Quantification du biais d’estimation Par méta-analyse exemple avec les nouveaux anticoagulants oraux dans la fibrillation atriale Jean-Christophe Lega Groupe de Recherche Thrombose Saint-Etienne Service de médecine Interne et Vasculaire Lyon Sud Réunion EMET juin 2013

PLAN N° 4 Introduction  Fibrillation atriale  Résultats des essais NACO - Warfarine Impact de l’ouvert et du design PROBE sur l’estimation de l’effet traitement Effet des comorbidités sur l’effet traitement

INTRODUCTION N° 4 Fibrillation atriale : cause majeure d’AVC ischémique AVK > Aspirine AVK index thérapeutique étroit (INR) Première cause de iatrogénie ( hospitalisations/an, morts/an) Développement des NACO Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Dabigatran (Pradaxa®)

Lésion tissulaire Facteur tissulaire Facteur X Facteur Xa Lésion vasculaire Prothrombine (FII)Thrombine (FIIa) Fibrinogène Fibrine Polymère de Fibrine Inhibiteur direct de la thrombine Inhibiteur direct du FXa Cascade de la coagulation Facteurs XII-XI-IX AVK FVII Rivaroxaban Apixaban Dabigatran FVIIa

Les GRANDS ESSAIS NACO - FA N° 7 RE-LY, 2009 ROCKET-AF, 2011 ARISTOTLE, 2011 AVERROES, 2011 Molécules Dabigatran RivaroxabanApixaban ComparateurWarfarine Aspirine DesignPROBE Double aveugle Nombres de patients Suivi moyen (mois) PROBE : Prospective Randomized Open blinded Endpoint

RESULTATS DES ESSAIS PHASE III N° 8 RE-LYROCKET-AFARISTOTLE Dabi 110Dabi 150RivaroxabanApixaban AVC-ES =+=+ AVC ischémique =+== AVC hémorragique ++++ Infarctus du myocarde --== (+) NACO > AVK (- ) NACO < AVK Hémorragies majeures +==+

INTÉRÊT DE LA MÉTA - ANALYSE DANS L ’ INTERPRÉTATION DES BIAIS DE L ’ EFFET TRAITEMENT : PROBE versus double aveugle

Schulz KF, Grimes DA. Lancet PROBE : Prospective Randomized Open blinded Endpoint

Note for guidance - CPMP/EWP/593/98 « If blinding is not possible, adjudicated of endpoint events by an independent committee, blinded to the treatment of the patient is especially important » Alternative PROBE : Prospective Randomized Open blinded Endpoint Pour limiter les biais potentiels liés aux études en ouvert PROBE si double aveugle impossible 9

PROBE si double aveugle inutile Buller HR et al. JTH

Exagération de l’effet traitement avec les études en ouvert / double aveugle, surtout pour les critères subjectifs Juni P et al. BMJ 2001 Wood L et al. BMJ 2008

Validité schéma PROBE par rapport au double aveugle ? Quantifier le biais d’estimation lié au schéma PROBE par rapport au double aveugle à partir des études évaluant un nouvel anticoagulant oral dans la fibrillation atriale 12

Recherche Essais randomisés évaluant un nouvel anticoagulant par rapport au traitement de référence (antivitamines K) dans la prévention des événements thrombotiques dans la fibrillation atriale Méthodes Approche classique Bases de données MEDLINE, EMBASE, library Cochrane, sites web de l’US National Institute of Health, Meta-Embol, registres d’essais cliniques… Critères d’évaluation Mortalité toutes causes Hémorragies majeures Hémorragies intracrâniennes AVC et embolies systémiques (AVC-ES) Plus objectif Moins objectif 13

Analyse statistique Effet traitement commun estimé par log(RR) pour les études en double aveugle et les études PROBE séparément RR < 1 effet bénéfique du traitement expérimental Sterne JA et al. Stat Med 2002 Méthodes Ratio des RR avec double aveugle et PROBE Ratio 0.7  exagération de 30% de l’effet traitement avec schéma PROBE Test d’interaction significatif au seuil de 0,10 14 var log(RR A/B ) = var log(RR A/C ) + var log(RR B/C ) RR ( B ) RR ( A ) = RR (A / B )

Dans la fibrillation atriale 13 études nouveaux anticoagulants oraux versus AVK apixaban, edoxaban, dabigatran, AZD0837, ximelagatran, rivaroxaban Résultats Lega JC et al. JTH 2013 Design 3 études double aveugle, pts 9 études de phase 2 5 études PROBE, pts 15

