Pneumopathies Communautaires Principes de choix de l’antibiothérapie Jean- Ralph Zahar Service de microbiologie CHU Necker Enfants - Malades

Choix de l’antibiothérapie Toujours probabiliste Repose sur un ensemble de critères 1.Liés à l’infection : Type - localisation 2.Liés au contexte de survenue 3.Liés au terrain: Co morbidités, immunodépression, pathologies associées 4.Liés à l’épidémiologie microbienne 5.Liés à l’épidémiologie de la résistance 6.Liés à l’antibiotique 1.Pharmacocinétique, Pharmacodynamie 2.Conséquences sur les flores 3.Modalités d’administration et confort du patient

Choix de l’antibiothérapie Il faudra dans tous les cas –Respecter les posologies susceptibles d’assurer des concentrations antibiotiques appropriées au site de l’infection –Préférer, pour des antibiotiques comparables, ceux dont l’impact sur la flore commensale est faible

Choix de l’antibiothérapie

Epidémiologie microbienne

Différente selon la gravité ? –Ambulatoire : Etiologie non définies dans 50% des cas M pneumoniae 20 à 30% C pneumoniae 2 à 16% S pneumoniae 6 à 10% H influenzae5% S aureus et Legionella pneumophila1% –Hospitalisation: S pneumoniae50% C pneumoniae – M pneumoniae32% –Réanimation S pneumoniae Legionella pneumophila

Le terrain peut il faire évoquer un agent pathogène particulier? BPCO Pneumocoque Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Tabagisme –alcoolisme Pneumocoque Légionella sp Klebsiella sp Diabétique Streptocoque du groupe B Staphylocoque spp Immunodépression Cellulaire Legionella HIV S pneumoniae Rhodococcus Pseudomonas sp Humorale S pneumoniae H influenzae

Quelles sont les classes disponibles ?  lactamines –Amoxicilline + acide clavulanique –Céphalosporine de 3 ième génération Macrolides Fluoroquinolones « anti streptococciques » Kétolides –Télithromycine

L’épidémiologie de la résistance condamne t’elle certaines classes ?

Epidémiologie de la résistance Souches isolées de 21 zones géographiques, isolats cliniques de S.pneumoniae dont adultes et enfants G. Laurans et al. BEH; Août 2001.

Pourcentage des résistances (I/R) chez S pneumoniae G. Laurans et al. BEH; Août Enfant ERYTETPENI GAMXCTX % I+R R 15,8 R 36,9 I 2,8 R 28,8 I 0,7 R 21,3 I 52,7 31, , ERYTETPENI GAMXCTX % Adulte I+R R 10,7 R 29,1 I 1,3 R 22 I 0,3 R 14,7 I 39,8 23, ,8 29,9

Co-résistance aux autres antibiotiques selon le niveau de sensibilité à la pénicilline G G. Laurans et al. BEH; Août ,1 18, ,8 31,8 24,6 41, ,2 48, , ERYTETSXTC PSDP PRP PS

S pneumoniae, évolution de la résistance

La pharmacocinétique permet elle de résoudre certaines questions ?

Pharmacocinétique Concentration intrapulmonaire des  lactamines ATBDose mgDélai post dose (nombre de doses) Sérum (µg/ml) Muqueuse bronchique (µg/G) ELF (µg/ml)Alveolar macrophage (µg/ml) amox5001 – 2 (1) cefixime (>1)3.9 – – cefuroxime5006 (1) cefpodoxime2003 – 6 (1)1.85 – – – acide clavulanique 2501 – 2 (1) D Nix, Inf Dise Clin of North America 1998

Pharmacocinétique Temps > au CMI 90 des  lactamines sur S pneumoniae exprimé en % de l’intervalle entre les deux doses Peni SPeni IPeni R Amoxicilline 23 mg/kg/j Amoxicilline 13 mg/kg/j Ceftriaxone Cefpodoxime Cefuroxime Cefixime 5900

Existe-t-il une relation entre la résistance in vitro et l’échec clinique ?

But: déterminer si la survenue d’une bactériémie sous traitement est liée à la sensibilité du pneumocoque aux macrolides Etude cas (86 patients) contrôle (141 patients) Contrôle appariés sur l’âge, le sexe, la localisation et l’année de survenue Résultats: La survenue de bactériémies chez les patients sous macrolides est significativement plus fréquente que dans le groupe contrôle (p<0.001)

Etude rétrospective incluant 192 patients atteints de pneumopathies communautaires à Streptococcus pneumoniae But: comparer le devenir (complications, délai de stabilité, mortalité) des patients selon que la souche était de sensibilité diminuée ou non. Après ajustement sur la sévérité seul persiste un risque accru de complications suppuratives.

