 patients chir pendant 6 mois, 29 colo+

Les problèmes: continuum portage colonisation infection Population de patients de réanimation Population à risque Traitement préventif pré-emptif probabiliste Curatif PortageColonisésInfectés

Quantification inoculum: examen direct n Etude rétrospective de 83 patients avec une péritonite fongique n 30 patients avec un examen direct positif à levures du liquide péritonéal. n Examen direct positif=facteur de risque indépendant de mortalité: OR=4,7 avec IC95% [1,2-19,7] Dupont, Arch Surg 2002

n Pneumonia due to infection with Candida spp. is rare even though they are commonly cultured in respiratory secretions. n Pneumonia due to Candida spp. = demonstrating tissue invasion of a biopsy specimen. n Rapidly growing yeasts were reported as "yeasts, not CRYPTOCOCCUS: » –decreases in lengths of stay, –decreases costs, –decreases administration of unnecessary antifungal therapy

Péritoine: Qui traiter? Plantefeve et al – Reanimation 2004, sous presse Prélèvement per-opératoire NEGATIF POSITIF Traitement antifongique empirique Traitement antifongique définitive, adapté Péritonite postopératoire Péritonite communautaire Pas de traitement empirique 3 ou 4 facteurs de risque parmi : 1- femme 2-choc 3-sus-mésocolique 4-antibiothérapie préalable OUINON CULTURE DU LIQUIDE PERITONEAL POSITIF Pas de traitement définitif Traitement antifongique empirique et adapté à discuter selon le terrain et les défaillances d’organes Péritonite postopératoire Péritonite communautaire EXAMEN DIRECT NEGATIF

Candida in Lung Specimens from ICU Patients: colonisation but not pneumonia, n El-Ebiary. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: –Prospective study in 25 patients ventilated > 3 days –BAL, transbronchial biopsies, PSB, TA –Candida = 9% of recovered micro-organisms, 40% of the patients with Candida in respiratory specimen –Pulmonary biopsies: Mere colonization, alveolitis n Rello J. Chest 1998;114:146-9 –Retrospective study of 37 ICU-patients with Candida in Lung Specimens –No evidence of Candida pneumonia, whatever the number of cfu/ml in lung specimens

Candiduries n Contamination, colonisation ou dissémination hématogène n Pyurie non discriminante n Association: candidurie/candidémie –7/692 Pyelonéphrite: –Diabète et insuf rein. Ou uropathies n Candidurie + fièvre: –Recherche candidose systémique et haut appareil n Candidurie asymptomatique –Ablation sonde, arrêt AB, équilibration diabète –Abstention therap sauf neutropénie, greffe renale, procédure invasive uro et prématurité Kauffman et al – Clin infect dis 2000; 30: 14 Lundstrom et al -Clin infect dis 2001; 32:1602

Candidurie : expression d’une infection locale Traitement : fluconazole (14 j p.o.) versus placebo Sobel JD. Clinical Infect Dis PopulationsEradication (hors réanimation)FluconazolePlaceboP ITT (n = 316) fin de traitement 50 %29 %S * Cathéter vésical (177)39 %20 %S * Sans cathéter (159)63 %41 %S ITT (n = 173) 2 semaines après traitement 68 %65 %NS Cathéter vésical (83)61 %56 %NS Sans cathéter (90)74 %72 %NS

Candida sp. et Péritoine n Uniquement prélèvements per-op, culture pure ou dominante…dans les drains? Type Appendiculaire Gastro-duodénale Grêle Colo-rectale Communautaire nosocomiale % isolement Candida sp. 3.5% 64% 53% 24% 32% 45% Conséquences: associé à une durée de VM, DS hôpital et mortalité plus élevée (OR: 11.5) Horeauf et al – Crit Care Med 1998; 26: 2010 Sandvin et al – Crit Care Med 2002; 30: 541

Péritonite et candida: Qui traiter? n Signes cliniques (douleur, Ileus, fièvre) et biologiques n Prélèvement péritonéal positif –Et liquide per-opératoire + à Candida –Ou < liquide de drainage + à Candida Et < HC positives –Ou augmentation du nombre de candida dans les prélèvements ou échec d'un traitement antibiotique associé au drainage Eggiman Crit Care Med 1999; 27:1066

Peritoine: Qui traiter? n Si sujet sain et traitement précoce: –Antifongique si documentation bactério et échec du traitement anti-bactérien usuel n Si néoplasie, traitement chirurgical tardif (> 24 h), nosocomial, immunodépression, cirrhose, pancréatite, choc –Traitement (fluco ou ampho B) Edward et al – Clin infect Dis 1997; 25: 43 Rex et al – Clin infect dis 2000; 30: 662 Recommandations

Candidémies sur cathéter veineux central L’ablation du cathéter est recommandée, chaque fois que cela est possible, en particulier chez les malades non neutropéniques Niveau de preuve : BII

