B) Médicaments stimulant l’éveil et l’attention PREMIERE PARTIE A) Antidépresseurs B) Médicaments stimulant l’éveil et l’attention C) Approches pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer D) Médicaments pouvant induire des troubles cognitifs 8 déc 2014 3 heures laurence.moachon@cchaphp.fr ……………………..@parisdescartes.fr

A) Pharmacologie des antidépresseurs

Plan Classification des dépressions Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Antidépresseurs tricycliques (ADTC) Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) 4.1. Niveau d’action 4.2. Intérêt thérapeutique 4.3. Effets indésirables, dont syndrome sérotoninergique 4.3. Interactions via les cytochromes P-450 5. Autres antidépresseurs

1. Classification des dépressions Dépression réactionnelle >= 60 % Dépression endogène 25 % Maladie bipolaire psychose maniaco-dépressive 10-15 %

2- IMAO Inhibition de la dégradation de NorA 5HT Dopamine MAO

2- IMAO MAO-A: dégrade adrénaline, noradrénaline, sérotonine MAO-B: 75% MAO cérébrale, dégrade la dopamine Cf Tyramine Premiers IMAO: IMAO-A et IMAO-B, irréversibles Iproniazide (Marsilid) IMAO-A réversible Moclobémide (Moclamine) Vignobles du Chianti

3- Antidépresseurs tricycliques Imipramine Évaluation d’analogues de neuroleptiques phénothiaziniques R. Kuhn 1958 Imipramine (Tofranil) Clomipramine (Anafranil) (TOC) Amitriptyline (Laroxyl) Amoxapine (Défanyl) Maprotiline (Ludiomil) Dosulépine (Prothiaden) Doxépine (Quitaxon) Trimipramine (Surmontyl) (cf agitation)

Niveau d’action des ADTC Inhibition du recaptage de NorA et de 5HT

Effet thérapeutique des antidépresseurs Délai d’action: 2 à 4 semaines TT pendant >= 6 mois Puis arrêt progressif TT d’entretien à discuter quand récidives

Effets indésirables des ADTC Effets anticholinergiques ++ à +++ Hypotension ++ à +++ Sédation ++ à +++ Toxicité cardiaque +++ Baisse du seuil convulsivant ++ à +++ Tr sexuels ++ à +++ Prise de poids ++ Virage maniaque enfants

4- Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine

4.1. Niveau d’action des ISRS Inhibition sélective du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) venlafaxine (Effexor): 5HT et NorA

4.2. Situation paradoxale fluoxétine (Prozac) paroxétine (Déroxat) sertraline (Zoloft) citalopram (Séropram) escitalopram (Séroplex) fluvoxamine (Floxyfral) venlafaxine (Effexor) 1er consommateur européen d’antidépresseurs Prescription par excès Prescriptions par défaut

4.3. Intérêt thérapeutique des ISRS Même délai d’action que les ADTC Pas ou peu de propriétés anticholinergique, alpha1- bloquante et antihistaminique - Plus grande marge de sécurité, notamment au niveau cardiaque

4.3. Intérêt thérapeutique des ISRS Indications des ADTC b) affections moins sévères: - personnalité dépressive - dépression associée à une affection médicale (cancer, maladie d’Alzheimer,….) - longue hospitalisation c) TOC, panique, troubles de l’alimentation

4.4. Effets indésirables - Troubles digestifs, céphalées - Troubles sexuels + - Prise de poids - Hyponatrémie par SIADH (seropram et escitalopram en particulier) Possible augmentation du risque suicidaire, y compris chez les enfants et adolescents

4.4. Effets indésirables - Syndrome de manque si arrêt trop brutal - Potentialisation des effets de l’alcool Effets rares: * hépatotoxicité * syndrome hémorragique * syndrome sérotoninergique

Syndrome sérotoninergique Symptômes 1) Troubles du comportement agitation, confusion hypomanie, logorrhée, ….. 2) Excitabilité neuromusculaire myoclonies rigidité, tremblements hyperréflexie 3) Instabilité du SNA sueurs fébricule hypertension tachycardie, Apparaît rapidement et cède à l’arrêt du médicament

Médicaments stimulants sérotoninergiques + Libération 5HT: amphétamines Inhib. recaptage 5HT: ADTC ISRS millepertuis cocaïne (amphétamines) bupropion tramadol (Topalgic….) dextrométorphan Inhib. catabolisme: IMAO linézolide (Zyvoxid)

