La toux chronique chez l’enfant: Physiopathologie Dr. Silvia DEMOULIN-ALEXIKOVA (Varechova), PhD., MCU-PH DevAH 3450, Université de Lorraine Explorations Fonctionnelles Pédiatriques, Hôpital d’Enfants 1

Introduction Liste des causes est large Bisgaard et Szefler, 2007 Enquête de 7251 de familles avec au moins 1 enfant âgé de 1-5 ans 85% des consultations chez le médecin sont pour les symptômes de l’asthme, y compris la toux 67% reçoit le traitement pour la toux 35% des enfants viennent > 3x dans 6 mois Liste des causes est large Diagnostique sous-jacente souvent insaisissable Traitement non spécifique pas suffisant Évaluation de la toux par les parents double subjectivité différente de celle de pédiatre = la consultation souvent frustrante pour les parents et le pédiatre (Shields et Doherty, 2013)

Trois facettes de la toux « réflexe » Défense active VA: sécrétion du mucus (20–30mL/24 h) prévention de l’aspiration exposition aux irritants dans l’environnement extérieur 16 toux par 24 heures, 1–34 chez les enfants Toux « symptôme » Maladies respiratoires/ systémiques Toux aiguë < 3 sem. Spontanément résolutive Toux chronique: > 8 sem. (BTS) > 4 sem (ACCP) Toux « maladie » La toux chronique nonproductive – isolée > 8 sem. Radiographie thoracique de face et de profile - NORMALE il y a trois niveaux (types) de la toux Toux réflexe de défense Toux symptôme Toux maladie a) Toux réflexe de défense protège et activement retire des particules étrangères, venues d’extérieur ou sécrétions bronchiques produits dans les VA b) Toux est un symptôme extrêmement fréquent. Elle représente même la cause la plus fréquente de consultation non urgente et motive jusqu’à 40% des consultations chez le pneumologue. c) toux peut devenir une maladie, si il est inutile, sèche et isolé, sans aucun autre symptôme et si elle dure plus que 8 semaines. Cette toux retentis sur la qualité de vie et peut être la cause d’isolation sociale et de syndrome dépressif. Identification des mécanismes - nouvelles stratégies thérapeutiques 3

Discrimination sensorielle Aperçu schématique de l'organisation centrale des voies neurales de la toux Réponses cognitives et émotionnelles à l’irritation VA A) Une voie afférente (dans n.vague) B) Centre de la toux réflexe (Tronc cérébral nTS ) C) Une voie efférente D) Traitement sous cortical et cortical (perception, localisation, quantification de l’irritation des VA) Discrimination sensorielle Besoin de tousser D) Cortex Traitement sous cortical Voies descendantes B) Tronc cérébral C Aδ C) Fréquence de décharge dans les neurons A) α motoneurones Muscles respiratoires D’après Narula et al., J Thorac Dis 2014;6(S7):S712-S719 Toux

A) Voie afférente Mécanorecepteurs (r. de la toux) Nocicepteurs Mecanorécepteurs Mécanorecepteurs (r. de la toux) Nocicepteurs Corps cellulaire Ganglion nodose Ganglion jugulaire Seuil d’activation Bas Haut Stimulation Mécanique Thermique Chimique Relation entre stimulus et signal nerveux = Récepteurs spécialisés récepteurs Non identifié TRPV1/ TRPA1 EP3/B2 Tachykinins are synthesized in neuronal cell bodies and carried by axonal transport to the central and peripheral terminals of primary afferent neurons. Under normal conditions, almost all of the tachykinergic fibers that innervate guinea pig airways are derived from nociceptive-like neurons whose cell bodies are located in the jugular ganglia (7). These tachykinin containing nociceptive-like neurons have characteristic features that distinguish them from nonnociceptive afferent fibers. Compared with nonnociceptive fibers, tachykinin-containing nociceptive fibers typically have small cell bodies (less than 25 m in diameter) and axons that conduct action potentials in the C-fiber range (less than 1 m/second) (7–9). The terminals of these C-fibers in the airways are high-threshold mechanosensors that respond vigorously to capsaicin and bradykinin (7). induction of tachykinin synthesis in non-nociceptive airway afferent fibers that under normal conditions do not contain neuropeptides. The release of neurokinins from the peripheral terminals in the airways and their central terminals in the brain stem may contribute to the symptoms of inflammatory airway diseases. Elevated release of neurokinins from peripheral terminals may promote local inflammatory responses, and the release of neurokinins in the brainstem, together with inflammation-induced increases in the excitability of afferent fibers, may culminate in altered visceral autonomic reflex activity, changes in breathing pattern, and cough. 5