-Decrease of the duration of the candidemia New site 5.6 days vs Other 2.6 days - Bias: APACHE II 14.5 vs 16.9 p=0.03 Other catheter: 1.2 vs 1.8,p< GWX : j Rex et al Catheter removal and duration of candidemia Catheter removal should be prefered

Candidemia: CVC Removal and mortality Nguyen et al - Arch Intern Med 1995;155: consecutive patients with candidemia Multicentric prospective study Mortality KT removed: 21% vs KT in place: 41% p<0.001 Microbio failure (multivariate analysis) Neutropenia0.002 Intra-abdo0.02 KT left in place0.05 Mortality (multivariate analysis) ICU patients<0.001 Age > 60 y0.004 Steroïds0.02 Candidal pulmonary metastasis<0.001 KT left in place<0.001

Candidémies et CVC AuteurScore Valeur du score AblationMaintien Anaissie (1998) SAPS 245 ± 853 ± 160,001 Nucci (1998) Karnofsky70300,002 Nucci (1998) Karnofsky40300,004 Nucci et al. Clin Infect Dis 2002; 46: 3499.

Candidemia: CVC removal and mortality: meta-analysis n 4 studies with severity scores adjustment Anaissie 1998 (n=491) Retroadjusted OR: 2 ( , p=0.06) Nucci 1998 (n=54) Proadjusted OR? (NS) Nucci (2) 1998 (n=145) Proadjusted OR: 4.22 (2-11.6) Luzzatti 2000 (n=189) retroadjusted OR: 1.61 ( , p=0.047) Analyses are biased because CVCs removal is associated with severity… Nucci – Clin Infect dis 2002; 34:591

Coût/24h des antifongiques (prix AP) en € Triflucan: gel 100 IV mg = mg = 43.2 Sporanox: caps 100 solution mg = mg = 56.2 Vfend: cp 200 IV mg = mg/kg/12h = 640 4mg/kg/12h = 420 Cancidas: IV mg = mg = 486 Abelcet: IV mg kg = 437 AmBisome: IV mg/kg = 608 5mg/kg = 1064 Fungizone: IV mg/kg = 9.2 Ancotil: cp 500 IV 2.5g mg/kg = mg/kg = 135

Prophylaxie par fluconazole chez les patients à haut risque n 43 patients, randomisée aveugle Fluco 400 IV N=23 1 (4%) 2 (9%) Placebo N=20 7 (35%) 0 7 (35 %) RR (95%CI) 0,12 (0,02-0,93) 0,25 (0,06-1,06) Peritonite Inf CVC Tout Eggimann Crit Care Med 1999; 27:1066

Population : complications Fluconazole Placebo p de la chirurgie digestive(n = 23) (n = 20) Non colonisés à l’inclusion Emergence Candida 2 (15 %)8 (62 %)0,04 Colonisés à l’inclusion107 - Persistance Candida5 (50 %)6 (86 %)0,34 - Sites- plaie opératoire23 - Oropharynx, trachée46 - Péritoine23 - Urine10 - Anus12 Prophylaxie par fluconazole chez les patients à haut risque Dans cette population, le Fluconazole ne modifie pas la colonisation par Candida Eggimann Crit Care Med 1999; 27:1066

Antifungal prophylaxis in selected SICU patients (double blind) Recurrent GI perforation/leakage (Eggimann 1999) SICU> 48 h plus 1 Risk factor* (Albes 2000) SICU> 72 h plus MV (Garbino 2002) Expected SICU > 72h plus « acutely ill » (Pelz 2000) Definitions BC, peritoneal Cx or > 3 sites Documented candidiasis or colonization & fever « Severe Candida sp infection » Autopsy, biopsy or BC Pb 7/20 (35%) 11/59 (18.3%) 9/101 (9%) 20/130 (15.4%) Fluco 1/23 (4.3%) (400 mg IV) 8/60 (13.3%) (400mg PO/IV) 4/103 (3.8%) (100 mg IV) 11/130 (8.4%) (400 PO) logrank (*) CVC, MV, NPT, Broad spectrum ABx 0.2 NS 0.02

Prophylaxie anti-fongique en réanimation n Incidence trop peu importante dans la population globale (<2%)  NON n Population à haut risque: perforation récurrente, lachage de sutures (n=49) –400 mg fluconazole vs Placebo Péritonite à Candida sp. 1/23 vs 7/20; p=0.02 Rex et al - Clin infect Dis 2001; 32: 1191 Eggimann P et al – Crit Care Med 1999; 27: 1066

Index de colonisation (3) Garbino, Intensive Care Med 2002

Relation colonisation-infection Blumberg, Clin Infect Dis 2001 n Etude prospective multicentrique sur 4276 patients chirurgicaux