4.5. Interactions via les cytochromes P-450 (CYPs) Principaux cytochromes inhibés Commentaire Fluoxétine 2D6 +++ norfluoxétine : 3A4 + T1/2 7 - 15jours autres CYPs inhibition plusieurs semaines Paroxétine 2D6 +++ Sertraline 2D6 + Citalopram peu d’inhibition (Séropram) Fluvoxamine 1A2, 2C19 +++ 2C9, 2D6, 3A4 + Venlafaxine 2D6 + A retenir: Consulter le Vidal et le Thesaurus des interactions médicamenteuses avant de prescrire un antidépresseur

B) MEDICAMENTS STIMULANTS L’EVEIL ET L’ATTENTION

Amphétamines = Stimulants du SNC Stimulent la libération de : NorA DA AMPHETAMINE Amphétamines = Stimulants du SNC Stimulent la libération de : NorA DA 5-HT BUPROPION METHYLPHENYDATE

Méthylphénydate Ritaline® Concerta® Indication dans la prise en charge du Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité Chez l’enfant, à partir de 6 ans. (pas chez l’adulte) EI de type amphétaminique avec Divers EI, incluant Insomnie, agitation, agressivité, Tachycardie,etc….

Effet éveillant Inhibe le recaptage de la dopamine Indication : Narcolepsie avec ou sans cataplexie MODAFINIL COCAINE

C) Médicaments de la maladie d’Alzheimer Notions physiopathologiques Acétylcholinomimétiques Antagoniste des récepteurs NMDA: mémantine Autres approches pharmacologiques D) Médicaments qui induisent (ou favorisent) les troubles cognitifs Délire et démence Rôle de la polymédication Anticholinergiques Autres médicaments

C) Approches pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer

Maladie d’Alzheimer perte des neurones du néocortex (voire cortex) et de l’hippocampe facteurs génétiques et environne- mentaux efficacité très limitée des médicaments Alois Alzheimer

Perte de la mémoire et troubles du langage Détérioration cognitive Actes de la vie quotidienne progressivement impossibles Troubles du comportement

Théorie « amyloïde » de la maladie d’Alzheimer APP (amyloid precursor protein): clivage protéolytique anormal Accumulation de la protéïne b amyloïde (Ab) Agrégations d’Ab Dépots extracellulaires Plaques séniles Excitotoxicité glutamate oxydation inflammation Hyperphosphorylation de TAU Dégénérescence neurofibrillaire intraneuronale Mort neuronale Neurotransmission altérée Tr. Cognitifs,…

a) Acétylcholinomimétiques La perte des neurones cholinergiques serait à la base des troubles de la mémoire de la maladie d’A, surtout aux stades initiaux de la maladie.

Stimulants indirects : Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Ach-mimétiques Acétylcholine Récepteurs M et N Dégradation Ach par Ach estérase

DCI Spécialité Prises/j donépézil Aricept 1/j Galantamine Réminyl 2/j Rivastigmine Exelon dispositif transdermique 1/j oral 2-3/j Indication : formes légères à modérées de la maladie d’A Effet modeste mais significatif Mémoire, cognition, humeur, comportement

Principaux effets indésirables cf propriétés Ach + diarrhée, nausées, vomissements bradycardie crampes musculaires Cauchemars, panique Accentuation des symptômes chez le parkinsonien ou induction de syndrome parkinsonien Surveillance des patients +++ posologie progressive

Surdosage Effets périphériques et centraux stimulation ACH diarrhée, nausées, vomissements Sudation, salivation excessives bradycardie crampes musculaires, fasciculations

b) Mémantine Ebixa® antagoniste des R. NMDA au glutamate Inhibition de l’influx Ca++ excessif Cf Lésions excitotoxiques par excès de glutamate Diminution de la perte des neurones due à l’injection de protéine amyloïde bêta NMDA = N-methyl-D-aspartate

EFFICACITE Formes modérées à sévères de la maladie d’A - Seule: efficacité faible ou non significative - Associé au donépézil: Ralentissement du déclin cognitif et fonctionnel Diminution de l’agressivité et de l’agitation Formes légères à modérées Bénéfice clair non établi

c) Autres approches pharmacologiques Diminuer la protéine b-amyloïde : à suivre Anti-oxydants (vitamine E,…): inutiles Estrogènes : non recommandé Anti-inflammatoires Ginkgo biloba

