Hyponatrémies Bertrand Souweine, Clermont-Ferrand

Concepts physiopathologiques

NATREMIE Taux de sodium dans le sang (Larousse, 1997) Natrémie est mesurée habituellement dans le sérum Natrémie exprimée en millimol/L Raisonnement : / Kg H 2 O plasmatique en milliosmol

Rappels physiopathologiques Osmolarité : nb osmol / kg de plasma Osmolalité : nb osmol / kg d’eau Aquaporines Prix Nobel de chimie 2003

H2OH2O Na

Rappels physiopathologiques L’eau diffuse librement entre les compartiments L’eau diffuse librement à travers la plupart des membranes Certaines molécules (urée éthanol) diffusent également librement Tonomoles : molécules non librement diffusibles Les tonomoles induisent un gradient osmotique  transfert d’eau

Diffusion des substances dissoutes Diffusion passive Gradients de pression Gradients de concentration Gradients électrostatiques Diffusion contre gradient

Eau diffuse pour égaliser [molécules]  pression osmotique A l’équilibre, la pression osmotique est partout identique H2OH2O Tonomoles A, B, AB, C N=12 A B B B A AB A B C A A A 4 tonomoles dans compartiment 2 (C2) 8 tonomoles dans compartiment 1 (C1) Nb Tonomole C1 /Vol C1 = Nb Tonomole C2 / Vol C2 8 / Vol C1 = 4 / Vol C2  Vol C1 / Vol C2 = 2 H2OH2O Transfert d’eau entre C1 et C2  [tonomole] C1 = [tonomole] C2

Eau diffuse pour égaliser [molécules] A l’équilibre, la pression osmotique est partout identique A B B B A AB A B C A A A H2OH2O 4 tonomoles / unité de volume Urée N=12 Urée Osmolalité = 8 / unité de volume

Verbalis 2003 Schematic representation of body fluid compartments in man a 70-kg adult

= Osmolalité 2 x (Na e + K e ) H 2 O totale Osmolalité Solutés EC + Soluté IC = H 2 O totale = 285 mosmol/kgH 2 O Na = 58 mmol / kg, >90% Solutés EC Na : 1680 mmol EC, Na : 360 mmol IC, 1440 mmol os K = 50 mmol / kg, >90% Solutés IC

Na PW = k x + b meq/L

Si numérateur constant [2x(Na e +K e )]  osmolalité   inverse du dénominateur H 2 O totale Osmolalité reflète l’hydratation cellulaire P Na reflète l’hydratation cellulaire Osmolalité reflète H 2 O totale Si P Osmol (P NA )  ; et 2x(Na e +K e )= constant ;  H 2 O totale Hypernatrémie reflète une deshydratation cellulaire Si P Osmol (P NA )  ; et 2x(Na e +K e )= constant ;  H 2 O totale Hyponatrémie reflète une hyperhydratation cellulaire

Si Osmolalité constante toute   osm EC   // de VEC Osmolalité reflète H 2 O totaleCapital Na reflète VEC  osm EC  2 x Na ; capital Na reflète VEC Si   osm EC [capital Na] et P osmol = Constant  VEC  Si   osm EC [capital Na] et P osmol = Constant  VEC 

Quantification of renal water excretion C osmol = osmolar clairance volume needed to excrete solutes at the the concentration of solutes in the plasma C water = volume of free-solute water that had been added or subtracted from the isotonic portion of the urine (C osmol ) to create either hypotonic or hypertonic urine V = urine volume U osmol osmol urine = U osmol x V P osmol C osmol = Volume of urine Isotonic to plasma C water = free solute water

Quantification of renal water excretion C water = V x (1-U osmol /P osmol ) V = C osmol + C water  C water = V - C osmol C osmol = (U osmol x V)/P osmol C water = V - (U osmol x V)/P osmol = V x (1-U osmol /P osmol ) Hypotonic urine = U osmol 0 Isotonic urine = U osmol = P osmol and C water = 0 Hypertonic urine = U osmol > P osmo l and C water < 0 Excretion of free water in a polyuric patient without water intake:  the patient become hypernatremic Failure to ecrete free water in settings of increase water intake:  the patient become hyponatremic

Quantification of renal water excretion U urea is a major component of U osmol urea crosses cell membrane readily urea do not influence P Na and vasopressin release

