Safety of dose-ranging phase II trials testing direct oral anticoagulants : a meta-analysis Margaux MOMBLED Master 2 Pharmacologie, Modélisation et Essais Cliniques Sous la direction du Dr Jean-Christophe LEGA

Les anticoagulants à action indirecte Traitement des évènements thromboemboliques En 2013 : 3,1 millions de patients ont reçu au moins un anticoagulant * Nombreuses pathologies : FA, thrombose veineuse profonde, MVTE, embolie pulmonaire,… Plusieurs types d’anticoagulants à action indirecte : inhibiteurs facteur Xa, AVK Principale risque iatrogène : hémorragies 2 * ANSE 2014

Anticoagulants oraux directs Depuis 2004 : commercialisation des AOD Inhibiteur de la thrombine ou du facteur X activé Index thérapeutique large Apixaban, dabigatran, rivaroxaban 3

Lésion tissulaire Facteur tissulaire Facteur X Facteur Xa Lésion vasculaire Prothrombine (FII)Thrombine (FIIa) Fibrinogène Fibrine Inhibiteur direct de la thrombine Inhibiteur direct du FXa Cascade de la coagulation Facteurs XII-XI-IX 05/06/2013 AVK FVII Rivaroxaban Apixaban Dabigatran FVIIa Polymère de fibrine 4 Acteurs de la coagulation

5 Biodisponibilité Demi-vie d’élimination Elimination rénale Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Inhibiteur de la thrombine Inhibiteurs du facteur Xa 7% 7-17h 80% Cabral KP et al. J Thromb Thrombolysis. 2013;36: %50% 33 % 25 % 7-11h8-15h Pharmacologie

6 Anticoagulants en cours de développement Slide Bengt Eriksson

Essais Cliniques Evaluation efficacité et tolérance d’un nouveau traitement 3 à 4 phases Phase II : jusqu’à 1000 patients inclus test sur 3 à 4 doses sélectionnées, en escalade 7

Anticoagulants oraux directs 8 (1) Prévention MVTE en chirurgie orthopédique majeure (3) Fibrillation atriale (2) Traitement curatif de la MVTE (4) Syndrome coronarien aigu Plan de développement : Augmentation des doses

Objectifs Deux problèmes théoriques lors d’études en escalade de doses : Faible dose : non exposition significative à l’action anticoagulante Forte dose : plus grand risque d’exposition au effets hémorragiques (1)Evaluer la sécurité du design et des doses choisies lors des essais de phases II sur AOD grâce à une évaluation méta-analytique 9 (2) Evaluer la différence de réduction du risque hémorragique et thrombotique pour faibles doses versus contrôle et fortes doses versus contrôle

Méta-analyse Bases MEDLINE, EMBASE et The Library Cochrane Equation : « thrombosis » « atrial fibrillation » « arthroplasty, remplacement, hip » « arthroplasty, remplacement, knee » « pulmonary embolism » « acute coronary syndrome » et tous les AOD connus Etudes de phase II des AOD; > 1 dose ; contrôle anticoagulant de référence ; décembre

Méta-analyse Critère d’évaluation principal : échec du traitement Critère d’évaluation secondaire : thromboses, saignements cliniquement pertinent non majeurs et mortalité toute cause Mesure de l’effet du traitement, IC 95% et hétérogénéité 11

Résultats préliminaires 35 études patients inclus 14 AOD 17 TKR ou THR, 10 AF, 5 VTE,1 ACS et 1 PCI 12

13 Résultats préliminaires  Critère d’évaluation composite principal 22 études N= ,29 [0,09;0,93] 0,95 [0,72;1,27] 0,91 [0,68;1,22]

Résultats préliminaires Major Bleeding 14 Faibles doses 0,67 [0,43;1,05]

Résultats préliminaires Major Bleeding 15 Fortes doses 1,96 [1,40 ; 2,74]

Résultats préliminaires 16 Major venous thromboembolism 1,11 [0,86 ; 1,44] 0,42 [0,29 ; 0,61]

Résultats préliminaires 17  Critère d’évaluation composite secondaire 23 études N = ,87 [0,76 ; 1,03] 0,75 [0,52 ; 1,08] 0,86 [0,56 ; 1,31] 0,77 [0,36 ; 1,64] 0,90 [0,74 ; 1,10]

Résultats préliminaires 18 CRNMB Faibles doses 0,82 [0,61 ; 1,11]

Résultats préliminaires 19 CRNMB Fortes doses 1,39 [1,08 ; 1,78]

Résultats préliminaires 20 Death 0,89 [0,45 ; 1,03] 0,69 [0,32 ; 1,48] 1,34 [0,59 ; 3,05] 0,56 [0,23 ; 1,36] 0,21 [0,00 ; 10,30] 0,47 [0,22 ; 1,03]

Résultats préliminaires Death 21 Faibles doses 1,19 [0,71 ; 2,01]

Résultats préliminaires Death 22 Fortes doses 0,79 [0,48 ; 1,31]

Conclusion Préliminaire 23 Le design des études de phase II semble sûr pour le développement des AOD Tendance à la diminution du risque thrombotique et hémorragique Risque hémorragique multiplié par 2 avec les fortes doses La puissance apportée par la méta-analyse va permettre d’établir une conclusion définitive

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