Vaccins anti-VIH 2007 – 2008 : Bad News… Professeur Brigitte AUTRAN Lab. Immunologie Cellulaire et Tissulaire CHU Pitié-Salpétrière

Vaccins Préventifs et Thérapeutiques anti- VIH Vaccin préventif = Pas d’infection ou Pas De SIDA Anti-viraux + Vaccins Infection VIH Arrêt des antiviraux = Pas de SIDA Vaccin Thérapeutique Autran, Katlama et ORVACS: Nat Rev. Immunol., 2003, Expert Rev Vacc, 2004, Science 2004 => Mémoire Immunitaire (Ac) avant l’infection => Amplifier défenses pendant l’infection

Les obstacles aux vaccins anti-VIH Intégration immédiate du virus et la constitution de réservoirs viraux à vie –Absence de guérison Variabilité majeure Absence ou Limitations des anticorps neutralisants

Vaccin anti-VIH: Obstacles Cinétiques < 24 Heures Délai d’amplifi- cation de réponse Mémoire Ac: 1 - 2j Ly T: 2-3j VIH Hôte

VIH: Intégration immédiate dans la cellule cible: Echappement au système immunitaire Obstacles: 1.Accessibilité du site de fixation du VIH sur CD4 = limite aux Ac Neutralisants 2. Intégration et quiescence cellulaire 3. Inhibition expression des Ag sur cellules infectées = limite l’efficacité des cellules tueuses BA VaccHIV07 Retrotranscription Integration du provirus Production de particules Y Y Y Y Pénétration Silent Integrated state Inhibition d’expression des HLA 1 2 3

Groupe B Groupes B C F Groupes A, C, CRF (A/G…) D, E, F, M, N,O HIV-2 Groupes C E, F Variabilité (enveloppe) du VIH dans le monde: l’obstacle majeur au vaccin BA VaccHIV05 Groupe B (A,C,CRF) 1ères stratégies vaccinales : Env groupe B Nouvelles stratégies : Gag, Nef, Env, RT + Env de groupe C +/-B

Variabilité du VIH dans le monde et chez un patient Séquences HIV BA VaccHIV05

Etapes des recherches de Vaccins préventifs anti-VIH : Echec des Démarches classiques, basées sur les anticorps 1er Vaccine Recombinante pour l’enveloppe : (B Moss, NIH) Essais humains : Echec 1990Vaccin: protéine EnvelopeProtèction deschimpanzes MAIS PAS / HIV hétérologue (M Girard) 1991 Vaccin: SIV inactivé : Protection des macaques MAIS PAS si produit dans Ly Macaques (J Stott) Vaccin SIV Attenué: Protection des macaques contre SIV pathogène (R Desrosiers) MAIS Pathogène chez NxNés macaques (R Ruprecht)  Fin du développement de vaccins classiques  Constat d’échec de la statégie anticorps er Essai phase III : gp120 : PAS de protection (D Francis)

Comment bloquer l’infection VIH avec des vaccins: Pourquoi les vaccins anti-VIH ciblent-ils les cellules T ?

Etapes des recherches de Vaccins préventifs anti-VIH …..  Developpement de stratégies combinées « prime-boost « basées sur l’induction de réponses T mémoires Obstacles aux Ac Neutralisants => Prise en compte : Importance Réponses T des groupes Non B => Développement de vecteurs viraux recombinants …  Vecteurs recombinants: vaccine atténuée MVA, Adénovirus +/- ADN, peptides… …  Revisitation du concept vaccinal  Recherche de corrélats de protection basés sur les cellules T  Intensification des Essais Humains Pas de protection du macaque contre l’infection SIV MAIS Protection Macaques / maladie SHIV MAIS :PAS contre maladie SIV pathogène

Stratégies Vaccinales contre HIV Induire une immunité prophylactique –Sterilisante ? Pros: Idéal ! Difficultés +++ Du fait de »Variabilité virale »Difficulté d’obtenir des effecteurs immuns (CTL, Ac) à taux élévés en permanence »Faible efficacité protectrice des Ac (?) –Protectrice contre la maladie ? Pros: Savoir faire actuel ? Contre: Insuffisant ! Amplifier l’immunité à visée thérapeutique sous ART –Pour limiter : la réplication virale lors des arrêts thérapeutique BA VaccHIV05

