Corticoïdes par voie systémique dans les poussées aiguës de BPCO Jean-François TIMSIT Réanimation médicale Département de médecine aiguë spécialisée CHU Grenoble Congrès de la SPLF, Lille 7 fev 2005

Plan Les bases théoriques La pratique clinique Les études cliniques –Vs placebo –Non hospitalisés –Vs budesonide –3 vs 10 j Les complications

Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers Di Stefano et al 1998; 158:1277

Composante inflammatoire de la BPCO Asthme:  éosinophiles activation mastocytes Et des CD4 T lymphocytes (IL-4, IL-5, IL-13) BPCO: Prépondérance de lympho CD8 +  neutrophiles et macrophages  Éosinophiles (uniquement biopsies) (TNF  et IL-8) Barnes PJ – N Eng J Med 2000; 343:269 Inflammation de la BPCO différe de celle de l’asthme IRA  recrudescence inflammatoire locale et inflammation systémique MAIS efficacité médiocre des CS sur l’inflammation particulière des BPCO -Pas de diminution de la concentration de cytokines ou de protéases -Effets discutables sur les neutrophiles -Pas d’effet sur les marqueurs inflammatoires sur les biopsies bronchiques

balance charge - compensation ? Mécanique ventilatoire ?

Acute effects of corticosteroids on respiratory mechanics in mechanically ventilated patients with chronic airway obstruction and acute respiratory failure Rubini F et al- 1994; 149:306 <0.05 <0.01

Corticosteroids-induced Myopathy involving respiratory muscles in patients with COPD or Asthma Decramer & Koenraad 1992; 146:800

sur la mécanique : peu d'effet Rubini et al. Am J Respir Crit Care Med 1994, 149, 306 sur les muscles : peu de doute Decramer et al ; Perez et al ; Bernard et al., 1998 Corticoïdes et mécanique respiratoire

Corticoïdes et poussées de BPCO Utilisés par environ 50% des medecins généralistes Miravittles et al. Respir Med 1999; 93:173s Discutés –En pneumologie: cf consensus, controverses –En réanimation, globalement 1 centre sur deux. Jamais et toujours: rares…

N Eng J Med 1999; 340:1941 Placebo DXM 125 mg X 4 72 heures  Prednisone 60 mg Dégressif Stop J15 DXM 125 mg X 4 72 heures  Prednisone 60 mg Dégressif Stop J80 40% 30% Double aveugle stratifié par centre Antibiotiques systématiques 7 j  IP + cortico inhalés 6 mois

End points N Eng J Med 1999; 340:1941 Critère composite DC Intubation Réadmission Intensification tt (corticoïdes, théophilline) Critères secondaires FEV1 DS hôpital DC toutes causes à 6 mois Complications des GC Analyses 1 mois 3 mois 6 mois exclus si « atcd asthme » CS < 1 mois

N Eng J Med 1999; 340:1941 CS <30 j:49.9% Refus: 23.2% <30 PA 14.6% Mal. chronique: 18.4% 271 inclus (15% !) 1840 pts 25 centres Suivi complet 265 Arrêt spontané < 10% Compliance > 85%

N Eng J Med 1999; 340: /111 vs 11/160 P=0.5 (  2) 20/111 vs 22/160 P=0.43 (  2) 24/111 vs 22/160 P=0.12 (  2)

Improvement in the FEV1 N Eng J Med 1999; 340:1941

Interactions 3 analyses de sous groupes: FEV1 J0, Théophylline, ATCD d’hospitalisation pour BPCO Facteurs de risque d’échec: FEV1<0.73L OR=1.8 [ ] Theophylline: OR=2.3 [ ] et ATCD d’hospitalisation Interaction significative: Si ATCD d’hospitalisation: bénéfice supérieur (p<0.01) Echec à 6 mois: 66.7% vs 49.5% OR=4.6 [ ]

Complications (6 mois de suivi) N Eng J Med 1999; 340: /24 dans les 30 j 8 semaines 22% infections

L Davies, R M Angus, P M A Calverley Lancet 1999; 354: pts 62 elligible 186 not elligible 102 oral CD<1 mth 34 pH< asthma 13 PN 9 uncontrolled LVF 4 declined 29 PB29 oral CS 5 withdrew1 withdrew 22 completed28 completed 1 died copd 1 lost Follow up 27 6 weeks 20 6 weeks Inclusion Age >20 PA FEV1<70% Exclusion Asthme LVF Oral CS dans le mois pH< mg prednisolone BD + ATB + O2 14 jours

P< vs 7 days, p=0.027 (ITT: n=56) L Davies, R M Angus, P M A Calverley Lancet 1999; 354:456 A 6 sem - Pas de différence St George’s questionnaire Nouvelle décompensation 9vs7 Réadmission

Aaron SD et al 2003– 348;26: eligible 1087 screened 74 Prednisolone 40 mg 10 j 73 placebo 55 decline 70 evaluable 30 d 70 evaluable 30 d 2 withdrew 2 hosp: 1 epistaxis, 1 seizure 2 withdrew 1 lost follow up 1 hosp schizophrenia 96 % compliance92 % compliance