Antibiotiques reçus par les patients présentant un PSDP

Différence de mortalité entre PRSP (38%) et PSSP (24%), p=0.001 Aucune différence après, exclusion des PNPT polymicrobiennes, et ajustement sur les autres facteurs de mortalité OR=1 [0.5 – 1.9, p=0.84] Pas de différence significative dans les groupes Résistant et Sensible selon le traitement administrés Pénicilline G : 25% vs 19%, p=0.51 Céphalosporines: 22% vs 25%, p=0.64 Pas de différence de mortalité entre CRSP (26%) et CSSP (28%), p=0.89 Pour les patients traités par Céphalosporines, pas de différence de mortalité entre CRSP (22%) et CSSP (24%) p=0.64

Autres études 5837 patients hospitalisés pour pneumopathie communautaire à Streptococcus pneumoniae Association entre mortalité tardive (>J4) et CMI pour la pénicilline > 4µg/ml (OR=7, IC95%: 1,7 – 30] Pas d’association entre mortalité et CMI<2 Aucune information sur les traitements administrés Aucune stratification sur le risque Feikin, AM J Pub Health 2000, 90: 223

Autres études 844 adultes hospitalisés pour pneumopathie à Streptococcus pneumoniae bactériémique. 50% des isolats de sensibilité intermédiaire à la pénicilline (0.1 – 1 µg/ml), 10% résistant (CMI > 2µg/ml) Après ajustement (comorbidités, âge)  pas de différence de mortalité entre PSSP, PDSP. La monothérapie par Pénicilline ou Ceftriaxone en cas de résistance, n’est pas associé à une surmortalité Seule la prescription de céfuroxime en cas de céfuroxime R était associé à une surmortalité Yu et al, CID 2003; 37:230

En conclusion L’utilisation des macrolides en cas de pneumopathie à S pneumoniae n’est pas envisageable Fréquence de la résistance Niveau de la résistance Echecs cliniques démontrés Pour les  lactamines l’ensemble des données cliniques suggère l’absence d’impact de la résistance Après ajustement sur les autres facteurs de mortalité Aux niveaux de résistances actuels (quid des CMI > 4?)

Pouvons nous prévoir la résistance ? Age 65 ans Prescription préalable de  lactamines (macrolides, bactrim)dans les trois mois Exposition à un enfant vivant en collectivité Comorbidités VIH ou autre immunodépression Personne vivant en collectivité (milieu carcéral)

Place des fluoroquinolones Nouvelles fluoroquinolones = Activité anti pneumococcique Bonne activité anti streptococcique Activité anti « atypiques » Activité concentration dépendante Facilité d’administration Bonne biodisponibilité et bonne diffusion tissulaire

Etudes validant l’utilisation des FQ Etude randomisée, contrôlée, double aveugle Comparant la moxifloxacine (400 mg/J) à l’ amoxicilline (3g/J) et/ou clarithromycine (500 mg X 2 /J) Succès clinique équivalent dans les deux bras (93.5% vs 93.9%) Etude ouverte non comparative (n=136) Evaluation de l’efficacité de 400 mg/J de gatifloxacine durée 7 ou 14 jours Succès clinique 95.3% Torres et al, Eur Respir J. 2003; 21: 135 Jones RN et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 2002; 44 : 93

Evolution des résistances

Existe-t-il des échecs cliniques ?

Autres avantages des Fluoroquinolones ?

Etude observationnelle, prospective, non randomisée 292 patients inclus

139 patients issus d’une étude prospective 120 ayant reçu une antibiothérapie initiale appropriée

Ketolides Télithromycine = Ketek®, Actif sur S pneumoniae, Péni I et R, Erythro R CMI : Pneumo péni S = 0.06 péni R =0.25 Erythro S = 0.03 Erythro R Clinda R =0.5 Legionella sp = 0.12 Chlamydiae pneumoniae = 0.12 Mycoplasme pneumoniae = 0.12

Quelle antibiothérapie choisir ? 1.Choisir une molécule qui fait « tout » 2.Choisir une molécule en fonction de l’agent pathogène suspecté ? 3.Comment mesurer les conséquences sur la flore ? A titre individuel A titre collectif

Molécules « non » indiquées Tétracyclines: 22.8% de S pneumoniae résistant dans les hémocultures Cotrimoxazole: inactif sur les intra cellulaires, 26,2% de S pneumoniae résistant dans les hémocultures Céphalosporines 3G orales : faibles concentration tissulaire et sérique

Recommandations

C Perrone, JNI 2005

Choix de l’antibiothérapie (SPILF) Pneumonie communautaire, ambulatoire avec comorbidités sans signes de gravité Amoxicilline + acide clavulanique Intracellulaire ?  + macrolides ou amox + ofloxacine Alternative (CSP 3G + macrolides ou FQ) Pneumonie communautaire, adulte requérant une hospitalisation Amoxicilline + acide clavulanique Intracellulaire ?  + macrolides ou amox + ofloxacine Alternative (CSP 3G + macrolides ou FQ) Pneumonie en réanimation Amoxicilline + acide clavulanique (IV) + macrolides ou FQ C3G + macrolides ou FQ + rifampicine si legionella