D) MEDICAMENTS INDUISANT, OU AGGRAVANT, DES TROUBLES COGNITIFS Définitions - Délire - Démence Polymédication et états confusionnels Chez les personnes âgées

ANTICHOLINERGIQUES propriété principale atropine anticholinergiques antiparkinsoniens certains TTs de l’incontinence urinaire propriété « annexe » antihistaminiques H1 antidépresseurs tricycliques neuroleptiques certains médicaments de cardiologie

Anticholinergiques Benzodiazépines, zolpidem, zopiclone Analgésiques morphiniques Statines, via probablement une hypocholestérolémie Glucocorticoïdes Certains antibiotiques: quinolones (….floxacine) Inducteurs de troubles métaboliques: déshydratation, hyponatrémie, hypoglycémie,hypocalcémie…..

EN PRATIQUE : PATIENTS AGES AVEC DES TROUBLES COGNITIFS Le moins possible de médicaments Que les indispensables Demi-dose au départ, souvent Si origine médicamenteuse aux tr. cognitifs évoquée: * penser aux Ach- et aux antipsychotiques * les arrêter en priorité

A) Hypnotiques // Anxiolytiques DEUXIEME PARTIE A) Hypnotiques // Anxiolytiques B) Pharmacodépendance 8 décembre 2014 1 laurence.moachon@cch.aphp.fr ……………………@parisdescartes.fr

A) Pharmacologie des sédatifs / hypnotiques

Plan 1) Généralités et Définitions 2) Premiers médicaments 3) Benzodiazépines 3.1. Structure chimique 3.2. Mécanisme d’action 3.3. Propriétés pharmacol. d’intérêt thérapeutique 3.4. Pharmacocinétique 3.5.Effets indésirables 4) Autres hypnotiques 5) Antagonisme du R aux benzodiazépines 6) Quelques principes thérapeutiques

1. Généralités et définitions 1.1. Effet sédatif et effet hypnotique 1.2. Causes des insomnies Associées à une maladie de fond : douleur, syndrome des jambes sans repos, Apnée du sommeil,..…. Prise de stimulants Troubles névrotiques ou psychotiques Stress, aigu ou chronique Altération du rythme circardien Cauchemars récurrents,………….

2) Premiers médicaments Boissons alcoolisées, plantes diverses Laudanum: opium + alcool sédatif ou antalgique Bromure, Hydrate de chloral Début 20ème siècle: barbituriques (barbital puis phénobarbital) 1961: Chlordiazépoxide, première benzodiazépine

3) Benzodiazépines 3.1. Structure chimique diazépam (Valium) chef de file flunitrazépam (Rohypnol) 3.2. Mécanisme d’action : STIMULATION du récepteur GABA A

GABA : neuromédiateur INHIBITEUR Neurone pré- synaptique Récepteur GABAA Courant entrant de Chlore Neurone post- synaptique Hyperpolarisation de la membrane

a g b a b Effets sur le SNC des: M4 M3 M1 M2 Stimulants du R GABAA Domaine de fixation des BZP Effets sur le SNC des: + Benzodiazépines, zolpidem + Barbituriques + Alcool + Gabapentine, vigabatrine COOH NH2 M4 M3 M1 M2 Stimulants du R GABAA a g b a b Inhibiteurs du R GABAA Inducteurs de convulsiosn

3.3. Prop. Pharmacologiques d’intérêt thérapeutique ++++ a) Sédatif b) Hypnotique c) Anxiolytique d) Myorelaxant e) Anticonvulsivant f) (Amnésiant)

sur les phases du sommeil Effets des BZP sur les phases du sommeil Stade 1 Stade 2 Stades 3 et 4 S. Paradoxal Endormis-sement Sommeil Ondes lentes REM Stade 1 Stade 2 Stades 3 et 4 REM: « Rapid Eye Movements »

