Insuffisance Rénale et antalgiques JB CAILLET

Propriétés pharmacocinétiques Absorption digestive: 1er passage hépatique avec de grandes variations individuelles et circonstancielles Très inégale selon les substances: Buprénorphine:seulement 10% de la dose orale se retrouve dans la circulation systémique

Propriétés pharmacocinétiques Liaison protéique:  globulines, albumine, de 7% pour la codéine à 93% pour le sufentanil Rôle des métabolites: Svt moins actifs Pfs plus actifs: (M6G) Antagoniste: (M3G) Élimination rénale le plus souvent Taille de la molécule : son poids molécul&ire

Davies clin pharmacokinetics 1996

Morphine: Largement distribuée à tous les tissus, avec de grandes variations individuelles: Vd = 1.1 l/kg à 5.3 l/kg Catabolisme hépatique : glucuronides Clearance haute: 48 l/h à 1OO l/h 2 métabolites principaux: Morphine 6 glucuronide Morphine 3 glucuronide

Morphine et Insuffisance Rénale Dosages sur chromatographie liquide Accumulation des métabolites En bolus En administration continue IR sévère:  duVd,  de la clearance T1/2 d’élimination est maintenu

Morphine et Insuffisance Rénale Métabolites:  du pic de concentration  de l’aire sous la courbe Relation proportionnelle entre la clearance de la créatinine et la clearance des métabolites glucuronides

Morphine et Insuffisance Rénale Dialyse péritonéale: Pas d’influence sur le T1/2 des métabolites qui est comparable au groupe insuffisants rénaux sévères non dialysés Au niveau central: La concentration dans le LCR de M6G est  parallèlement à la concentration plasmatique (X 15) 24h après une administration unique

Morphine et Insuffisance Rénale Dialyse conventionnelle 2 à 5 h:  de la concentration de morphine plasmatique de 75% (47 à 100%) s’il s’associe une hémofiltration  de 48% si dialyse seule (24 à 84%) T1/2 est corrélé au volume d’hémofiltration Dialyse continue avec ou sans hémofiltration Intérêt dans l’élimination du M6G ou du M3G

Morphine et Insuffisance Rénale Pour certains la morphine elle même ne s’accumulerait pas, seuls M6G et M3G s’accumuleraient très rapidement

Fentanyl Propriétés: Puissant Très liposoluble Action courte: 0,5 à 1 H Rapidement métabolisé et excrété: T1/2 de 3,5 h Catabolisme hépatique Métabolites inactifs et non toxiques 7 à 10% éliminé sous forme libre dans les urines Phénomène d’accumulation: en continue ou doses répétées

Fentanyl et Insuffisance Rénale En bolus : la clearance ne change pas  duT1/2 (25 H)  du Vd En continue: Il y aurait un risque d’accumulation plus important indépendant de l’insuffisance rénale Il n’y a aucune étude pour la voie transdermique qui évite le 1er passage hépatique Dialyse : cinétique classiquement peu modifiée mais possibilité d’épuration avec certaines membranes

Alfentanil Propriétés: Durée d’action très courte: 5’ à 10’ Puissance: 10 x morphine Moins liposoluble que le fentanyl Vd réduit: 30 l T1/2 court: 1,5 h Catabolisme hépatique Métabolites inactifs , élimination rénale

Alfentanil et Insuffisance Rénale Peu de modification de la pharmacocinétique: Vd et T1/2  mais de manière non significative dans l’IR sévère  de la fraction liée aux protéines Pas de modification de posologie nécessaire

Sufentanil Propriétés: Très puissant: x 10 /fentanyl Très lipophile: x 2 / fentanyl Distribution rapide: 30’ Liaison protéique: 93% Vd important: 120 l Catabolisme hépatique: N’ et O’déalkilition Métabolites faiblement actifs T1/2: 3h

Sufentanil et Insuffisance Rénale Pas de différence significative pour tous les paramètres(clearance, T1/2, Vd,) entre patients IR sévères et patients ayant une fonction rénale normale Une seule étude rapporte un retard d’autonomie respiratoire en post-op et une autre de grandes variabilités de clearance et T1/2 mais chez l’enfant

Rémifentanil Propriétés: Durée d’action ultra-courte Catabolisme par de-estérification non spécifique Métabolite: acide carboxylique peu actif (0,3%) Clearance: 4 à 5 l/mn Vd : 25 à 40 l Indépendant de la dose administrée