Aaron SD et al NEJM 2003– 348;26: Hospitalization (30 dys) 23/71(32) 14/71(19) 0.18

Aaron SD et al NEJM 2003– 348;26: Placebo n=73Prednisone n=74P value Serious AE2 (3%)1 (1.5%) Increase appetite22%46%0.003 Weight gain1%13%0.01 Insomnia21%48%0.001 Depression10%19%0.14 Anxiety19%27%0.28 HyperglycemiaNot known 6 patients with no airflow limitation at 30 dys  asthma

Singh JM et al - Arch Intern Med 2002; 162:

Relation of FEV1 to clinical Outcomes during Exacerbations of COPD Niewoehner et al- 2000; 161:1201 Cox model HR95%CIP value Day 2  FEV1 100ml* Entry FEV1 100 ml* Theophyline use at entry Random to placebo Inhaled anticholinergic at entry * Interval change in the variable associated with the relative risk Multivariate relationship of FEV1 values or patients characteristics to treatment failure at day 30 Treatment failure: Death, intubation, readmission, treatment intensification

Learning points The mechanisms of CS may involve faster resolution of airway inflammatory changes and reduction of airway oedema Treatment of COPD exacerbations with oral CS leads to early modest improvements in spirometric parameters and marginal reductions in the LOS A two week course is as effective as longer courses There are no long term benefits from using CS for exacerbations of COPD Patients with COPD who have a history of frequent exacerbations may achieve the greatest benefit from oral CS during excerbations Wadzicha JA Thorax 2000; S23-S27

2001; 119: Pts screened, 36 included (Excluded: MV,diabetes, LVF, severe hypertension) 3 days-Group 1: MP 0.5 mg X 4/kg/d 3d 10 days-Group 2: idem + MP 0.5 mg X 2/kg/d 3d + MP 0.5mg /kg/d 4 days

AJRCCM 2002; 165: mg X 2 (10 d)2 mg X 4 (10 d) > 50 y > 20 PY ATCD allergy = 0 CS < 1 mths = 0 pH>7.3 no need fo ICU adm

AJRCCM 2002; 165: PRED VS PB BUD VS PB BUD VS PRED Duration of hosp. stay: BUD:7d, Pred:6d,PB:8d NS

AJRCCM 2002; 165:698

Intensive Care Med 2005; 31: patients intubés en sevrage Cortico IV + BD EMG +- biopsie neuromusculaire AQM (n=9)No AQM (n=17)p Previous CS2 (22%)4 (24%)1 Sepsis adm6 (66%)1 (6%)0.002 APACHE II adm23 (3.5)14 (3.4)< Total dose CS (842)979 (409)0.05 NMBAs4 (44%)3 (18%)0.19 LOS23.6 (10.7)11.4 (7)<0.003 Duration of MV15.4 (9)5.7 (3.9)0.006

Van Den Berghe G 2003; 31:359 Hyperglycemia increased the risk of death of ICU patients Mean < 110mg/dL Mean > 150mg/dL 110<Mean< 150mg/dL MV > 5 days

JAMA 2002;288: Pts ventilés 24 neuropathies 332 > 7 j 95 évaluables (VV, conscient)

Corticosteroids in the critically ill COPD patients: The dark side of the force? Amélioration de l’inflammation Amélioration du VEMS importante et plus rapide Amélioration clinique (scores composites) Diminue la fréquence des récidives Diminue la durée de séjour (2 j env.) Plus actif sur l’inflammation bronchique de l’asthme que de la BPCO Myopathie cortisolique pouvant jouer un rôle aggravant Actif sur une population très sélectionnée 20-30% Rien sur les malades de réanimation Effets secondaires nombreux et graves chez le malade de réanimation (hyperglycémie, neuropathies…) Impact « objectif » clinique faible N’améliore pas le pronostic vital

Impact of NPPV on corticosteroids efficacy?? Lightowler et al – BMJ 2003; 326:185

BPCO-cort IRCO documentée (ou fortement suspectée clinique et la notion d'un traitement compatible) Décompensation aiguë sévère admise en réanimation - une assistance ventilatoire mise en place lors de la prise en charge pré-hospitalière - en son absence, 1) un pH 45mmHg ET HCO3- ≥ borne supérieure de la norme du labo. ET 2) au moins deux des éléments suivants ; Apparition ou majoration d’expectorations purulentes ou d'une dyspnée dans les jours précédents l’admission ; Fréquence respiratoire > 25/mn Fréquence cardiaque > 110/mn Cyanose ; PaO2 ≤ 55 en AA ou SpO2 ≤ 90% Utilisation des muscles respiratoires accessoires troubles de vigilance ou altération récente des fonctions supérieures asterixis Exclusion: Age < 40 ans, femme enceinte Mucoviscidose ou dilatatation des bronches documentées Asthme clairement diagnostiqué, ou atopie caractérisée Patients trachéotomisés Antécédents de complications graves liées à l’utilisation de corticoïdes

BPCO-cort 420 malades 0.5 mg/kg X 2 MP 5 jPlacebo Mortalité J21 Intubation si VNI DS, complications Début dans un proche avenir…