Quand arrêter un traitement anti IgE? Antoine Deschildre Pneumopédiatrie Lille

Quand arrêter un traitement par xolair*? Que sait on du TT à long terme? – observatoire pédiatrique Arrêter : pourquoi? Que se passe t’il à l’arrêt? Tt saisonnier : une nouvelle stratégie? En pratique …

Omalizumab dans l’asthme sévère : Observatoire en vie réelle, chez l’enfant Deschildre A, et al. Eur Respir J 2013, 2015 Evaluation –Contrôle –Exacerbations sévères (CO) –Recours aux soins en urgence –Dose CSI –EFR (VEMS/ DEM 25–75% ) Effets secondaires Asthme sévère allergique Résistant à GINA Step 4 6–18 ans Omalizumab (n=104 – 12 centres) V0 (103) 2 ans (73) 20 semaines V0 –Age au Dg d’asthme –Antécédents asthme –Comorbidités allergiques (rhinite, DA, aliments) –Sensibilisations –IgE totales (kU/L) 1 an (92)

Manifestations : – Asthme non contrôlé (dernier mois) = 82% – Asthme à l’effort : 86% Exacerbations : – > 3 CO dans l’année : 65,5% – Recours aux urgences dans l’année : 67% – Antécédent d’AAG : 41% – Antécédent d’hospitalisation : 74% (16,5% en réa) Omalizumab – Observatoire pédiatrique

Omalizumab – Observatoire pédiatrique Omalizumab – Observatoire pédiatrique Evolution du contrôle GINA = Global Initiative for Asthma.Deschildre A, et al. Eur Respir J 2013 [Epub ahead of print]

Omalizumab – Observatoire pédiatrique Exacerbations sévères Exacerbations, nombre/an (moyenne) Année Pré- omalizumab (n=104) 1 an Post- omalizumab (n=92) 2 ans Post- omalizumab (n=73) RR –72% p< ,254,40,22 RR – 83% p : Hospitalisations = - 88% sur la première année (0 en réa) et aucune sur la 2° année

Omalizumab – Observatoire pédiatrique Omalizumab – Observatoire pédiatrique Corticoïdes inhalés initiation (n=104) semaine 20 (n=101) semaine 52 (n=92) À 1 an : –212 μg/j (30%) Diminution > 50% = 47% des enfants Inchangé=5.4% p < Mean (95% CI) fluticasone propionate dose or equivalent (μg/day) Deschildre A, et al. Eur Respir J 2013 Corticothérapie orale interrompue chez les 6 enfants semaine 104 (n=73) V104/52 p=1 703 µg/j 480µg/j 429µg/j

Omalizumab – Observatoire pédiatrique Omalizumab – Observatoire pédiatrique EFR Moyenne (IC 95% ) % valeur prédite * * * Pour les enfants ayant une EFR à l’inclusion et à 1 an : VEMS : +4.9% (p: 0.023) et DEM : +9.5% (p:0.002)

Omalizumab – Observatoire pédiatrique En dehors de l’âge, aucun facteur n’a été identifié dans la réponse au traitement : < 12 ans : le bon contrôle est moins souvent obtenu à 1 an (53,5 vs 76%) le nombre d’exacerbation sur l’année est plus élevé (1.85 vs 0.76) Pas de relation avec : –Comorbidités allergiques (oui/non) / (Rhinite=84%; A alimentaire=35%) –Nombre de sensibilisations (> 2 ou non) / (> 2 = 66%) –Exacerbateurs fréquents ( > 2/an ou non) / (> 2 =65,5%) –Fonction (VEMS/CVF< 0,8 ou non) / (<0,8=53%) –Taux Ig E totales (> 700 ou non) / (55% des patients : IgE > 700) –Schéma d’administration (2 ou 4 semaines) / ( /2 semaines =68%)

Observatoire pédiatrique : arrêt du TT Arrêt du TT sur les 2 ans pour 23 enfants : -Echec : 6 patients -Effets secondaires : 13 patients (4 reprises) -Autres raisons non liées au TT : 4 patients

Omalizumab – Observatoire pédiatrique G4 G4 = les Normandies- Picardie- N-PdC 27 arrêts : Bon contrôle = 26 ES = 1 [2-3 ans[= 6 [3-4 ans[= 10 [4-5 ans[= 8 [5-6 ans[= 1 [6-7 ans[= 2 REPRISE : 6 (22%) 50 TT poursuivis: [2-3 ans[= 25 [3-4 ans[= 15 [4-5 ans[= 4 [5-6 ans[= 3 [6-7 ans[= 2 [7-8 ans[= 1 77 PATIENTS /AS + omalizumab > 2 ans Mémoire J Roussel