Récepteurs ionotropiques TRP (Transient Receptor Potential) identifiés à partir de 1999

Mécanismes de la toux chronique 1. Stimulation directe des récepteurs de la toux A) Effet mécanique de la déformation des récepteurs de la toux accumulation des sécrétions bronchiques et du débris = pathologies avec l’augmentation de la production du mucus/ l’altération de la fonction mucocilliaire B) Stimulation par produits chimiques Exogènes – pollution environmentale Endogène = produits chimiques -> lésion tissulaire (Adenosine, K+) Stimulation des récepteurs ↑↑↑ = fréquence de la toux ↑↑↑ ====> Toux – déclenchée par les stimuli tussigènes Le déclenchement du réflexe de toux dépend de la stimulation des récepteurs sensitifs localisés dans l’épithélium. Ils sont situés à l’éxtrémité des fibres nerveuses qui aboutissent dans la région basale de l’épithélium et au niveau des jonctions intercellulaires. Deux catégories de récepteurs ont été indentifiées : a) Mécanorécepteurs à seuil bas connectés à des fibres Aδ de faible calibre. Ils sont très sensibles aux stimuli mécaniques avec une capacité d’adaptation rapide, c’est-à-dire la force dynamique, mouvement des particules inhalés ou sécretions bronchiques ou éffleurement experimental. La couplage des fibres afférentes de diamètre à la matrice extracellulaire est responsable pour transduction de l’énergie mécanique en signal nerveux, même un touche très discret va désequilibrer la matrice extracellulaire et exciter des fibres nerveux. Un exemlpe: le toile d’araigner – Le fil transmet aussi très bien les vibrations. Ils alertent l’araignée sur le fait qu’une proie est tombée dans son piège. 7 7 7

Mécanismes de la toux chronique 2. Hyperreactivité tussigène = réponse exagéré Toux par stimulus - tussigène de moindre intensité (hypertussie, éq. Hyperalgésie) - non tussigène e.g. l´air froid = toux (dystussie, éq. Allodynie) Majorité des patients avec la toux chronique signalent: Déclenchement de la toux par les stimuli relativement inoffensifs, présents dans la vie quotidienne Changement de température d’air (thermoactivation) Exposition aux aérosols/parfums/ odeurs (chimioactivation) langage/chant/rire (mécanoactivation) + Présence des différents sensations Besoin à tousser: Irritation / démangeaisons/ présence d’une masse dans la gorge (McGarvey et al., Pulm Pharm Ther, 2009) Le déclenchement du réflexe de toux dépend de la stimulation des récepteurs sensitifs localisés dans l’épithélium. Ils sont situés à l’éxtrémité des fibres nerveuses qui aboutissent dans la région basale de l’épithélium et au niveau des jonctions intercellulaires. Deux catégories de récepteurs ont été indentifiées : a) Mécanorécepteurs à seuil bas connectés à des fibres Aδ de faible calibre. Ils sont très sensibles aux stimuli mécaniques avec une capacité d’adaptation rapide, c’est-à-dire la force dynamique, mouvement des particules inhalés ou sécretions bronchiques ou éffleurement experimental. La couplage des fibres afférentes de diamètre à la matrice extracellulaire est responsable pour transduction de l’énergie mécanique en signal nerveux, même un touche très discret va désequilibrer la matrice extracellulaire et exciter des fibres nerveux. Un exemlpe: le toile d’araigner – Le fil transmet aussi très bien les vibrations. Ils alertent l’araignée sur le fait qu’une proie est tombée dans son piège. 8 8 8

