Les mutations constitutionnelles du gène de la fumarate hydratase prédisposent aux paragangliomes malins. Luis Jaime Castro-Vega*, Alexandre Buffet*, Aguirre A. de Cubas*, Alberto Cascón, Mélanie Menara, Emmanuel Khalifa, Laurence Amar, Sharona Azriel, Isabelle Bourdeau, Olivier Chabre, Maria Currás-Freixes, Valérie Franco-Vidal, Marine Guillaud-Bataille, Christophe Simian, Aurélie Morin, Rocío Letón, Álvaro Gómez-Graña, Patrick J. Pollard, Pierre Rustin, Mercedes Robledo$, Judith Favier$ and Anne-Paule Gimenez-Roqueplo$ 8èmes Assises de Génétique Humaine et Médicale, Lyon

Paragangliomes et Phéochromocytomes Paragangliomes (PGL) : Tumeurs rares (1/30 000), hypervascularisées développées aux dépens des cellules neuroendocrines des systèmes ortho et para- sympathiques. Fonctionnelles ou non (sécrétion de catécholamines) Localisées au niveau de la tête et du cou, du thorax et de l’abdomen 10 à 15 % de formes métastatiques PHEO Phéochromocytomes (PCC) : Paragangliomes de la glande médullo-surrénale

PCC familiauxNF1 MEN2 Von Hippel Lindau PGL/PH héréditaires 40 % TMEM127 MAX RETVHL NF1 SDHB SDHC SDHD SDHAF2 SDHA MDH2 Bravo et al, NEJM 1984 HIF2A Syndrome PGL-polyglobulie

SDHx VHL RET-NF1-TMEM127 Un PGL pseudo-SDHx sur le transcriptome et le méthylome Burnichon et al. Hum Mol Genet. 2011, Letouzé, Martinelli et al. Cancer Cell SDHx HS_121 SDHA n=1 SDHB n=17 SDHC n=2 SDHD n=3 Méthylome de la cohorte COMETE

Identification d’une mutation du gène FH dans le PGL pseudo-SDHx Letouzé, Martinelli et al. Cancer Cell Diminution de l’activité de la fumarate hydratase Augmentation du fumarate FH

Le syndrome HLRCC Gardie et al. J Med Genet ; Menko et al. Familial Cancer 2014 ; Alrashdi et al. Familial Cancer 2010 ; Smit et al. Clin Genet 2011 Leiomyome cutanée 67 % Leiomyome utérin 82 % Carcinome rénal 18 % Surveillance rénaleSurveillance gynécologique Âge de début de surveillance Type d’examenRythme Âge de début de surveillance Type d’examenRythme Alrashdi et al, ansIRM (CT/US)6 mois15 ansClinique12 mois Smit et al, ansIRM12 mois20 ansClinique + US12 mois PREDIR ansIRM12 mois NCI ansIRM12 mois

Caractéristiques cliniques des patients testés Castro-Vega, Buffet, de Cubas et al. Hum Mol Genet. 2014

Cinq patients avec PGL porteurs d’une mutation constitutionnelle FH PatientsSexeÂgeType tumoralMultiplesMétastatiqueMutation Altération protéique 1F63PCCNonOuic.349G>Cp.Ala117Pro 2F20PCC + PGL (abdo)OuiNonc.268-2A>Gp.? 3M28PGL (abdo)Oui c.1142C>Tp.Thr381Ile 4F54PCC + PGL (abdo)Oui c.580G>Ap.Ala194Thr 5M70PGL carotidienNon c.986A>Gp.Asn329Ser Castro-Vega, Buffet, de Cubas et al. Hum Mol Genet. 2014

Deux outils immunohistochimiques pour détecter les PGL FH- dépendants RET NF1 SDHB RET NF1 SDHB

N= 72 patients -PCC à 6 ans -PCC de 9 cm à 41 ans Deux autres patients

Conclusions 1. 7 patients porteurs d’une mutation FH (1%) 2. L’analyse du gène FH est indiquée dans le cas des phénotypes pseudo-SDHx 3. Les immunohistochimies 2SC et 5-hmC peuvent détecter les PGL FH- dépendants 4. Un suivi régulier des patients est nécessaire : ~40% sont métastatiques 5. Le suivi doit également vérifier les manifestations du syndrome HRLCC : rein, peau, utérus

Remerciements Luis Jaime Castro-Vega Alexandre Buffet Mélanie Menara Aurélie Morin Judith Javier Anne-Paule Gimenez-Roqueplo Laurence Amar Emmanuel Khalifa Christophe Simian Aguirre A. de Cubas Alberto Cascón Maria Currás-Freixes Álvaro Gómez-Graña Sharona Azriel Rocío Letón Mercedes Robledo Institut Gustave Roussy Marine Guillaud-Bataille CH de l’université de Montréal Isabelle Bourdeau CHU Albert Michallon, Grenoble Olivier Chabre CHU Pellegrin Bordeaux Valérie Franco-Vidal Inserm U 676 Pierre Rustin Edinburg Cancer Research Center Patrick J. Pollard