Variable1, G3, F2, F5, F6, G4, G Age Initiation 11A 8M10A 2M11A 1M7A4M7A10M10A 4 M IgE (début) Dose (arrêt) /2s /2s /2s /4s /4s /4s Durée 25 M26M28 M37M41 M44M Délai reprise7 M17M7M5M3M9M MotifANC/2 Exa ANC/3 Exa ANC/4 Exa EvolutionAC / 0 ExaAC/ 1 ExaAC/0 Exa Omalizumab – Observatoire pédiatrique G4 6 patients « arrêt puis reprise »

Quand arrêter? Effets secondaires

Réactions sérieuses ayant conduit à l’arrêt du traitement : 1 anaphylaxie, 1 toxidermie urticarienne (traitement repris à distance) 4 : réactions multiviscérales diverses - 3 arrêts à V1 et 1 arrêt à V2 V1 (20 S) V2 (1 an) V1 + V2Arrêt pour ES douleur17731 réaction cutanée : locale/locale étendue/ prurit 7 2/3/2 2 1/1/0 1 1/0/0 asthénie312 céphalées /douleurs abdo1/311 malaise vagal211 Sérieuse ou multiviscérale516 (repris = 2) Omalizumab – Observatoire pédiatrique Effets secondaires

Omalizumab – Observatoire pédiatrique (2° année) E Omalizumab – Observatoire pédiatrique (2° année) Effets secondaires

Que se passe t’il à l’arrêt?

Evolution après l’arrêt : Nopp, allergy patients – ans Asthme allergique sévère (chat : 15/acariens : 3) Traités par omalizumab pdt 6 ans Suivis pendant 3 ans 66% global nuit traitement VEMS

Evolution après l’arrêt : Nopp, allergy 2006 et 2010 Diminution de la réponse des basophiles // réponse au TT  « down regulation » de la réponse

Etude COPLAIR- France M Molimard, Respir Med patients, âge moyen : 40,7 ans (6-82 ans) TT omalizumab : 22,7 mois (IC95%: 19,4-26) Évolution après arrêt du traitement (Durée moyenne 9,26 mois) Perte de contrôle : 34 patients (55,7%) Délai moyen : 13 mois (IC 95% : 8,2-28,1) : – Après < 1 an de traitement par omalizumab : 69% – Après 1 à 2 ans de traitement par omalizumab : 59% – Après > 2 ans de traitement par omalizumab : 45% Traitement repris chez 20 : bons répondeurs = 70%

Etude X-PORT Timing of sustained asthma control: Disease Modification Study Proposal Busse et al, Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576 (ATS 2014) EXCELS patients at 5 yrs Tx Xolair / Placebo Continue Xolair n = 100 Discontinue Xolair n = 100 Randomization Subjects in current market 1 Yr Double blind evaluation period 12 months Objectif principal : Evaluer la persistance de la réponse à l’omalizumab chez des patients atteints d’asthme allergique persistant modéré à sévère et ayant arrêté leur traitement par Xolair après au moins 5 ans de traitement. Critère principal : proportion de patients n’expérimentant aucune exacerbation de l’asthme pendant 1 an (exacerbation traitée par CS >3 j).

XPORT: Caractéristiques de patients à l’inclusion En ITTOMA (n=88)Placebo (n=88)Total (n=176) Femmes,%71,6% (n=63)68,2% (n=60)69,9% (n=123) Age moyen, ans51,1 ± 11,7 51,9 ± 13,351,5 ± 12,5 IMC moyen, kg/m 2 31,0 ± 8,332,4 ± 7,731,7 ± 8,0 VEMS moyen, % valeur théorique75,5 ± 18,877,7 ± 19,276,6 ± 18,9 Score ACT moyen21,3 ± 3,721,3 ± 3,821,3 ± 3,7 Score ACQ moyen0,9 ± 0,81,0 ± 0,8 Sous corticoïdes inhalés, %83% (n=73)84,1% (n=74)83,5% (n=147) Intervalle TT par Xolair* % 1 fois/2 sem 33,0% (n=29) 33,0% (n=58) 1 fois/4 sem 67,0% (n=59) 67,0% (n=118) Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576

XPORT: Taux de patients sans exacerbations à un an Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576 Une différence relative de 19,3% [95% CI, 5,0–33,6]