Mécanismes de la toux chronique Hyperreactivité tussigène = réponse tussive exagéré Comment??? Système nerveux –> neuroplasticité = adaptation aux contraints présents dans l’environnement (Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000; 288: 1765–9) Chang et al;, Arch Dis Child 1997;77:331–334 Le déclenchement du réflexe de toux dépend de la stimulation des récepteurs sensitifs localisés dans l’épithélium. Ils sont situés à l’éxtrémité des fibres nerveuses qui aboutissent dans la région basale de l’épithélium et au niveau des jonctions intercellulaires. Deux catégories de récepteurs ont été indentifiées : a) Mécanorécepteurs à seuil bas connectés à des fibres Aδ de faible calibre. Ils sont très sensibles aux stimuli mécaniques avec une capacité d’adaptation rapide, c’est-à-dire la force dynamique, mouvement des particules inhalés ou sécretions bronchiques ou éffleurement experimental. La couplage des fibres afférentes de diamètre à la matrice extracellulaire est responsable pour transduction de l’énergie mécanique en signal nerveux, même un touche très discret va désequilibrer la matrice extracellulaire et exciter des fibres nerveux. Un exemlpe: le toile d’araigner – Le fil transmet aussi très bien les vibrations. Ils alertent l’araignée sur le fait qu’une proie est tombée dans son piège. Varechova et al;, J Phys Pharm 9 9 9

B. Mécanismes d’hyperréactivité tussigène 1) Altération de la fonction physiologique des fibres afférentes Influence de l'inflammation sur la fonction neuronale L’épithélium VA NTS Aδ C +++ +++ Diminution du seuil d’excitation des récepteurs de la toux Changements phenotypiques α motoneurones Les fibres nerveux ont une propriété, qui s’appele neuroplasticité - qui lui permet de modifier son fonctionnement en fonction de facteurs (contraintes) dans leur environnement. Le réflexe de toux peut être modulé. Pour exemple pendant les maladies respiratoires ou systémique la boucle réflexe et sensibilisé: c’est-à-dire La toux est déclenché soit: - par un stimulus tussigène de moindre intensité, qui normalement cesse d’activer la boucle réflexe - par un stimulus non-tussigène Les mécanismes périphériques de modulation sont mis en jeu par l’inflammation: Pendant inflammation nombreuses médiateurs sont libérés des cellules inflammatoires (mastocytes), ou de tissu comme PG, histamine, bradykinine; ou de fibres C, les tachykinines. Ils activent les fibres C et en plus il diminuent le seuil d’excitation de mécanorecepteurs à seuil bas. Cette sensibilisation périferique est mis en jeu pendant les maladies infectieuses, alergie Mais aussi elle est responsable pour les effets secondaires du traitement d’hypertension par inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ils bloquent la déradation de bradykinine, puissant vasodilatateur, mais d’autre côté augmentation du concentration de bradykinine a un effet favorable pour declenchement de toux chronique. Bradykinine is a major inflammatory mediator in the airways, inhalation of aerosolized bradykinin consistently elicite cough without bronchoconstriction Tachykinins – produced in the cell body and transported to peripheral and central terminals, released upon a surge of calcium influx Bradykinin also sensitizes free nerve endings, making them hypersensitive to heat and light touch and creating an overall sensation of soreness. A secondary function of bradykinin is to promote the production of histamine. It does this by binding to most cells in the affected area and induces them to release histamine. It also does this indirectly through the amplification of the pain process mentioned above. tissue damage and inflammation, especially the production of pain and hyperalgesia. Several mechanisms have been proposed to account for hyperalgesia including the direct activation of nociceptors as well as sensitization of nociceptors through the production of prostanoids or the release of other mediators. Bradykinine – puissant vasodilatateur , contractions de muscle lisse non-vascular ,L’enzyme de conversion – peptide – angiotensin 2 à AG1 et dégrade bradykinine Muscles respiratoires Inspiration profonde L’air froid +++ Toux D’après McGarvey et al., Pulm Pharm Ther, 2009 10 10

