MEDICAMENTS DU REMODELAGE OSSEUX 20 mars 2015 Laurence Moachon Pharmacologie

FORMATEURS et ANTI-RESORBEURS OSSEUX, VITAMINE D, CALCITHERAPIE TRAITEMENTS OSTEO- FORMATEURS et ANTI-RESORBEURS OSSEUX, VITAMINE D, CALCITHERAPIE Rappel Biphosphonates Autres traitements de l’ostéoporose Calcium vitamine D

PTH = PARATHORMONE Hormone HYPERCALCEMIANTE Mobilise le Ca++ de l’os

Calcitonine Hormone hypocalcémiante Antagoniste physiologique de la PTH

OSTEOMALACIE, forme adulte du RACHITISME Hypominéralisation de la matrice osseuse Hypophosphatémie > hypocalcémie (cf hyperparaThyroïdie IIaire) Vitamine D : facteur permissif du métabolisme calcique

Causes d’ostéomalacie Carence en vitamine D, déplétion phosphatée, IR chronique,….

MALADIE de PAGET Atteintes focalisées. Résorption excessive de l’os, hypervascularisé, suivie de la formation exubérante de nouvel os. Douleurs.

OSTEOPOROSE Maladie diffuse du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et une détérioration de son architecture, conduisant à une augm. du risque fracturaire Ostéoporose primaire: post-ménopausique, sénile Ostéoporose secondaire: principalement due à la corticoTT

Diminuer les fractures OSTEOPOROSE BUT THERAPEUTIQUE: Diminuer les fractures APPROCHE THERAPEUTIQUE diminuer la résorption osseuse: action « anticatabolique » Promouvoir la formation osseuse : action « anabolique »

BIPHOSPHONATES (1) Famille de médicaments, analogues structuraux du pyrophosphate O O O - P - O - P - OH OH O R1 O O - P - C - P - OH R2 OH Forte affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite au sein de la matrice osseuse minéralisée Non hydrolysés, contrairement au pyrophosphate Concentration au niveau des sites de remodelage osseux

BIPHOSPHONATES (2) A) INHIBITION DES OSTEOCLASTES INHIBITION DE LA RESORPTION OSSEUSE apoptose des ostéoclastes, B) INHIBITION DE L’ANGIOGENESE apoptose de cellules tumorales

P.Pharmacol. d’intérêt thérapeutique BIPHOSPHONATES (3) P.Pharmacol. d’intérêt thérapeutique S’opposent à la résorption osseuse N’augmentent pas la masse osseuse 1) OSTEOPOROSE I et II dim. fractures vertébrales et non vertébrales de 45%, à 3 ans. pas de bonne relation entre augm. DMO et dimin. fractures Prévention de la perte osseuse induite par la corticothérapie Apport vitaminocalcique associé: calcium (500-1000 mg/j) vitamine D à faible dose

P. Pharmacol. d’intérêt thérapeutique BIPHOSPHONATES (3bis) P. Pharmacol. d’intérêt thérapeutique 2) MALADIE DE PAGET durée de l’effet biologique: des mois à des années 3) HYPERCALCEMIE D’ORIGINE TUMORALE durée de l’effet biologique: des jours à des semaines 4) MYELOME ET OSTEOLYSE D’ORIGINE METASTATIQUE

BIPHOSPHONATES (4) Formes disponibles Alendronate (Fosamax) Ostéoporose: 10 mg/j ou 70 mg/semaine Risédronate (Actonel) 5 mg/j ou 35 mg/semaine Etidronate (Didronel) Paget Ostéoporose IV Pamidronate (Arédia) Perfusion de 30 à 90 mg en au moins 2 ou 4 heures Zolédronate (Zométa) Perfusion de 4 ou 5 mg en au moins 15 minutes Fréq: fonction de l’indication Max 1 perf / 3-4 semaines