Nouvelles stratégies vaccinales contre HIV ?  Vecteurs Recombinants :  = pathogènes déjà utilisés chez l’homme comme vaccins « acceptant » la greffe de gènes (recombinés) du VIH et immunisant contre ces antigènes étrangers ex: poxvirus : canarypox, vaccine atténuée (MVA, NYVAC…) adénovirus VSV, rougeole, BCG, salmonella, listeria…..  Partiellement Efficaces chez les macaques /SIV:  Ne bloquent pas l’infection ultérieure par SIV  Freinent l’évolution de la maladie vers le SIDA (SHIV vs SIV)  Multiples Essais Humains : volontaires sains :  Bonne tolérance  Bonne immunogénicité BA 05.00

Echec du Vaccin recombinant Adénovirus anti-HIV Merck Vaccin: Adénovirus-5 recombiné pour gènes HIV (clade B) Gag, Pol, Nef Testé en phase I: bonne tolérance immunogénicité dépendant de l’imunité pré-existante / Ad % répondeurs (env. 500 SFC/million PBMC) Etude STEP (HVTN 502-MerckV520): essai de Phase II «Test of concept» –multicentrique, en double aveugle randomisé, 3 injections vaccinales : –3000 volontaires ans, à haut risque d’infection VIH –2 critères primaires: Prévention de l’infection Réduction du « set point » viral après contamination –Analyse intérimaire : 1500 volontaires ayant peu d’immunité pré-existante anti-Ad5

Critère primaire 1: Pas de prévention de l’infection –Après > 1 dose vaccinale: 24 / 741 infections HIV (3,23%) versus : 21 / 762 (2.75%) NS –Après >2 doses : 19 / 672 (2,82%) : 11 / 691 (1,59%) NS Critère secondaire: Pas de réduction du set point : –à 8-12 semaines post-infection Bras vacciné: Moy copies/mL Bras contrôle: Moy copies/mL NS Suivi : 13 mois: pas de différence dans les groupes  Décisions :  Arrêt définitif de l’Essai  Arrêt de l’investissement Merck dans le vaccin anti-HIV Echec du Vaccin recombinant Adénovirus anti-HIV Merck

S Buchbinder – CROI, Boston Feb 2008

Echec du Vaccin recombinant Adénovirus anti-HIV Merck Résultats définitifs:  Echec du Vaccin Ad5-recombinant pour VIH-Gag+Pol sous-type B à protéger contre l’infection diminuer la réplication virale après infection  Nombre de contaminations VIH Plus important que dans le bras placebo : dans le sous-groupe vacciné déjà séropositif pour l’Ad5 Analyse multivariée du risque d’infection chez les vaccinés vs placebo: H R = 1,6 à 2,0  Rôle protecteur de la circoncision: Risque majoré chez les hommes SEROPOSITIFS /Ad5 ET NON CIRCONCIS : H R = 4,2 vs 4,8 Pas d’augmentation du risque chez les hommes séronégatifs et circoncis: H R = 0,6 vs 0,3

Vaccins Préventifs et Thérapeutiques contre le VIH Vaccin préventif Pas d’infection Anti-viraux + Vaccins Infection VIH Arrêt des antiviraux Pas de SIDA Vaccin Thérapeutique Autran, Katlama et ORVACS: Nat Rev. Immunol., 2003, Expert Rev Vacc, 2004, Science 2004

Rationale for Therapeutic Immunisation against HIV & Background results with the HIV-rec. Canarypox vector M Markowitz et al. J Inf Dis, 2002 S Kinloch et al. J Inf Dis, 2002 (vCP +/- Remune) C Goujard et al. in press Safety: Immunization and ART interruption Immunogenicity for multifunctional CD4 Th1 and CD8 T cells / HIV No impact on ART interruption Tubiana et al. Vaccine 2005 Y Levy et al. AIDS 05, 06 (vCP + Lipop. + IL-2) M Kilby et al. Curr Opin HIV, 2005 Safety: Immunization and ART interruption Immunogenicity for multifunctional CD4 Th1 and CD8 T cells / HIV Significant, modest, impact on duration of ART interruption and HIV levels BA AIDSVac06 Primary infection HAART + vaccine  CTL Th1 HIV Chronic infection HAART + vaccine 