Mécanorécepteurs à seuil bas expriment TRPV1 après la nébulisation d’allergène ou les facteurs neurotrophiques (NGF) chez les animaux sensibilisés Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302: L941–L948, 2012. Les fibres nerveux ont une propriété, qui s’appele neuroplasticité - qui lui permet de modifier son fonctionnement en fonction de facteurs (contraintes) dans leur environnement. Le réflexe de toux peut être modulé. Pour exemple pendant les maladies respiratoires ou systémique la boucle réflexe et sensibilisé: c’est-à-dire La toux est déclenché soit: - par un stimulus tussigène de moindre intensité, qui normalement cesse d’activer la boucle réflexe - par un stimulus non-tussigène Les mécanismes périphériques de modulation sont mis en jeu par l’inflammation: Pendant inflammation nombreuses médiateurs sont libérés des cellules inflammatoires (mastocytes), ou de tissu comme PG, histamine, bradykinine; ou de fibres C, les tachykinines. Ils activent les fibres C et en plus il diminuent le seuil d’excitation de mécanorecepteurs à seuil bas. Cette sensibilisation périferique est mis en jeu pendant les maladies infectieuses, alergie Mais aussi elle est responsable pour les effets secondaires du traitement d’hypertension par inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ils bloquent la déradation de bradykinine, puissant vasodilatateur, mais d’autre côté augmentation du concentration de bradykinine a un effet favorable pour declenchement de toux chronique. Bradykinine is a major inflammatory mediator in the airways, inhalation of aerosolized bradykinin consistently elicite cough without bronchoconstriction Tachykinins – produced in the cell body and transported to peripheral and central terminals, released upon a surge of calcium influx Bradykinin also sensitizes free nerve endings, making them hypersensitive to heat and light touch and creating an overall sensation of soreness. A secondary function of bradykinin is to promote the production of histamine. It does this by binding to most cells in the affected area and induces them to release histamine. It also does this indirectly through the amplification of the pain process mentioned above. tissue damage and inflammation, especially the production of pain and hyperalgesia. Several mechanisms have been proposed to account for hyperalgesia including the direct activation of nociceptors as well as sensitization of nociceptors through the production of prostanoids or the release of other mediators. Bradykinine – puissant vasodilatateur , contractions de muscle lisse non-vascular ,L’enzyme de conversion – peptide – angiotensin 2 à AG1 et dégrade bradykinine 11 11

Expression des canaux ioniques TRPV1 augmentée chez les patients avec la toux chronique asthme RGO rhinite/sinusite bronchiectasies toux non expliquée Provocation de la toux par capsaicine Biopsie bronchique Imunohistochimie Les fibres nerveux ont une propriété, qui s’appele neuroplasticité - qui lui permet de modifier son fonctionnement en fonction de facteurs (contraintes) dans leur environnement. Le réflexe de toux peut être modulé. Pour exemple pendant les maladies respiratoires ou systémique la boucle réflexe et sensibilisé: c’est-à-dire La toux est déclenché soit: - par un stimulus tussigène de moindre intensité, qui normalement cesse d’activer la boucle réflexe - par un stimulus non-tussigène Les mécanismes périphériques de modulation sont mis en jeu par l’inflammation: Pendant inflammation nombreuses médiateurs sont libérés des cellules inflammatoires (mastocytes), ou de tissu comme PG, histamine, bradykinine; ou de fibres C, les tachykinines. Ils activent les fibres C et en plus il diminuent le seuil d’excitation de mécanorecepteurs à seuil bas. Cette sensibilisation périferique est mis en jeu pendant les maladies infectieuses, alergie Mais aussi elle est responsable pour les effets secondaires du traitement d’hypertension par inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ils bloquent la déradation de bradykinine, puissant vasodilatateur, mais d’autre côté augmentation du concentration de bradykinine a un effet favorable pour declenchement de toux chronique. Bradykinine is a major inflammatory mediator in the airways, inhalation of aerosolized bradykinin consistently elicite cough without bronchoconstriction Tachykinins – produced in the cell body and transported to peripheral and central terminals, released upon a surge of calcium influx Bradykinin also sensitizes free nerve endings, making them hypersensitive to heat and light touch and creating an overall sensation of soreness. A secondary function of bradykinin is to promote the production of histamine. It does this by binding to most cells in the affected area and induces them to release histamine. It also does this indirectly through the amplification of the pain process mentioned above. tissue damage and inflammation, especially the production of pain and hyperalgesia. Several mechanisms have been proposed to account for hyperalgesia including the direct activation of nociceptors as well as sensitization of nociceptors through the production of prostanoids or the release of other mediators. Bradykinine – puissant vasodilatateur , contractions de muscle lisse non-vascular ,L’enzyme de conversion – peptide – angiotensin 2 à AG1 et dégrade bradykinine n=29 n=16 12 12