P osmol = 310 mosmolKg, P Na = 144 mmol/L U osmol = 620 mosmol, U Na = 5 mmol/L, U K = 43 mmol/L Diurèse = 1 L Osmol U V C water = V x (1-U osm /P osm ) = 1 x (1-620/310) = 1 x (1-2) = -1 litre L’hypertonie plasmatique ne semble pas liée à une perte urinaire d’eau libre ? C water (e)= V x (1-[U Na +U K /P Na] ) C water (e)= 1 x (1-[5+43/144]) = 1x (1-0.33) = litre L’hypertonie urinaire est liée à une perte rénale d’eau libre = Posmol C osmol = +C water +

Quantification of renal water excretion C water (e)= V x (1-[U Na +U K ] / P Na )

Shiau YF, Ann Intern Med 1985 Les sorties de Na de K et d’eau sont réglées au niveau du rein Adaptation du capital Na pour maintenir la volémie Adaptation de la tonicité pour maintenir le volume cellulaire

From fish to philosopher: the story of our environment Smith H 1953 The early provertebrates resided in a salt water environment whose composition was similar to that of their own extracellular fluid. Therefore these animals could ingest salt water freely without altering the composition of their milieu interieur

As early vertebrates migrated into freshwater streams the development of a more water impermeable tegument was necessary to avoid fluid dilution by the hypoosmotic fresh water environment

the concentrating capacity of the mammalian kidney contributed to the evolution of various biologic species including man. the glomerulus developed enabling the fish to filtrate excess fluid from the blood the subsequent development of the tubule in vertebrates was seminal for preservation of sodium and excretion of excess solute-free water

Homéostasie de la volémie : sécrétion et réabsorption des solutés EC (Na) Homéostasie de la tonicité : réabsorption et excrétion d’eau Rein : capacité à réabsorber/excréter H 2 O et Na indépendamment Dans une échelle de concentration : 50 mmol/L <Uosmol < 1200 mmol/L Rein : homéostasie volémie et tonicité

Proximal convoluted tubule Short loop nephron: absence of thin ascending limb 70-80% of human nephrons Long loop nephron Distal convoluted tubule Connecting tubule Collecting duct Thin descending limb Thick ascending limb Thin ascending limb

Perméable à l’eau, isotonie Perméable à l’eau, et à l’urée Imperméable NaCl Imperméable à l’eau, et à l’urée Perméable NaCl Perméable à l’urée et à H 2 O si AVP Mécanismes de concentration des urines

apical basal Réabsorption tubulaire NaCl

Proximal tubule Isoosmotic to plasma: water is isoosmotically reabsorbed Na+is the major driving force Fluid volume entering the bend: upper limit of the urine flow if no further water reabsorpsion occurs Thick ascending limb: diluting segment: separation of solutes from water Na + /K + /2Cl - Impermeable for water: osmolality decreases along the lenght Ascending limbs: impermeable for water Thin decending limb permeable for water (AQP1) solute impermeable

300 imperméable au NaClimperméable à l’eau 300 perméable à l’eauperméable au NaCl H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O

300 imperméable au NaClimperméable à l’eau 300 perméable à l’eauperméable au NaCl H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O NaCl Gradient de

imperméable au NaClimperméable à l’eau 200 perméable à l’eauperméable au NaCl 400 Gradient de 200

H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O NaCl Gradient de 200

Gradient de 200 H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O NaCl

Gradient de 200

H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O NaCl

d’après Rose BD The water permeability of the collecting tubules is extremely low

Knoers NEJM 2005

d’après Robertson GL AVP secretion in response to increases in plasma osmolality versus decreases in blood volume or blood pressure in human subjects

d’après Robertson GL Relationship between plasma AVP concentrations and plasma osmolality under conditions of varying blood volume and pressure

Knoers NEJM 2005

d’après Rose BD

Na + /K + /Cl - Urea réabsorpsion Model of urinary concentration medullar interstitial tonicity H2OH2O Na + /Cl - Thiazide: no impact on concentrating capacity AVP H2OH2O U Urea

Mechanisms of urine dilution Cl - /Na + ⇘ Cl - /Na + reabsorption loop diuretics, osmotic diuretics, interstitial disease Collecting duct impermeable to water in absence of vasopressin or other antidiuretic substances ⇗ water permeability by AVP, drugs ⇘ age, volume depletion, CHF, cirrhosis, nephrotic syndrome Glomerular filtration H 2 O Na + /Cl - delivery of water determined by glomerular filtration rate, proximal tubule H 2 O reabsorption and Na + /Cl - reabsorption Thiazide diuretics ⇘ Na + /Cl - reabsorption alter diluting capacity not concentrating capacity Na + /Cl -

Plasma osmol mOsmol/KgH 2 O Decrease Suppression of thirst Suppression of vasopressin Increase Stimulation of thirst Stimulation of vasopressin Dilute urine Disorder involving urine dilution with water intake Hyponatremia Disorder involving urine concentration without water intake Hypernatremia Concentrated urine Parikh C

