CHARISMA Analyse post-hoc Complications hémorragiques de l’association clopidogrel + aspirine chez les patients avec maladie vasculaire stable ou avec facteurs de risque de maladie vasculaire. Bleding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease. Berger PB et al. Circulation 2010;121:

CHARISMA Analyse post-hoc Contexte Dans l’étude princeps, l’adjonction de clopidogrel à l’aspirine n’a pas montré de bénéfice dans la prévention des évènements CV majeurs. Toutefois, une hétérogénéité de résultats a été observée selon la population : En prévention secondaire : bénéfice de la bithérapie antiplaquettaire (AAP) avec - 12% d’évènements CV majeurs. En prévention primaire : surcroît d’évènements CV majeurs sous l’effet de la bithérapie antiplaquettaire. Berger PB et al. Circulation 2010;121: Méthodologie Objectif Évaluer le risque hémorragique de la bithérapie antiplaquettaire, ses causes et sa relation éventuelle avec une surmortalité à partir des données de l’étude CHARISMA. Critère principal de l’analyse post-hoc : Risque hémorragique de la bithérapie antiplaquettaire selon les critères de l’étude GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries).

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats Type d’hémorragieRisque relatif Graves Mortelles Intra-crâniennes Modérées Sévères/modérées Asymptomatiques Symptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques PlaceboClopidogrel 1,2% 1,4% 0,2% 0,4% 0,3% 1,4% 1,3% 2,6% 2,5% 2,0% 1,6% 0,4% 0,3% 0,4% 0,3% 2,2% 2,1% 4,2% 3,6% Valeur de p pour intercation 0,223 0,827 0,727 0,966 0,511 Clopidogrel meilleur Placebo meilleur Fréquences et types d’hémorragies selon le terrain (symptomatiques = prévention II re, asymptomatiques = prévention I re)

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats 1,0 1,5 2,0 2,5 Taux cumulés d’hémorr. Modérées et sévères (%) RR 1,88 (IC 95 : 1,45-2,45) p = 0,001 Mois ,0 Clopidogrel 10 0,5 12 Placebo Pendant la 1 ère année de bithérapie AAP 1,0 1,5 2,0 2,5 RR 1,18 (IC 95 : 0,92-1,52) p = 0,197 Mois ,0 Clopidogrel 0,5 30 Placebo Après la 1ère année de bithérapie AAP pour les patients indemnes d’hémorragie modérée ou sévère la 1ère année Risque hémorragique

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats Population totaleRisque relatif p Prévention Ire contre prévention IIre0,830,1 Clopidogrel vs placebo1,48< 0,0001 Âge  75 ans 2,4< 0,0001 Atcds IC1,94< 0,0001 Atcds IDM0,690,0016 Atcds AVC1,480,0003 Néphropathie diabétique1,81< 0,0001 Anti-HTA à l’inclusion1,400,0018 Statine à l’inclusion0,820,0409 Geste chirurgical3,58< 0,0001 Covariables associées à un risque hémorragique modéré à sévère selon la nature de la population

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats Population en prévention IIreRisque relatif p Clopidogrel vs placebo1,450,0005 Âge  75 ans 2,47< 0,0001 Atcds IC1,770,0012 Atcds IDM0,710,0072 Atcds AVC1,59< 0,0001 Néphropathie diabétique1,720,0074 Anti-HTA à l’inclusion1,330,0127 Statine à l’inclusion0,790,0380 Geste chirurgical3,74< 0,0001 Population en prévention IreRisque relatif p Clopidogrel vs placebo1,590,0178 Âge  75 ans 2,170,0002 Atcds IC2,490,0009 Néphropathie diabétique1,850,0016 Anti-HTA à l’inclusion1,970,0274 Geste chirurgical3,11< 0,0001 Covariables associées à un risque hémorragique modéré à sévère selon la nature de la population

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats Variables associées à un surcroît de mortalité (à l’exclusion des hémorragies mortelles, hémorragies intra-crâniennes, IDM et AVC mortels) VariablesRisque relatifp Prévention Ire vs prévention IIre0,90,4139 Clopidogrel contre placebo1,000,9738 Hémorragie modérée2,55< 0,0001 IDM2,92< 0,0001 AVC4,20< 0,0001 Âge1,06< 0,0001 Femme0,780,0099 Tabagisme actif1,81< 0,0001 Diabète1,330,0028 Atcds IC1,79< 0,0001 Atcds IDM1,630,0003 Atcds AVC1,47< 0,0001 AOMI1,650,0396 Angioplastie coronaire0,790,0106 Néphropathie diabétique1,420,0012 Diurétiques à l’inclusion1,330,0024 Dérivés nitrés à l’inclusion1,370,0409 Statine à l’inclusion0,60< 0,0001

CHARISMA Analyse post-hoc Berger PB et al. Circulation 2010;121: Résultats Évènements CV Mortalité CV/IDM/AVC Mortalité CV IDM non mortel AVC non mortel Mortalité totale Mortalité CV/IDM/AVC/Hospitalisation Hospitalisation Risque relatifSans hémorragie Avec hémorragie Risque relatif p 6,4%11,8% 2,5%7,5% 1,8%4,5% 2,0%0,8% 4,3%12,8% 16,5%16,6% 11,4%5,9% 0,001 < 0,001 0,001 0,218 < 0,001 0,905 0,021 Hémorragie avec un risque faible d’évt Aucune hémorragie avec un risque faible d’évt ,844 2,936 2,569 0,428 3,052 0,979 0,505

Conclusion CHARISMA Analyse post-hoc Pour la prévention CV Ire et IIre, l’adjonction de clopidogrel à l’aspirine s’accompagne d’un surcroît d’accidents hémorragiques sévères (1,7% contre 1,3%, non significatif, p = 0,087) et modérés (2,1% contre 1,3%, significatif, p < 0,001). Le risque hémorragique de la bithérapie s’observe essentiellement pendant la 1 ère année. Après une 1 ère année indemne d’accidents hémorragiques, la bithétapie AAP n’expose pas à un surcroît de risque hémorragique en prévention Ire et IIre. L’analyse multivariée permet d’établir un lien puissant entre accidents hémorragiques modérés et surcroît de mortalité totale (2,55 ; p < 0,0001). Berger PB et al. Circulation 2010;121: