Le rôle de la radiothérapie dans le traitement des lymphomes agressifs Isabelle Roy, MD, FRCPC Professeure adjoint de clinique Centre Hospitalier Universitaire de Montréal GÉOQ, Octobre 2009

Conflits d’intérêts Aucun à déclarer en lien avec la présentation actuelle

Lymphomes agressifs - Stades Localisés SWOG 8736 Miller et al., NEJM 1998

Lymphomes agressifs - Stades Localisés Survie globale à 5 ans: 82% CHOP-RT 72% CHOP Miller et al, SWOG 8736, NEJM 1998

Lymphomes agressifs - Stades Localisés Toxicité CHOP CHOP-RT p=  Fct. ventr. gauche 7 0.02 Neutropénie grade 4 71 54 0.09 Autres 2 Décès 1 Tx non complété 28 3  0.01

Dans le bras CHOP-RT, survie 5 ans selon IPI modifié pour le stade: 0 facteurs 94% 1-2 facteurs 70% 3-4 facteurs 50%

SWOG 8736 : Update ASH 2001 Suivi médian 8.2 ans Données à 5 ans inchangées, mais: Courbes se rejoignent à 7 ans pour la FFS à 9 ans pour la survie globale Aire sous la courbe favorise CHOP+RT

Ajout de rituximab pour stades précoces avec chimio courte? SWOG-0014 Phase II 62 patients avec stade I avec 1 facteur de risque ou stade II non bulky 3 R-CHOP + RT (rituximab jr -7,1,22,43) PFS à 2 ans 93 % (vs 85% avec données historiques) (Persky, JCO 2008)

Lymphomes localisés GELA (NEJM 2005) ACVBP vs CHOPx3 +RT Pts 60 ans et moins, aaIPI de 0 Survie globale à 5 ans 90% avec chimio seule, 81% avec CMT Reyes et al. NEJM 2005

Lymphomes localisés GELA (JCO 2007) Chez pts > 60 ans avec stade I-II, aaIPI 0 Après 4 CHOP, rando entre RT ou non Aucune différence entre les deux groupes EFS 5 ans 68%

SEER Basé sur 13240 patients Radiothérapie associée à une meilleure survie (DSS et SG) HR 0.86 Ce bénéfice est identique pour les patients plus âgés (> 60 ou > 70 ans) Ballonoff et al.IJROBP 2008

Résultats CHUM - partenaires Dre Isabelle Gauthier

Matériel et Méthodes Étude rétrospective Critères d’inclusion Janvier 2001 - Décembre 2007 ≥18 ans lors du diagnostic LNH agressif stade I-II Traitement à visée curative Chimiothérapie à base d’anthracycline x 3-4 cycles ET Radiothérapie

Résultats Caractéristiques cliniques des patients Nombre (%) Âge Médian > 60 ans 59 ans 22 (42%) Stade I II 39 (75%) 13 (25%) Maladie extra-nodale 25 (48%) Sx B 3 (6%) Maladie “Bulky” 1 (2%) IPI stade I-II 1 2 3 NE 19 (36%) 23 (44%) 5 (10%) 2 (4%) Caractéristiques cliniques des patients

Résultats Caractéristiques des traitements Nombre (%) Cycles de CT 3 4 32 (62%) 20 (38%) Rituximab Oui Non Technique de planif Conventionnelle 3D conforme IMRT Curiethérapie 28 (54%) 3 (6%) 1 (2%) Caractéristiques des traitements

Résultats Survie globale 90.5% à 5 ans

Résultats Survie sans progression 81.2% à 5 ans

Résultats Sous-groupe avec RT très basse dose (30-30.6Gy) vs basse dose (>30.6-36Gy) 30-30.6 Gy >30.6-36 Gy 30-30.6 Gy >30.6-36 Gy Log Rank p=ns Log Rank p=ns

Résultats Toxicités Aucun arrêt de tx ou pause 2aire à des toxicités aiguës 3 pts avec xérostomie de grade 2 à 24 mois (aucun avec 30-30.6Gy) Pas de cancer radio-induit mais follow-up court

Lymphomes agressifs - Stades Localisés ECOG 1484 60% (Horning, JCO 2004)

ECOG (suite) RC CHOP CHOP+RT p= PR (CHOP+RT) 6-y DFS 53 % 69 % .04   p= PR (CHOP+RT) 6-y DFS 53 % 69 % .04 FFS 63 % 6-y OS 79 % 67 % .23 (Horning, JCO 2004)

Lymphomes agressifs - Stades Localisés ECOG, autres points: Récidives locales: 3/17 ds groupe RT, 15/31 groupe observé Pas de surmortalité par autre cause que cancer dans le groupe RT

Stades Localisés - Conclusions Bas risque: 3 R-CHOP + RT 30-36 Gy demeure un excellent choix Plus haut risque: CHOP x 6 + RT (30 Gy en RC) Stades II non contigus, > 2 sites, score IPI modifié élevé: Rôle de la radiothérapie plus incertain Rôle en réponse partielle pour tous (40 Gy)