MANON 02: Study design Vaccine: vCP1452 canarypox recombinant for HIV-MN gp120, BRU-gag, protease & antigenic regions of Nef and RT, plus vaccinia virus-derived E3L/K3L genes. Criteria to resume ART during treatment interruption: from W24 to W40 : If CD4 cells decline 50% of baseline value twice consecutively within 2 weeks from W40 to W48 : If VL is twice consecutively> copies/ml within 4 weeks ON HAART OFF HAART V1V2V3V4 Randomization 22 patients/arm D0W4 W8 W20 W24 W48 Endpoint IMMUNIZATION ARM C placebo 3 (C1) or 4 (C2) Study end ARM B vCP Injections ARM A vCP Injections Arm A B

Manon-02 : Les résultats ( B Autran et al., AIDS 2008) p=0.014 p= D0 W4W4 W8W12W20W24 Median change from baseline In ELISpot (SFC/million PBMC) Placebo vCP inj vCP inj. W W24W28 W36 W48 W64 ALVAC 3 injectALVAC 4 nject Placebo W36 VL 3 inj vs Placebo: p= inj vs Placebo: p=0.023 Immunogénicité ……….. Mais ….. Augmentation de la production virale !

Manon-02 : Proportion accrue de patients reprenant les ART dans les bras immunisés % Patients (W96) reaching criteria to resume ART 3 inject. : 71 (33 – 75) 4 inject. : 89 (47 – 87) Placebo : 59 (31 – 81)

Manon-02 Phase II trial: Conclusions Immunization thérapeutique avec le vaccin anti-HIV recombinant canarypox (vCP1452) chez des patients infectés traités :  Immunogenicité significative pour les cellules T après 4 injections, comparée au placebo, - modeste mais significative - n’active que les Ly CD4 et non les CD8 anti-VIH  Absence d’efficacité avec:  Augmentation de la replication VIH pendant l’interruption  Période d’interruption thérapeutique raccourcie associée à: - - l’immunisation (H R = 4), - indépendamment des nadirs de CD4 (H R = 2)  Pas de problèmes liés à la Tolérance et sécurité B Autran AIDS 2008

Manon-02: Study group Paris, France : Pitié-Salpêtrière Hosp, INSERM U , University P&M Curie-Paris-6, Clinics: C. Katlama, PI R. Tubiana, L Schneider H Mohand Ait Immunology B Autran S Hilpert &C Gameiro L Papagno-Appay Méthodology/Statistics: D Costagliola L Assoumou ORVACS N Wincker Germany, W Goethe-Univ, Frankfurt : Clinics: S. Staszewski, A Muller USA: Chicago: Northwestern University, Clinics:R. Murphy F Palella & B Berzins Boston: Partners AIDS Res Center, Immunology: B. Walker M Altfeld & G Alter Spain Irsi Caixa, Badalona: Clinics: B Clotet A Jou Lab: L Ruiz Hosp Clin Univ, Barcelona Clinics : J Gatell, F Garcia Lab: M Plana Sanofi-Pateur: R El-Habib Supported by ORVACS, a non for profit organisation, and the Bettencourt Foundation

Octobre 2007 : L’après STEP et Manon-02: Quid des Vaccins Préventifs et Thérapeutiques anti-VIH ? Pourquoi ces échecs ???  Vaccin canarypox trop faible activant surtout Ly CD4  Vaccin adénovirus immunogène pour Ly CD8 mais problème de l’immunité pré-existante  Induction de cellules CD4 activées cibles du VIH (prédateur / proie) Continuer ???  Sur un concept utilisant les cellules T ??? Meilleurs vaccins: Combinés : ADN + AdénoV ( US) ? ADN + PoxV +/- Peptides (EU et F) Vecteurs atténués réplicatifs :IAVI (VSV), Pasteur/GSK (Rougeole)  Revenir à des concepts efficaces pour d’autres vaccins ? Induction d’Anticorps Neutralisants / enveloppes « redesignées » COMMENT ???