BIPHOSPHONATES (5) Pharmacocinétique Mauvaise résorption PO A jeun avec un grand verre d’eau Sans manger et sans s’allonger > 30 min Une partie: élimination rapide rénale, sans transformation; Elimination ralentie si IR sévère Le reste: captation et fixation par l’os; pouvant y persister jusqu’à pendant 12 ans (étude alendronate)

BIPHOSPHONATES (6) : Effets indésirables PO IV Oesophagite, gastrite ++ Syndrome grippal: ++ (1ère dose) fièvre, myalgies Hypocalcémie + ++ Hypophosphatémie IR + (v. perf) Ostéonécrose machoire (+) ++ (Z > P)

Durie, NEJM 2005 Melo et Obeid, J Can Dent Ass, 2005

BIPHOSPHONATES : ostéonécrose de la machoire IV > PO Zolédronate > Pamidronate Jusqu’à 10% des patients à 3 ans Mandibule et maxillaire Suites d’une extraction dentaire Cancers (myélome, cancer de la prostate) > ostéoporose Evolution chronique, persistante malgré l’arrêt du TT PRECAUTIONS +++ Cf extraction dentaire et autres soins // implants //

AUTRES TRAITEMENTS DE L’OSTEOPOROSE (1) Traitement hormonal substitutif post-ménopausique Inhibe la résorption osseuse Oestrogènes: augm risque CV // augm cancer du sein Donc, presque abandonné Ranélate de Strontium (Protélos) Augmente la formation de l’os et diminue sa résorption 2 g / jour PO EI : augm. CPK // risque thrombo-embolique // syndrome d’hypersensibilité (DRESS).

Provitamine D3 RAYONS UV Cholécalciférol : vitamine D3 FOIE 25-OH Plasma 30-100 ng/ml Calcifédiol 25-OH-vitamine D3 REIN 1a-OH Calcitriol 1-25-(OH)2-vitamine D3 Plus une hormone qu’une vitamine

REGULATION METABOLISME VITAMINE D REGULATION METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE ↑ absorption digestive du Ca++ ↓ excrétion rénale du Ca++ Favorise la minéralisation Os Permet à la PTH d’agir

UN-ALFA (alfacalcidol) Provitamine D3 CACIT VITAMINE D3 500mg / 440 UI 1000mg/880 UI UVEDOSE 100.000 UI (2,5 mg) Cholécalciférol (vitamine D3) DEDROGYL goutte 5 µg (200 UI) Calcifédiol (25-OH-vitamine D3) Calcitriol 1a-25-(OH)2-vitamine D3 ROCALTROL 0,25µg UN-ALFA (alfacalcidol) SILKIS pommade

Cholecalciférol (vit D3) stockage dans les graisses Après son administration T1/2 25(OH)D3 = 15 à 40 jours Calcifédiol (25-OH vit D) stockage dans les graisses un peu moins important T1/2 = 18 à 21 jours Calcitriol (1-25 di(OH) vit D) T1/2 = quelques heures Durée effet 2 à 4 jours

UTLISATIONS de la VITAMINE D * carence en vitamine D (prévention et traitement) * rachitisme et ostéomalacie d’origine métabolique notamment IRC * Ostéoporose (prévention) * hypoparathyroïdie

AUTRES PROPRIETES DE LA 1-25 (OH)2 VITAMINE D3 Inhibition de la croissance de Mycobacterium tuberculosis Suppression de toll-like receptors (TLRs) : anti-inflammatoire Inhibition cytokines Th1 et augmentation cytokines Th2 ROLES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA CARENCE EN VITAMINE D Maladies auto-immunes (DID, sclérose en plaques, PR,…) Cancers, Mortalité globale ….

D Apport de vit D : risque +++ d’hypercalcémie HYPERVITAMINOSE D Hypercalcémie, avec ou sans hyperphosphatémie Par augmentation de la résorption osseuse et augmentation de la résorption intestinale du calcium Sarcoïdose : (hyper)sensibilité à la vitamine D activité 1a-hydroxylase des macrophages D Apport de vit D : risque +++ d’hypercalcémie Au revoir