XPORT: Temps jusqu’à la première exacerbation sévère Temps (semaines) % de patients sans exacerbation sévère Nb de pts à risque OMA PLB HR= 0,49 IC 95% [0,28-0,86 ] (n=88)  Le délai avant l’apparition de la première exacerbation était plus long dans le groupe omalizumab par rapport au groupe placebo (Hazard Ratio : 0.49 [IC 95%: ]. Traitement 6 ans Traitement 5 ans puis placebo (n=88) Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576

XPORT: Variation des scores ACT et ACQ Variation moyenne du score par rapport à l’inclusion Score ACTScore ACQ -1,16 -2,88 0,22 0,63 P=0,0188 P=0,0039 Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576 Score moyen ACT à l’inclusion: 21,3 Score moyen ACQ à l’inclusion: 1,0

Durée du traitement? Lowe, BJCP 2011 Evaluation des IgE totales et de la production des IgE sous omalizumab Modélisation: À partir des essais cliniques menés dans l’asthme (enfant et adulte)  de la production de 54% par an Exemple d’un adulte de 35 ans 65 kg – IgE totales : 550 IU/ml Traitement : 1 an, 3 ans, 5 ans

Quand arrêter? Traitement saisonnier : un autre schéma de traitement, une autre stratégie ….?

Exacerbations : le pic de la rentrée Fuhrman, Arch Pediatr 2010 France/2010/<15 ans : hospitalisations pour exacerbations 69% = < 5 ans Rhinovirus +++ Répartition mensuelle sur 2010

Etude PROSE, Teach et al, JACI 2015 Constat = « épidémie » d’exacerbations à la rentrée Population : enfant de 6 à 17 ans + asthme allergique + ≥ 1 exacerbation sévère (CG ou Hospi) /19 M Traitement de fond : 200 à 1000 µg/j eq fluticasone 3 bras : Omalizumab + TT en cours (3) « Boost » CSI : dose de CSI multipliée par 2 (step 2-4) (3) Placebo + Guidelines (1) Traitement saisonnier Initié 4/6 semaines avant la rentrée Poursuivi pendant 90 jours Critère principal Exacerbation sévère (CS ou hospitalisation)

variable population 2-5 PLA2-5 Omab2-4 ICS2-4 Omabp N DNS âge10,210,110,39,810,4DNS cACT21,621,3 22,422,3DNS ACT21,521,221,42222,2DNS J+S/2S2,342,562,511,851,83DNS EFR VEMS90,189,388,793,791,3DNS VEMS/CV 77,876,677,279,879DNS TT Step DNS Step (38%) 46138DNS Exa ≥ 1 Run in (%) 35 % ,5DNS Etude PROSE, Teach et al JACI 2015

Bénéfice du traitement observé chez les patients ayant un asthme sévère % patient + ≥ 1 exacerbation sévère H2 = omab vs ICS boost H1= omab vs pla

Etude PROSE, Teach et al JACI 2015 Bénéfice observé chez les patients « exacerbateurs », en lien avec la restauration de la réponse innée antivirale Analyse selon le statut « exacerbateur » durant le run in H2 = omab vs ICS boost H1= omab vs pla

Quand arrêter? En pratique ….

Quand arrêter les anti-IgE chez le patient contrôlé? –ES : bénéfice versus risque? –Asthme durablement contrôlé –Diminution de la pression TT /initiation –Demande du patient (ES?) –Se souvenir des antécédents (AAG, réa) –Pas de marqueur –Discuter, anticiper –Avant le passage pédiatrie / pneumologie  Préparer l’arrêt : –L’accompagner - Reprise possible –Comorbidités (allergie alimentaire)

Quand arrêter les anti-IgE? Comment arrêter? –Brutalement –Espacement –  dose –Traitement saisonnier ?? –Pas de rationnel –Revoir rapidement puis régulièrement le patient –Attention aux comorbidités : allergie alimentaire Il existe un groupe de patients pour lesquels le TT doit être poursuivi

Suivi du traitement anti-IgE : en conclusion Axe thérapeutique : AS allergiques, qui résistent au TT Bénéfices démontrés Bilan exhaustif préalable – « centre AS » Diversité de l’évolution à l’arrêt // diversité des phénotypes de l’asthme sévère ?? Omalizumab = TT fond nécessaire pour certains patients Poursuivre : –les études pour définir les modalités de l’arrêt –les études proposant de nouvelles stratégies –le suivi des effets secondaires –l’évaluation de l’évolution des comorbidités