1 Dr Didier LEPELLETIER Unité de gestion du risque infectieux et prévention des infections associées aux soins Service de Bactériologie - Hygiène Pseudomonas aeruginosa Transmission croisée ou pression de sélection ? Paris, 9 février 2010

2 Émergence de la résistance Phénomène ancien : –spectre de l’impasse thérapeutique –alerte récente Exposition massive des populations humaines et animales aux ATB Globalisation et tourisme Maîtriser ou limiter la résistance –Pression de sélection des antibiotiques (émergence de la résistance) –Pression de colonisation (diffusion de la résistance) Levy. Clin Infect Dis 2005 ASM report 2009 Guillemot. Clin Microbiol Infect 2001 Drobny. Emerg Infect Dis 2009 Bonnedahl. PLoS One 2009 Nordmann. RICAI 2009 Andremont. Clin Microbiol Infect 2001 Sullivan. Lancet Infect Dis 2001 Edlund. J Antimicrob Chemother 2000

3 Pression de sélection des antibiotiques et émergence de Pseudomonas aeruginosa Approches écologiques Approches pharmaco-épidémiologiques Approches comparatives et mathématiques

4 Filius et al. Antimicrob Agents Chemother 2005 Respectivement 23% et 25% des patients de réanimation et des patients hospitalisés en dehors des réanimations avaient reçu un traitement antibiotique dans les 3 mois précédent leur hospitalisation (7 et 5 DDJ/100 jours-habitant). Cette exposition aux antibiotiques passait à 180 DDJ/100 jours-patients pendant l’hospitalisation en réanimation et à 67 DDJ/100 jours-patients dans les autres services. L’association amoxicilline-acide clavulanique et les fluoroquinolones représentaient respectivement 53% et 11% de la consommation totale

5 A, Sensibilité des entérobactéries aux céphalosporines de 3è génération et exposition en dose définie journalière B, Sensibilité des entérobactéries aux fluoroquinolones et exposition en DDD. C, Sensibilité des entérobactéries à l’association amoxicilline-sulbactam et exposition en DDD. D, Sensibilité de P. aeruginosa à l’imipénème (ligne continue) et exposition en DDD (ligne en pointillé). Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001

6 Probabilité cumulée de résistance bactérienne à 75 jours aux (A) fluoroquinolones, (B) aux céphalosporines de 3 ème génération, (C) à l’association ampicilline-sulbactam et (D) à l’imipénème rapportée à l’exposition à ces mêmes antibiotiques. Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001

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8 Lepelletier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006

9 Courbes de survie par méthode de Kaplan-Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients exposés ou non à l’association amoxicilline-acide clavulanique pendant leur hospitalisation (ATBH) (1=événement; 0=non événement). Courbes de survie par méthode de Kaplan-Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients hospitalisés ou non en réanimation chirurgicale (REAC) (1=événement; 0=non événement). Lepelletier et al. Antibiotiques 2008

10 Lepelletier et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010 Douche enquête comparative 38 patients colonisés avec une souche IRPA 738 patients sans PA 112 patients avec ISPA

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12 University of Maryland Medical system –Hôpital de 609 lits –Analyse des données du laboratoire Liste des patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) Deux modèles d’analyse multivariée (régression logistique binaire) –Avantage de ce « design » Ne pas comparer IRPA aux ISPA –Durée d’exposition aux ATB Harris et al. Clin Infect Dis patients porteurs de P. aeruginosa sensible à l’imipénème (ISPA) 746 témoins non porteurs de P.aeruginosa 120 patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l’imipénème (IRPA) 770 témoins non porteurs de P.aeruginosa Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins

13 Hospital São Lucas (Brésil) –Hôpital de 609 lits –Analyse des données du laboratoire Inclusion prospective de patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) Analyse multivariée (régression logistique binaire) Zavascki et al. J Hosp Infect patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l’imipénème (IRPA) 93 témoins non porteurs de P. aeruginosa 65 témoins porteurs de P. aeruginosa sensible à l’imipénème (ISPA) Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins

14 Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins Firtado et al. J Crit Care 2009

15 Pression de colonisation et diffusion de Pseudomonas aeruginosa

16 Utilité du croisement des données de la résistance bactérienne et de la consommation des antibiotiques Monnet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1998

17 Rahal et al. Clin Infect Dis 2002

18 Trautmann et al. Am J Infect Control 2005 Rôle de l’environnement

19 Cholley et al. Intensive Care Med 2008 Environnement 203/448 prélèvements positifs à P. aeruginosa au niveau des siphons et robinets 82/203 pulsotypes (37 MICU, 33 SICU et 12 communs) Patients 123 patients dans deux USI. 63 prélèvements positifs à P. aeruginosa (46 dépistages chez 16 patients et 17 prélèvements à visée diagnostique chez 7 patients). 17 clones dont 16 sporadiques et 1 micro- épidémique (2 patients). Relation patients / environnement 1 clone (1 patient / 7 prélèv. environ.) 1 clone (2 patients / 8 prélèv. environ.) Une seule relation temporelle environnement / colonisation en période non épidémique Rôle de l’environnement En période non épidémique

20 Rôle de l’environnement Rogues et al. J Hosp Infect 2007

21 Rôle de l’environnement En période épidémique

22 Rôle de la transmission croisée 1370 prélèvements chez 73 patients dont 23 (32%) colonisés/infectés à P. aeruginosa Bergmans et al. Thorax 1998

23 Peña et al. Antimicrobiol Agents Chemother 2007 Rôle de la transmission croisée

24 Peña et al. Antimicrobiol Agents Chemother 2007 Rôle de la transmission croisée

25 Rôle de la transmission croisée Lepelletier et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010

26 Discussion P. aeruginosa –Nombreuses résistances naturelles –Bactérie de la flore sous dominante –Détection dans la flore intestinale facilitée par les antibiothérapies Disparition de l’effet de barrière « sélection » Visible dans les services à forte pression antibiotique (réanimation)

27 Discussion Nombreuses études montrent donc une association causale entre l’exposition aux ATB et résistance chez P. aeruginosa –Exposition au carbapénèmes et résistance à l’imipénème chez P. aeruginosa –Rôle des autres antibiothérapies Fluoroquinolones Céphalosporines de 3eG Glycopeptides

28 Discussion Arguments en faveur d’une acquisition de la résistance sous antibiothérapie Interprétation de la relation causale dépend étroitement de la méthodologie utilisée –Enquêtes d’observation comparative Choix des témoins Durée d’exposition aux antibiotiques –Du type de souches analysées, issues de prélèvements à visée cliniques de la flore digestive Harris et al. Clin Infect Dis 2001

29 Discussion Arguments en faveur d’une acquisition par diffusion sporadique ou épidémique Intérêt –Des études écologiques Appréciation de la relation colonisation-infection par des souches isogéniques à développer –Des analyses moléculaires complémentaires Appréciation du rôle respectif de la pression de sélection et de la pression de colonisation Rôle de l’environnement dans la diffusion de P. aeruginosa

30 Conclusion Ces démarches –Permettent la mise en œuvre de stratégies de bon usage des ATB et de prévention de la diffusion tenant compte De l’épidémiologie locale Des schémas de prescription antibiotiques Des modes de diffusion –Nécessitent une collaboration multidisciplinaire au cours des activités hospitalières et de recherche scientifique Epidémiologistes / hygiénistes Cliniciens / infectiologues Microbiologistes