HYPONATREMIES Hyponatrémie P Na <136 mmol/L, Hadrogué HJ, NEJM 2000 P Na <134 mmol/L, Yeates KE, CMAJ 2004 Hyponatrémie sévère P Na <120 mmol/L (?) ; [ ] Hyponatrémie aiguë : constitution en < 48h Hyponatrémie chronique :  P Na 48h

Hyponatrémie P Na <136 mmol/L, Adrogué HJ, NEJM 2000 P Na <134 mmol/L, Yeates KE, CMAJ 2004

Relationship between P Na and [Na + ] PW

Idem avec triglycérides, mannitol, éthanol, méthanol, éthylène glycol… Isotonic hyponatremia

Isotonic fluid isotonic mannitol… Retention of large amounts of isotonic fluid Occurrence without any transmembrane shift in water

Hypertonic hyponatremia H2OH2O Solutes confined to the extracellular compartment: hyperglycemia, hypertonic mannitol… Shift of water from inside cells to the extracellular space

Sick cell syndrome Flear and Singh 1973 Solutés Hyponatrémie avec TO élargi Guglielminotti, CCM 2002 Guglielminotti CCM 2003 Gill, Clin Biochem patients consécutifs avec P Na <130 mmol/L ; 22/55 TO élargi 23 opérations du genou consécutives, G1 (N=19)  Na > -2 mmol/L et  Posmol +  G2 (N=14)  Na < -2 mmol/L EFW non différents entre G1 et G2 19 patients consécutifs PNa 7 mosmol/kg Anomalies mb lymphocytaire sans // avec  osmol

Dilutional hyponatremia Excessive water retention Water intake exceeds the excretory capacity of the kidneys Sodium dilution hypotonicity hyponatremia

Hyponatrémie, incidence 1 er trouble trouble hydro-électrolytique à l’hôpital, (Al-Salman 2002) 1% des patients admis à l’hôpital USA, (Al-Salman 2002) Nouvelle Guinée pts, 23 mois (Kende 1999) 38% médecine, 35% pédiatrie ¼ P Na <120 mmol/L 4123 patients en insuff cardiaque (Lee Jama 03) P Na < 136 mmol/L ; 3.5% 5437 patients (Hoorn 2005) P Na <136 mmol/L ; N=2907 (54%) 74 P Na < 125 mmol/L N=74, (3%) 38 (51%) dès l’admission ; 36 en cours de séjour Patients d’âge moyen = 82 ans (Hoyle, JAGS 2006) 18% PNa <135 adm et 24% supplémentaire en hospitalisation

Hoorn NDT 2006

Aux urgences (St Antoine) sur passages en 2001, (Offenstadt 2003) P Na <130 mmol/L, 1.5% P Na <120 mmol/L, 0.2% Aux urgences N=3784 (Lee 2000) P Na < 130 mmol/L, 0.4% En réanimation sur 865 admissions en 2001 (Offenstadt 2003) P Na <130 mmol/L, 14.8% P Na <120 mmol/L, 2.1% Cub-Réa ; patients, 1332 (1.4%) P Na <121 mmol/L Hyponatrémie, incidence

4123 patients de gériatrie (Terzian 1994) Hyponatrémie : 16% de décès hospitalier vs 8% (RR=1.95) 184 patients avec (Ellis SJ, 1995) P Na < 120 mmol/L Coma : 11% ; DC attribuable : 4.3% 435 insuffisants cardiaques (Chin 1996) P Na < 135 mmol/L, OR décès hospitalier : 2.2 [ ] ; DDS allongée 171 insuffisants cardiaques (Krumholz 1999) DDS allongée 168 patients (Nzerue 2003) P Na < 115 mmol/L 52.9% symptomatiques 4031 insuffisants cardiaques (Lee Jama 2003) P NA < 136 mmol/L décès à J30 OR=1.53[ ] ; à 1 an OR=1.46[ ] Hyponatrémie : Pronostic ?

DC : 14/74 (19%) : 7/14 Hyponatrémie symptomatique Hoorn 2005 PNa < 125 mmol/L

Scores génériques SAPS II, P Na <125 mmol/L  5 points cf GCS ou PAS entre MPM : non APACHE III, P Na 55%) Scores de défaillances viscérales P Na généralement absente Hyponatrémie : Pronostic ?

