Prise en compte de l'effet centre dans le score de propension: cas des données de survie E. Gayat, J.-Y. Mary et R. Porcher UMR-S 717, Université Paris Diderot et Inserm Hôpital Saint-Louis Paris, France EPICLIN 5, Marseille, 6 mai 2011

Introduction (1) Études observationnelles –Attribution du traitement non aléatoire –Estimation de l’effet possiblement biaisée Score de propension –e(x)=Pr(Z=1|X=x) –Conditionner sur e(x) permet d’estimer sans biais l’effet du traitement si son attribution est « fortement ignorable » 1 Toutes les variables de confusion sont mesurées Réponse au traitement indépendante de l’attribution sachant ces variables « Conditionner » en pratique –Appariement, stratification, ajustement ou pondération –Appariement: bonnes performances de l’estimateur 2 + utilisation fréquente 1. Rosenbaum P, Rubin D. Biometrika 1983; 70:41– Austin P, Grootendorst P, Anderson G. Stat Med 2007; 26:734–753

Introduction (2) Scores de propension et données de survie 1,2 –Appariement : estimation sans biais de l’effet marginal –Effet conditionnel: nécessité d’ajuster sur les variables pronostiques Scores de propension utilisés pour l’analyse de grandes études de cohorte multicentriques Comment tenir compte de l’effet centre? Effet centre: de nombreuses « questions » –Variable comme une autre ou particulière? –Modèle à effets fixes ou aléatoires? –Effet marginal ou conditionnel? 1. Austin P. Stat Med 2007; 26:3078– Gayat E et al. EpiClin 2010

Objectifs Comparaison de différentes approches permettant de tenir compte de l’effet centre –Deux exemples illustratifs –Étude de simulations de Monte Carlo Cas particulier des données de survie Choix a priori –Appariement sur le score de propension –Estimation de l’effet marginal du traitement

Exemple 1: ALARM-HF study 1 Patients: cohorte de patients pris en charge pour insuffisance cardiaque aiguë Comparaison des patients traités par inotropes vs. pas d’inotropes Critère de jugement: survie ≤ 30 jours Caractéristiques: 4953 patients, >660 centres, 9 pays (groupes), 33% de patients recevant des inotropes 1. Mebazaa et al. Intensive Care Med 2011;37:

Exemple 2: UNOS registry 1 Patients: registre de patients transplantés pulmonaires aux USA entre 1995 et 2010, diagnostic de fibrose pulmonaire Comparaison des patients ayant reçu une greffe uni- pulmonaire aux patients ayant reçu une greffe bi-pulmonaire Critère de jugement: survie ≤ 5 ans Caractéristiques: 3327 patients, 85 centres (groupes), 35% de patients recevant une BLT 1. Thabut et al. Ann Intern Med. 2009;151:

Modèles considérés ModèleNaïfMatch IMatch IIMatch IIIMatch IV Echantillon analysé OriginalApparié sur SP Modèle de SPNonUn SP ignorant le centre Un SP incluant le centre Un SP par centre AppariementNonEchantillon total Au sein de chaque centre

Simulations de Monte-Carlo Effet centre –Sur l’attribution du traitement et/ou la survie –Sans / avec interaction centre x covariables –Distribution normale ou stable positive –10, 20, 50 centres, de taille équilibrée ou déséquilibrée (Pareto) Covariables binaires –Liées à l’attribution du traitement et/ou à la survie Effet du traitement –Simulations sous H 0 et sous H échantillons de 5000 sujets Application des 5 modèles –Estimation de l’erreur quadratique moyenne –Risque d’erreur de première espèce (sous H 0 )

Simulations numériques (1) Sous H 0 Sous H 1

Simulations numériques (2) En résumé –Résultats similaires pour les différents nombres de centres –Et pour les deux distributions d’effet centre –Appariement par centre utile (Match III & IV) –EQM du même ordre: compromis biais / variance (Match IV / Match III) Sous H 0

Exemples empiriques

Discussion Ne pas tenir compte du centre  biais et inflation du risque  Surtout si l’effet centre porte à la fois sur l’attribution du traitement et le pronostic Simulations de Monte Carlo –Apparier sur le score de propension au sein de chaque centre –Limites des simulations numériques: cas envisagés, situations particulières … Construire un score par centre –Pas d’intérêt évident, même dans les cas « favorables » (simulations) –Forte diminution de l’effectif analysé –Peut conduire à exclure de nombreux petits centres –Biais éventuel si effet volume

Merci de votre attention