Rémifentanil et insuffisance rénale Aucune différence significative entre groupe témoin et IR sévère 1étude : absence de sensibilité accrue pour la dépression respiratoire chez les patients IR traités par rémifentanil Pas d’étude sur son utilisation prolongée ½ vie contextuelle stable: 10 mn

Hydromorphone Propriétés: Forme LP orale Liaison protéique faible: 8 % Catabolisme hépatique Métabolites: H3G ,dihydromorphine et dihydro – isomorphine(faiblement actifs)

Hydromorphone

Hydromorphone et Insuffisance Rénale Augmentation non significative de : Aire sous la courbe Des concentrations maximales et minimales Pas d’accumulation de métabolites 1 étude signale une accumulation de métabolites chez l’IR sans effets cliniques

Oxycodone et i Insuffisance rénale Liaison protéique : 50% Catabolisme hépatique avec 2 métabolites principaux : Noroxycodone et Oxycodone(4 à 6%) IR sévère :  clearance,  Vd

Oxycodone et i Insuffisance rénale Métabolites : Oxymorphone: 20x plus puissant que oxycodone Élimination principale rénale Accumulation si IR dialyse : Pas de données À éviter ou prudence ++ en cas d’insuffisance rénale sévère et pour la dialyse (manque de recommandations)

Méthadone et IR Fixation protéique : 85% Biodisponibilité: 80% Catabolisme hépatique Élimination digestive, mais 20% sous forme libre par voie rénale Dans l’ IR on observe une  de l’excrétion digestive Cinétique peu influencée par la dialyse ( sauf membrane de trés haute perméabilité)

Buprénorphine Propriétés: Agoniste partiel Puissance : 30 x morphine Effet plafond Catabolisme hépatique Métabolites: B3G, NORbuprénorphine peu actif Élimination biliaire

Buprénorphine et Insuffisance Rénale Pas de modification significative Si insuffisance rénale sévère et administration à forte dose : accumulation de nor-buprénorphine et prolongation de l’effet clinique Limitée par effet plafond et non antagonisable

Codeïne et insuffisance rénale T1/2  à 18H chez le patient hémodialysé(4H pour le volontaire sain) Peu liée aux protéines: 7% Métabolites peu actifs mais 16% sous forme inchangée Accumulation en doses répétées pour 2/3 des patients dialysés (Guay et al) Plusieurs cas de dépression centrale et ventilatoire décrits

Dextropropoxyphène et IR Catabolisme hépatique Métabolite actif et toxique : Nor propoxyphène d’elimination rénale Liaison protéique 80% Inefficacité de l’hémodialyse Accumulation et dépression respiratoire chez l’animal Risque d’hypoglycémie majeure , trbles de conduction cardiaque(effet quinidine like) A EVITER

Tramadol et Insuffisance rénale 2 mécanismes d’action : µ opioïde Inhibition de recapture des monoamines sur les voies de contrôles descendantes Catabolisme hépatique : 85% 1 métabolite actif (O- Déméthyl tramadol) éliminé par le rein ½ vie d’élimination (5h) est x 2 si IR sévère Cas de dépression respiratoire pour IR Dialyse :Dose maximale recommandée 50mg x 2 /J Au minimum diminuer les doses et espacer les prises(Murthag et al 2007)

Nefopam (Acupan*) et Insuffisance rénale Mode d’action antalgique : Inhibiteur de la recapture de monoamines sur les voies de contrôle descendantes Liaison protéique: 71 à 76% Catabolisme hépatique , élimination urinaire (85%)( 5 % ss forme inchangée) Toxicité neurologique : convulsions Cas de toxicité neuro et tbles du rythme cardiaque pour des patients insuffisant rénaux en administration continue dialyse : ??