Benzodiazépines ayant l’AMM pour le traitement (bref) des insomnies sévères flunitrazépam (Rohypnol) Prescription 2 semaines // délivrance 8 j estazolam (Nuctalon) témazépam (Normison) métabolite:oxazépam (Séresta) AMM anxiolytique lormétazépam (Noctamide) Prescription 4 semaines métabolite: lorazépam (Témesta) nitrazépam (Mogadon) loprazolam (Havlane)

c) Anxiolytique « Anxiété » Trouble anxieux généralisé Accès de panique : névrose phobique Anxiété, manifestation d’un trouble sous-jacent : dépression stress TOC Affections organiques: infarctus, …… TOC: trouble obsessionnel compulsif

Anxiété Peur Sentiments subjectifs Réponses physiologiques Modifications comportementales Peur Si lésion de l’amygdale

Projection vers zones du SNC impliquées dans la peur et l’anxiété Système sympathique Système parasympathique Axe corticotrope Neurones Amygdale Hippocampe Glutamate GABA Sérotonine Noradrénaline CRF Mutation sous-unité a-2 du R GABA-A exprimée dans hippocampe, amygdale, cortex Résistance aux effets anxiolytiques des BZP

Etats anxieux aigus: benzodiazépines Etats de panique avec agoraphobie: antidépresseurs dont IRS BZP puissantes: alprazolam, clonazépam, lorazépam Troubles anxieux généralisés, TOCs antidépresseurs IRS Bêta-bloqueur (propranolol): forme grave du « trac » aux examens syndrome de stress post-traumatique

c) Anxiolytique BZP ayant l’AMM pour le traitement des manifestations anxieuses sévères Alprazolam (Xanax) Diazépam (Valium) Clorazépate (Tranxène)* Prazépam (Lysanxia) Prescription 12 semaines* Lorazépam (Témesta) Oxazépam (Séresta) Chlordiazépoxide (Librax) *Sauf les plus forts dosages de Tranxène: prescription limitée à 28 jours

clorazépate (inactif) chlordiazépoxide (Librax) prazépam diazépam (Valium) clorazépate (inactif) (Tranxène, Noctran) Déméthylchlor- diazépoxide alprazolam (Xanax) triazolam desméthyldiazépam démoxépam oxazépam (Séresta) métabolites a-hydroxylés Témazépam (Normison) conjugaison lorazépam (Témesta) médicament lormétazépam (Noctamide) Excrétion urinaire métabolite actif

d) Myorelaxant e) Anticonvulsivant f) (Amnésiant) tétrazépam (Myolastan) attention EI cutanés immuno-allergiques e) Anticonvulsivant diazépam (Valium) clonazépam (Rivotril) f) (Amnésiant)

3.4. Pharmacocinétique de benzodiazépines T max (h) demi-vie plasmatique (h) triazolam (Halcion) 1 2-3 flunitrazépam (Rohypnol) < 1 15-35 loprazolam (Havlane) 1 8 alprazolam (Xanax) 1-2 12-15 diazépam (Valium) 1-2 20-80 clorazépate (Tranxène) 1-2 50-100 prazépam (Lysanxia) 1-2 50-100 lorazépam (Témesta) 1-6 10-20 oxazépam (Séresta) 2-4 10-20 témazépam (Normison) 2-3 10-40 chlordiazépoxide (Librax) 2-4 15-40 clonazépam (Rivotril) 1-4 20-60

3.5. Effets indésirables effet dépresseur respiratoire absent ou non grave sauf midazolam (Hypnovel) sauf si autre dépresseur du SNC associé, alcool notamment Effets immuno-allergiques: très inhabituels pour cette classe sauf tétrazépam

3.5. Effets indésirables (suite) - Troubles de la mémoire: des troubles de la mémoire méconnus à l’amnésie antérograde sévère « viol sur rendez-vous »   - troubles cognitifs, aggravation de démence - fatigue diurne Chutes Rares, effets paradoxaux: agitation, agressivité, accès de rage Tolérance et dépendance Sujets âgés

4) Autres hypnotiques : les « Z » zolpidem (Stilnox®) zopiclone (Imovane®) Schématiquement, mêmes propriétés que les BZP Effets sédatifs/hypnotiques à des doses inférieures aux doses anxiolytiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes AMM: insomnies sévères Durée de prescription maximale : 4 semaines, comme les BZP

5. Antagonisme compétitif du récepteur aux BZP 5.1. Intérêts du flumazénil (Anexate) Antagoniser la dépression centrale des BZP Accélérer le réveil après anesthésie avec BZP A visée diagnostique 5.2. Inconvénients du flumazénil Précipitation d’un Sd de sevrage si usage chronique de BZP