Stades Avancés Une seule étude randomisée publiée: Aviles et al., Int J Radiat Oncol Phys 1994

Stades Avancés Aviles et al., IJRBP 1994

Stades Avancés « Consolidation radiotherapy to bulky or semibulky lesions in the management of stage III-IV diffuse large B-cell lymphomas » Ferreri et al, Oncology 2000;58:219-226

Stades Avancés 94 patients, stades III-IV, bulky ou semi-bulky en réponse complète 40/94 ont reçus une radiothérapie En maladie bulky: RT prévient les récidives au site bulky  temps pour récidive (41 vs 18 mois, p=0.05)  survie à 5 ans (75 vs 57 %, p=0.05)

Stades Avancés MDACC (Schlembach, Red 2000) 59 patients avec stade III-IV RT sur site bulky ↑ contrôle local (89% vs 52%) ↑ FFP à 5 ans (85% vs 52%)

Stades Avancés – réponse partielle- EORTC Données de 4 études, analyse rétrospective, 78% stades III/IV Amélioration de la PFS et OS avec ajout IFRT (vs chimio 2e ligne) Taux RC complète après RT 60%, 32% chimio, 75 % ASCT Dose habituellement 40 Gy Meilleurs résultats chez patient avec IPI faible, pas de maladie extranodale, avec maladie bulky (Moser et al. Int J Radiat Biol Phys 2006)

Stades Avancés - Conclusions Maladie non-bulky en réponse complète: pas de rôle Sur site bulky en réponse complète: Rôle présent mais attention à la toxicité Sur site en réponse partielle: option possible

Maladie Réfractaire/Récidivante Parma trial (NEJM, 1995)

Étude de Parma (suite) Radiothérapie sur tous les sites mesurant > 5 cm au moment de la récidive (i.e. pré-chimio 2e ligne) 26 Gy à 1.3 Gy BID pré-greffe Dans le bras pas de greffe: RT selon même critères mais dose 35 Gy/20 fx

RT périgreffe Zurich Étude cas témoins 15 patients par groupe Suivi médian 65 mois Risque récidive locale 0% avec RT vs 40 % sans RT Pas de modification de la survie Majorité des récidives surviennent dans un site bulky initialement Oehler-Jänne et al. Hematol Oncol. 2008 Jun;26(2):82-90.

RT périgreffe San Diego 306 patient (LNH et HD) traités avec autogreffe 41 RT péri-greffe Meilleur survie avec utilisation de la RT Pas de différence de contrôle local si donné avant ou après la greffe Pas de toxicité chez les patients qui ont reçu 30 Gy ou moins Kahn et al Cancer J. 2005

MSKCC RT pré-greffe (30 Gy à 1.5 Gy BID) Tous les sites > 5 cm à la récidive ou > 2 cm en post-chimio 2e ligne Limité à 1-2 régions Seulement 15% d’échec local isolé B. Hoppe et al. (JCO 2008)

Conclusion sur le rôle de la radiothérapie dans les régimes de transplantation: Pas d’étude randomisée Semble y avoir un bénéfice de contrôle local et sur la survie sans évènement Questions en suspend: Sites à irradier? Timing: pré- ou post-greffe? Dose optimale?

Maladie Réfractaire/Récidivante Critères d’irradiation en péri-autogreffe Sites > 5 cm à la récidive Sites qui ne sont pas en réponse complète suite à la chimiothérapie de 2e intention (ou sites qui ne sont pas en réponse complète après ASCT) Limiter à 1-2 sites Dose: 30 Gy

RT palliative – maladie chimioréfractaire Aref et al., (Radiat oncol Invest 1999) 35 patients avec LNH intermédiaire chimioréfractaires Doses variables (19.8-50.4 Gy, median 32, fx conventionnel) Échec local à 2 ans: 54% Pire si n’a répondu à chimio préalable (83%) Semble y avoir un meilleur contrôle avec doses supérieures à 39.6 Gy

RT palliative Étude de Toronto (Martens et al., IJROBP 2006) Maladie chimioréfractaire, visée contrôle local 34 patients (toutes histologies agressives incluant transformés, tous stades) 40 Gy en 30 fx (1.5 Gy bid) Taux de réponse à 3 mois 50 % (CR/Cru) 47 % PR 3 % pas de réponse

Et la radiothérapie exclusive? Résultats historiques de la RT seule: Contrôle local 70-90% Stanford: pas d’effet dose-réponse (20 à 50 Gy) Toronto 80 % contrôle local à 40 Gy Petite tumeur (< 2.5 cm) 20 % échec total Tumeur moyenne ou bulky 45% Dose de l’ordre de 40-55 Gy Stade I: survie 50 % Stade II: survie 20 %

Conclusions La radiothérapie conserve un rôle prépondérant dans le traitement des lymphomes agressifs Il y a un manque de données probantes de haut niveau pour optimiser son utilisation