Paracétamol et Insuffisance rénale Mode d’action : blocage des COX du SNC Catabolisme : hépatique Toxicité hépatique Pas d’ajustement de la posologie à la fonction rénale Antalgique de choix pour les douleurs faibles à modérées Dose max : 4 G /J

Murtagh et al 2007

AINS et Insuffisance rénale Mode d’action: blocage des Cox 1 et 2 tissulaires Toxicité: Rénale : fitration glomérulaire, effet toxique direct tubulaire Hématologique :  aggrégabilité plaquettaire Gastrique Antagoniste de l’ADH, l’hyponatrémie ( oedêmes) Ces effets toxiques sont  par l’insuffisance rénale Toxicité rénale: tts les AINS ne sont pas superposables +  - toxique : indométacine > naproxen, diclofenac, ibuprofen > aspirine Dialyse : risque de réduire la diurése conservée

Les co-antalgiques Antidépresseurs tricycliques Antiépileptiques Anesthésiques locaux Alpha 2 agonistes Ketamine

Les co-antalgiques antidépresseurs tricyliques : Douleurs neuropathiaques Amitriptyline le +utilisé Catabolisme hépatique Métabolite : nor amitriptyline L’accumulation et la très longue ½ vie des métabolites peut entrainer des effets secondaires(hépatotoxicité) Aux doses antalgiques :pas de modifications de posologie titration lente

Lieberman et al 1985

Les co-antalgiques Anticonvulsivants: Gabapentine: Analogue stucturel du GABA Effets secondaires : somnolence, ataxie ,léthargie ... Gabapentine est excrété inchangé voie rénale et dépend de la filtration glomérulaire Extraction par dialyse: 35% ½ vie d’élilination pour le patient dialysé = 132h Pour le patient dialysé: dose de charge maxi 300mg suivie de 300mg après chaque dialyse Une dose de 300mg / j ne doit pas être dépassée pour les patients hémodialysés

Les co-antalgiques Carbamazépine et phénitoïne( Dilantin*) Pas d’ajustement des doses mëme si insuffisance rénale sévère Métabolisme hépatique pur Effets secondaires qui rendent la tolérance difficile Surveillance NF(agranulocytose) Taux sanguins réguliers

Les co-antalgiques Prégabalin: Éliminé sous forme inchangé par voie rénale Réduction des doses: maximum 600mg /j si clearance > 60 ml /mn 75 mg /j en dose maxi de départ si clearance entre 30 et 60 ml/mn (maxi : 300mg/j ) Commencer par 25 mg si clearance < 15 ml/mn (maxi150mg/j) en une dose unque Ajouter une dose suplémmentaire après chaque hémodialyse de 4h Effets secondaires : somnolence,étourdissements , oedèmes périphériques

Les co-antalgiques Valproate de sodium (Dépakine*) Catabolisme hépatique Fortement lié aux protéines : diminuer les doses en cas de hypoprotéinémie et surveiller les taux sanguins Rappel toxicité hépatique +++ 21 décès d’enfant en 2000 en GB

Les co-antalgiques Anesthésiques locaux: Catabolisme hépatique Taux sanguins très variables suivant la voie d’admnistration  des riques d’effets secondaires si IR sévère( fortement liés aus protéines, modif du volume de distribution) Levobupivacaïne et ropivacaïne sont recomandées Mais limiter au maximum les concentrations et volumes Etude L bupi 0,5% (50ml) en bloc axillaire : pas de  avec le gpe témoin sur 11 patients au niveau cinétique et effets secondaires

Les co-antalgiques Kétamine: Tt et prévention des phénomènes d hypersensibilisation (anti NMDA) Infusion lente( 0,005 à 0,25 mg/kg/h) ou bolus (1mg/kg) Pas d’influence de la fonction rénale 10% sont éliminés par hémodialyse ou hémofiltration Seul pb / pas encore de consensus pour les posologies

Les co-antalgiques Alpha 2 agoniste : Clonidine Voie orale ou injectable ½ vie augmentée de 12 à 40h 50 % métabolisée par el foie le reste sous forme inchangée par voie rénale  les posologies si insuffisance rénale sévère Dialyse: ?

Les co-antalgiques biphosphonates TENS Acupuncture et électroacupunture

conclusions Manque d’étude Pour les drogues nouvelles En fonction des voies d’administration Sur la cinétique de certains métabolites Voie d’administration peu pratique pour les molécules intéressantes

conclusions Morphine reste la plus mauvaise solution Fentanyl , alfentanil, ramodol , paracétamol sont les premiers choix Buprénorphine reste intéressante en théorie hydromorphone,et oxycodone sont à tester en 2ème intention avec beaucoup de prudence Dextropropoxyphène , codéine sont à éviter Titration indispensable