Incidence = 1.4%

Verbalis 2004

Hyponatremia Assess volume status Hypovolemia ⇘ total body Na ++ ⇘ total body water Hypervolemia ⇗ total body water ++ ⇗ total body Na Euvolemia* (no edema) ⇗ total body water no change in total body Na > 20 mmol/L< 20 mmol/L > 20 mmol/L < 20 mmol/L U Na analysis Parikh C *The presence of normal or low BUN or serum uric acid levels are helpful laboratory correlates of normal ECF volume

Extra renal losses Vomiting Diarrhea Third spacing of fluids pancreatitis burns < 20 mmol/L Euvolemia (no edema) ⇗ total body water no change in total body Na Glucocorticoid deficiency Hypothyroidism Stress Drugs SIADH > 20 mmol/L Hyponatremia Renal losses Diuretic excess Mineralocorticoid deficiency Salt loss nephropathy Renal tubular acidosis Ketonuria Osmotic diuresis Cerebral salt wasting Assess volume status Hypovolemia ⇘ total body Na ++ ⇘ total body water U Na analysis > 20 mmol/L Hypervolemia ⇗ total body water ++ ⇗ total body Na > 20 mmol/L Acute or Chronique Renal failure < 20 mmol/L Nephrotic syndrome Cirrhosis Cardiac Failure Parikh C

Extra renal losses Vomiting Diarrhea Third spacing of fluids pancreatitis burns < 20 mmol/L Euvolemia (no edema) ⇗ total body water no change in total body Na Glucocorticoid deficiency Hypothyroidism Stress Drugs SIADH > 20 mmol/L Hyponatremia Renal losses Diuretic excess Mineralocorticoid deficiency Salt loss nephropathy Renal tubular acidosis Ketonuria Osmotic diuresis Cerebral salt wasting Assess volume status Hypovolemia ⇘ total body Na ++ ⇘ total body water U Na analysis > 20 mmol/L Hypervolemia ⇗ total body water ++ ⇗ total body Na > 20 mmol/L Acute or Chronique Renal failure < 20 mmol/L Nephrotic syndrome Cirrhosis Cardiac Failure < 20 mmol/L Primary polydipsia Poor dietary intake

Hyponatremia Assess volume status U Na analysis Extra renal losses Vomiting Diarrhea Third spacing of fluids pancreatitis burns < 20 mmol/L Renal losses Diuretic excess Mineralocorticoid deficiency Salt loss nephropathy Renal tubular acidosis Ketonuria Osmotic diuresis Cerebral salt wasting Hypovolemia ⇘ total body Na ++ ⇘ total body water > 20 mmol/L Hypervolemia ⇗ total body water ++ ⇗ total body Na < 20 mmol/L Nephrotic syndrome Cirrhosis Cardiac Failure Sécrétion d’ADH « volodépendante » Absence d’ADH < 20 mmol/L Primary polydipsia Poor dietary intake Euvolemia (no edema) ⇗ total body water no change in total body Na Glucocorticoid deficiency Hypothyroidism Stress Drugs SIADH > 20 mmol/L Sécrétion d’ADH non « volodépendante » > 20 mmol/L Acute or Chronique Renal failure Réduction néphronique

Hyponatrémies postopératoires Fréquence débattue = 1% Chirurgie réglée non compliquée (hystérectomie, cholécystectomie) Intervalle libre >48h00 10% des formes sont symptomatiques Gravité : décès, séquelles Sécrétion d’ADH : douleurs, stress Hyperhydratation hypotonique / urines Sick cell syndrome Arief NEJM 1986 Ayus Ann Intern Med 1992 Fraser Am J med 1997 Guglielmetti CCM 2003

Comparaison entre SIADH et CSW syndrome Bracco D, Ann Fr Anest Reéan 01

Principes thérapeutiques Traitement symptomatique des conséquences de l’hyponatrémie Traitement étiologique / éviction du facteur déclenchant Traitement de l’hyponatrémie proprement dite

Principes thérapeutiques 1) Ce qui est simple Traitement symptomatique des conséquences de l’hyponatrémie Coma : protection des voies aériennes / ventilation mécanique Convulsions : traitement anti-comitial Traitement étiologique / éviction du facteur déclenchant Hypovolémie absolue : apports de cristalloïdes relative : diurétiques +/- albumine (Ascite / S Néphrotique) Déficit hormonal : substitution Éviction du médicament / toxique

Traitement de l’hyponatrémie proprement dite Domaine de la médecine non factuelle… « eminence based medicine or common sense medicine » Hyponatrémie symptomatique ou non symptomatique (?) Hyponatrémie aiguë ou chronique (?)