Bloqueurs des canaux ioniques TRPV1 et TRPA1 Effet secondaire - Hyperthermie!!! N-(4-Tertiarybutylphenyl)-4(3-cholorphyridin-2-yl)tetrahydropyrazine1(2H)-carbox-amide (BCTC)

Muscles respiratoires 2) Amplification des signaux afférents normaux par événements centraux (Mazzone et Canning, 2002; Mazzone et al., 2005) Niveau tronc cérébral (NTS) neurones de NTS ont la capacité de subir la neuropasticité après l’exposition aux polluants environmentaux (Chen et al., J Appl Physiol 2003; Sekizawa et al., Eur J Neurosci. 2008 Aug;28(4):771-81) Hypersensibilité/ hyperexcitabilité Ozone, allergènes, SHS, acrolein,… NTS +++ +++ Aδ C La potentialisation de boucle réflexe peut être mis en jeu par les mécanismes centrales – par les connections synaptiques du NTS, qui recoit les informations de oesophage vers rameaux oesophagiens du nerf vague ou du region nasal par les connections avec les afférences dans le nerf trijumeau. Potentialisation à long terme – un neurone ou un réseau de neurons apprennent à réagir à un stimulus élémentaire et qu’une fois l’aquisition effectuée, une stimulation très faible peut déclencher le phénomène en aval En présence d’une inflammation au niveau d’esophage, comme pendant RGO, ou esophagite, les α motoneurones Inspiration profonde Muscles respiratoires L’air froid Toux+++ 14 14

2) Amplification des signaux afférents normaux par événements centraux (Mazzone et Canning, 2002; Mazzone et al., 2005) Influence de la stimulation des f. afférentes en dehors des VAI Stimulation des nocicepteurs nasaux par capsaicin augmente la réponse tussive aux stimuli mécaniques aux niveau de la trachée = Convergence entre f. afférents nasales et f. afférentes des VAI

Muscles respiratoires 2) Amplification des signaux afférents normaux par événements centraux (Mazzone et Canning, 2002; Mazzone et al., 2005) Niveau tronc cérébral (NTS) neurones de NTS ont la capacité de subir la neuropasticité connexions synaptiques - branches nasales du nerf trijumeau Phénomène d’amplification de la boucle réflexe - Hypersensibilité/ hyperexcitabilité NTS +++ +++ Aδ C La potentialisation de boucle réflexe peut être mis en jeu par les mécanismes centrales – par les connections synaptiques du NTS, qui recoit les informations de oesophage vers rameaux oesophagiens du nerf vague ou du region nasal par les connections avec les afférences dans le nerf trijumeau. Potentialisation à long terme – un neurone ou un réseau de neurons apprennent à réagir à un stimulus élémentaire et qu’une fois l’aquisition effectuée, une stimulation très faible peut déclencher le phénomène en aval En présence d’une inflammation au niveau d’esophage, comme pendant RGO, ou esophagite, les Fosses nasales n.trijumeau α motoneurones Inspiration profonde Muscles respiratoires +++ rhinite L’air froid Toux+++ 16 16

Influence l'inflammation en dehors des VAI Modèle de la rhinite allergique: Instillation nasale d’OVA chez animaux sensibilisées augmente la réponse tussive à l’acide citrique pendant la phase précoce de la réaction allergique *P<0.05 and **P<0.001.