En conclusion Principes de traitement par BZP ou agonistes non BZP à visée hypnotique la plus faible dose TT intermittent : 2 à 4 fois/semaine Durée courte : prescription pour 3-4 semaines Arrêter l’hypnotique progressivement Être attentif à l’insomnie de rebond Être attentif aux conséq délétères chez les personnes âgées

B) Pharmacodépendance

Plan Définitions Bases neuro-anatomiques de l’addiction Mécanismes de la tolérance et du syndrome de manque Médicaments addictifs Dépendance aux opioïdes Dépendance aux benzodiazépines Lectures : Boulgakov et Lewin

Distinguer deux type de dépendance 1) Définitions Distinguer deux type de dépendance Dépendance physique Tolérance Syndrome de sevrage S Valadon par Toulouse-Lautrec

ADDICTION Dépendance psychique BESOIN « craving » SENSIBILISATION

Facteurs influençant l’abus de substances et l’addiction Propriétés pharmacologiques et physicochimiques des médicaments Personnalité et troubles psychiatriques Facteurs génétiques

5) Bases neuro-anatomiques de l’addiction Benzodiazépines, barbituriques, éthanol: récepteurs ionotropiques Opioides, cannabinoides, amphétamine, cocaïne, hallucinogènes: Récepteurs métabotropiques Volkov,2004 Système dopaminergique Aire tegmentale ventrale circuit mésolimbique Nucleus acumbens circuit mésocortical Opiacés, cocaïne, amphétamines, cannabinoïdes, éthanol, nicotine

Système opioïde Opoïdes, cannabinoïdes, éthanol, nicotine

6- Mécanismes impliqués dans la tolérance et le syndrome de sevrage Physiologie Opioïde chronique Arrêt brutal Opioïde court terme Récepteur µ AMPc AMPc AMPc AMPc Locus ceruleus Locus ceruleus Locus ceruleus Locus ceruleus Hyperactivation norA

2) Substances addictives tabac Cannabis, haschisch, marijuana: D9-tétrahydrocannabinol (THC) endocannabinoïdes

2) Substances addictives : Stimulants Feuilles de coca cocaïne crack

2) Substances addictives : Stimulants Amphétamines, MDMA ou ecstasy, ……Khat MDMA: méthylènedioxymetamphétamine

Niveaux d’action des psychostimulants: cocaïne et Amphétamine : Augmentation NorA, DA, 5HT dans la fente synaptique Cocaïne: inhibition du recaptage NorA, DA, 5HT Amphétamine: stimulation libération NorA, DA, 5HT

2) Substances addictives Sédatifs : benzodiazépines et hypnotiques non BZP, barbituriques, alcool Opioïdes: opium, morphine, héroïne,…. Hallucinogènes: LSD, mescaline, phencyclidine (PCP) Produits inhalés Autres….

3) Pharmacodépendance aux opioides 3.1. Symptomatologie aiguë du sd de sevrage - Besoin de la substance - Agitation, irritabilité - Augm. de la sensibilité à la douleur - Myalgies - Crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhée - Insomnie, anxiété - Mydriase - Sueurs et piloérection - Augm. pression artérielle - Baillements - Fièvre Pas de convulsions Pas de delirium tremens Syndrome de manque chez un nouveau-né

3.2. Durée et sévérité des signes de sevrage buprénorphine méthadone héroïne buprénorphine méthadone Kosten et O’Connor New England Journal of Medicine,2003

3.3. Aide aux toxicomanes à moyen-long terme Principe général Méthadone Buprénorphine Antagoniste morphinique Et Traitement non médicamenteux +++

3.3. Substitution par la méthadone Etat psychique du patient Haut Héroïne Méthadone Normal Bas 6h 12h 18h 24h

4- Pharmacodépendance aux benzodiazépines Traitement long BZP à bref délai d’action

benzodiazépines Syndrome de sevrage après des doses modérées anxiété, agitation augm. sensibilité aux sons et à la lumière paresthésies, crampes musculaires, myoclonies troubles du sommeil vertiges Syndrome de sevrage après des doses élevées convulsions délire et autres tr. psychotiques

M. Boulgakov Auteur de « Morphine » L. Lewin