Retentissement de l’hyponatrémie Vitesse d’installation > Profondeur HypoNa aiguë > hypoNa chronique Hyponatrémie aiguë < 48h Temps d’adaptation cérébrale à l’hypoNa (études animales) Définitions habituelles de la littérature Hôpital +++ par hydratation excessive Ville : Psychogène, post-marathon, thiazide [idiosyncrasique ?] Hyponatrémie symtomatique Femme, sujet jeune, éthyl, hypoxémie Hyponatrémie aiguë 64 patients avec P Na <110 incidence des convulsions : 9.5% si hypoNa aiguës vs 2.5%si hypoNa chroniques [Stems RH Ann Intern Med 1987]

Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses HypoNa  œdème cellulaire. Enceinte cérébrale inextensible  risque d’œdème cérébral. Symptomatologie de l’hyponatrémie : neuro-encéphalique Adaptation contenu osmolaire  extrusion initiale d’électrolytes puis d’osmolytes.

Sterns 1990 Treatement of hyponatremia

Prompt correction of serum Na may significantly improve survival N=168 P Na < 115 mmol/L à H48 : Survivants : P NA =127 mmol/L vs DC : P Na =119 mmol/L (P=0.0016) FDR indépendant du caractère symptomatique ou non de l’hyponatrémie Nzerue 2003 Treatement of hyponatremia

Licata 2003 HSS : 150 mL ( %) twice a day NYHA Stage IV, EF <35% Furosemide in both groups 500mg-1000mg twice a day Death rate : 24/53 vs 47/54 ; p <0.001 Treatement of hyponatremia

The outcome in both group 1 and 2 patients, who were treated with intravenous sodium chloride therapy, was significantly better (P<.01) than that in group 3 patients, who were treated with fluid restriction. Arieff 1999 G1, IV sodium chloride before the onset of repisatory insuficiency, G2, IV sodium chloride after respiratory insuficiency N=17 N=22 N= mmol/L0.8 mmol/L0.1 mmol/L mmol/L per hour

At present there is no consensus regarding the optimal treatment of symptomatic hyponatremia Horacio Adrogué

Current recommendations suggest the pace of correction be sufficient to reverse the manifestations of hypotonicity but not so rapid as to create significant risk for osmotic demyelination. The rate of correction should be 8 mEq/l/day; for patients with severe symptoms, the initial rate should be 1–2 mEq/l/h. These limits may be exceeded with caution when the risks associated with continued hypotonicity are greater than those of osmotic demyelination. Thus, although the benefits of prompt and aggressive treatment of hyponatremia have been demonstrated, it is important to remember that overly rapid correction of symptomatic hyponatremia can lead to osmotic demyelination and significant permanent neurologic deficits Adrogué 2005

Si la dilution urinaire est adéquate le furosémide inhibe le pouvoir de dilution des urines et s’oppose à l’excrétion d’eau libre

Enfant 15 ans, Poids 40 kg / 1m70 P Na = 105 mmol/L,  P osmol = 220 milliosmol/KgH 2 O U urée = 15 mmol/L, U Na = 10 mmol/L, U K = 10 mmol/L  U osmol = [15 + 2x(10+10)] = 55 mmol/L  H 2 O = 0,6.P.[(140/P Na ) – 1] = 11 L C H2O = /220 = +740 mL/L Diurèse 1200 mL dès H1 TRT : « let it be » mais attention à K + Élimination de la charge hydrique en 9 h Si TRT pour alimenter U osmol,(600 mmol) 2 L NaCL 9% : en 12 heures Furosémide 20 mg  Uosmol = Posmol Inhibition de C H2O positive

En cas d’hyponatrémie avec dilution urinaire inadéquate, si l’hyperADH n’est pas volodépendant, des apports isotoniques au plasma mais hypotoniques aux urines aggravent l’hyponatrémie

T0,H 2 O = 0,6 x P  42L et P Na = 110 mmol/L Tot Na = H 2 O x P Na = 4400 mmol H12,[H 2 0 = 42L + DH 2 O (1L)] = 43L Na tot = 4400 (euvolémie) P Na = 4400/43 = 102 mmol/L Homme 70 kg, SIADH, (euvolémique), P Na = 110 mmol/L U urée = 440 mmol/L, U Na = 60 mmol/L, U K = 20 mmol/L U osmol  [ x(60+20)] = 600 mmol/L TRT : 2 L NaCl 9% / 12 heures = 600 mmol NaCl SIADH en euvolémie  élimination des 600 mmol [U osmol = 600 mmol/L]  600 mmol dans 1 litre de diurèse Apports = 2 L  gain net H 2 O = (2L - 1L) = 1L

Hoorn Nephrol Dial Transplant 2006