- + capsaicine, AITC (wasabi) histamine, cysLt, inflammation nasal mucosa TRPV1+ TRPA1+ TRPM8+ + cough pattern generator cough - menthol, eucalypthol, camphre, l’aire froid Plevkova et al.,, 2004, 2005, 2006, Brozmanova et al., 2006, Gavliakova et al., 2013

3) Amplification des signaux afférents par événements centraux Niveau sous cortical et cortical (Chang et al., Lancet 2013) IRM/Tracage par herpes simplex virus - Thalamus, cortex cingulaire, insulaire, orbiofrontal et somaosensoriel (McGovern et al., 2012) Concentration aux stimuli extérieurs (compter les tons) Vs. Concentration aux stimuli intérieurs (compter Nb. de toux)

3) Amplification des signaux afférents par événements centraux Niveau sous cortical et cortical La toux « réflexe » – besoin de tousser moindre La toux comportemental – information nocife – besoin de tousser très présente -> la toux déclenché « volontairement » comme réponse à une sensation de « besoin à tousser » Altérations dans la contrôle de la toux volontaire, contrôle de la suppression endogène de la toux, de la perception de la sensation de besoin à tousser- (Narula et al., J Thorac Dis 2014;6(S7):S712-S719)

Amytrptiline et Gabapentine ↓ toux chronique Besoin à tousser Besoin à tousser Stimuli tussigènes Toux physiologique (réflexe) Toux pathologique (hyperreactivité) Stimuli non- tussigènes Lésion nerveuse???? Amytrptiline et Gabapentine ↓ toux chronique (Bastian et al., 2006; Jeyakumar et al., 2006; Ryan et al., 2012) Infection virale Polluants environmentaux Irritants chimiques Allergie Inflammation des VA stress oxydant Médicaments (IEC)

Quelles applications dans la toux chronique chez l’enfant? Toux et infection virale Ca 5 URTI/ an, durée 6-9 jours = la toux 50 jours/an (Worrall, Can Fam Physician 2008;54:236-7.e1-3) Enfants (0 – 4 ans): 50% - durée de la toux <10 jours 90% - durée de la toux <25 jours (Hay et al., Fam pract 2003) 22

Hyperréactivité tussigène et exposition aux polluants environnementaux Quelles applications dans la toux chronique chez l’enfant? Hyperréactivité tussigène et exposition aux polluants environnementaux Enfants - dose des polluants déposée dans les VA élevée (Moya et al., 2004; Pinkerton and Joad, 2006; Buonanno et al., 2012) - plus grand surface pulmonaire per Kg, respirent 50% plus de l’air per Kg - Passent plus de temps dehors en activités avec la fréquence respiratoire élevée 290 enfants sains, non asthmatiques, non allergiques Efet de PM10 =38.4 µg/m3 2 parents fumeurs Demoulin-Alexikova et al., submitted: Frontiers in Physiology

Quelles applications dans la toux chronique chez l’enfant? Maturation des voies endogènes inhibitoires corticales mis en jeu dans la suppression de la douleur est lente chez les enfants (Hathway, Pain, 2012; La Hausse de Lalouviere et al., Nat Rev Rheumatol, 2014) Suppression corticale de la toux moins efficace chez les enfants???? *** Enfants Adults p N avec diminution de la toux l’exercice 24 28 <0.05 % diminution 60% 71% 0.3 Demoulin-Alexikova, unpublished

Quelles applications dans la toux chronique chez l’enfant? NATURE | VOL 430 | 22 JULY 2004 | www.nature.com/nature L’influence de l’environnement sensible souvent courte période au cours du développement -> déclenchement d’ un changement dans les voies physiologiques ou dans le comportement – adaptation/maladaptation hyperoxia control 100 1 000 Median CR seuil (msec) * Modèle animale Hyperoxie néonatale – hyperréactivité tussigène à l’age adolescent Varechova et al., Res Phys Neurobiol, 2015

Conclusions Défi majeur trouver le traitement Grande avancé dans les connaissances des mécanismes de la toux chronique La toux implique les événements complexes: Plusieurs voies afférentes (nocicepteurs vs. mécanorecepteurs) Unique site de traitement dans le tronc cérébral Contribution des centres sous corticaux et corticaux Nombre des sites thérapeutiques identifié Défi majeur trouver le traitement Préservation de la toux réflexe Réduction de l’hyperréactivité tussigène et de la sensation de besoin à tousser