Mortalité totale Exagération de l’estimation de l’effet traitement études PROBE / double aveugle Hémorragie intracrânienne AVC-ES Hémorragie majeure RR= 0,90 [0,84-0,96] p<0.001 RR= 0,84 [0,74-0,96] p=0.008 RR= 0,84 [0,76-0,92] p=0.005 RR= 0,48 [0,38-0,63] p<

Mortalité totale Exagération de l’estimation de l’effet traitement études PROBE / double aveugle Hémorragie intracrânienne AVC-ES Hémorragie majeure RR= 0,90 [0,84-0,96] p<0.001 RR= 0,84 [0,74-0,96] p=0.008 RR= 0,84 [0,76-0,92] p=0.005 RR= 0,48 [0,38-0,63] p< Hétérogénéité significative

Mortalité totale Hémorragie intracrânienne AVC-ES Hémorragie majeure interactionexagération Double aveugle PROBE p = % [-14; +12] RR= 0,84 [0,74-0,96] p=0.008 RR= 0,84 [0,76-0,92] p=0.005 RR= 0,48 [0,38-0,63] p<0.001 Double aveugle PROBE -3 % [-36; +26] p = 0.77 Double aveugle PROBE +33 % [-9; +92] p = 0.16 Double aveugle PROBE +16 % [-5; +41] p = 0.16 Exagération de l’estimation de l’effet traitement études PROBE / double aveugle 18

taux annuel PROBE / double aveugle Ouvert / double aveugle Wood L et al BMJ 2008 Mortalité totale 4.3% - 2 % [-14 ;+12] - 4 % [-14 ;+5] Mortalité totale Hgie majeure 4.0% - 3 % [-36;+26] + 9 % [- 3;+20] Critère objectif Hgie intra- crânienne 1.0% + 33 % [-9;+92] AVC-ES2.7% + 16 % [-5;+41] + 13 % [+2;+30] Critère autre que la mortalité + 25 % [+18;+39] Critère subjectif Discussion 19

Conclusion PROBE : alternative non bénigne Peut influencer les résultats d’un essai clinique en faveur du nouveau traitement sur les critères subjectifs A confirmer avec des travaux à plus grand échelle Prudence Envisager un facteur correcteur lors des études PROBE ? Attention aux comparaisons indirectes par méta-analyse en réseau combinant PROBE et double-aveugle 20

INTÉRÊT DE LA MÉTA - ANALYSE DANS L ’ INTERPRÉTATION DES BIAIS DE L ’ EFFET TRAITEMENT : Modification de l’effet traitement par l’âge, une comorbidité ou une exposition antérieure aux AVK

Test d’interaction pour les sous-groupes : manque de puissance, multiplicité des tests statistiques OBJECTIF : Recherche modification de l’effet traitement (interaction) selon les différents sous-groupes de patients (âge, comorbidités, exposition aux AVK) par méta-analyse

METHODES 3 études (10 publications dont un abstract AHA et un rapport FDA), incluant patients Critères d’évaluation : AVC – embols sytémiques (efficacité) et HM (tolérance) Sous-groupes : âge, insuffisance rénale, expérience des AVK, CHADS 2 score (insuffisance cardiaque, diabète, antécédent d’AVC) Modèle effet aléatoire si hétérogénéité (p <0.1) Seuil de significativité pour interaction p <0.05

RESULTATS NOA better Warfarin better

RESULTATS NOA better Warfarin better

Interaction quantitative sur les HM pour CHADS 2 et diabète Limites des comparaisons indirectes

QUE RETENIR DE CETTE PRESENTATION La méta-analyse permet de tester des hypothèses dans des domaines où l’expérimentation serait impossible ou difficile Ouvert / double aveugle Interaction QUELLES PERSPECTIVES ? Etude de méta-épidémiolgie sur PROBE / Double blind pour les événements cardiovasculaires Validation de l’effet traitement des NACO par le PMSI et l’EGB Variation de l’hétérogénéité en fonction de l’inclusion d’essai avec 0 évènements

Blind studies, pts PROBE/Open studies, pts Myocardial infarction 0.82 [0.69; 0.98] 1.37 [1.07; 1.75] p < [0.96; 1.50] p = 0.02 Anti-thrombine direct, pts Myocardial infarction 0.85 [0.70; 1.03] Anti-Factor Xa, pts 28