Sylvain Goutelle EMET Mai 2015 Prédiction des interactions médicamenteuses impliquant le CYP1A2

Le CYP1A2 13% du contenu hépatique en CYP (CYP2D6 = 6%) Voie métabolique pour 9% des médicaments (CYP2D6 = 15%) Métabolisme de substances endogènes (stéroïdes, acide arachidonique), cancérogènes (aflatoxine b1) CYP inductible: fumée du tabac et autres HPA Des mutations inactivatrices mais pas de multi-copies (URM), fréquences très faibles Relations génotype/phénotype mal établies Polymorphisme non pris en compte dans le travail

Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition 2011

AlleleProtein Nucleotide changes, Gene *Gene *Position 5347 should have a T instead of a C to be considered *1A. Trivial name Effect Enzyme activity References In vivoIn vitro CYP1A2*1ACYP1A2.1NoneWild- type Normal Ikeya et al, 1989 Quattrochi and Tukey, 1989 CYP1A2*1BCYP1A T>C Nakajima et al, 1994 Welfare et al, 1999 CYP1A2*1CCYP1A G>ADecreasedNakajima et al, 1999 CYP1A2*1DCYP1A delT Japanese patent number Chida et al, 1999 Chida et al, 1999 CYP1A2*1ECYP1A T>G Japanese patent number Chida et al, 1999 Chida et al, 1999 CYP1A2*1FCYP1A C>A -163C>A There is confusion about the definition of the CYP1A2*1F allele in the literature. Higher inducibility Japanese patent number Sachse et al, 1999 Chida et al, 1999 Han et al., 2002 Sim et al., 2013 Sachse et al, 1999 Chida et al, 1999 Han et al., 2002 Sim et al.,

Le modèle de prédiction quantitative AUC*: aire sous la courbe du substrat en présence de l’inhibiteur AUC: aire sous la courbe du substrat seul (chez les métaboliseurs normaux EM) CR CYP1A2 : ratio de contribution, fraction de la clairance totale due au CYP considéré = sensibilité du substrat (0 à 1) IR CYP1A2 = ratio d’inhibition = puissance de l’inhibiteur (0 à 1 et dépend de la concentration de l’inhibiteur) Ohno et al. Clinical Pharmacokinetics 2007 ; Tod et al. Clinical Pharmacokinetics 2011

Cas de l’induction IC CYP1A2 = puissance de l’inducteur (réel > 0) Ohno et al. Clinical Pharmacokinetics 2008

Méthodes de l’étude Recherche bibliographique: études d’interactions chez l’homme avec mesure de AUC ou clairance, voie orale => collecte de R AUC Etape 1: Calcul des valeurs initiales des paramètres du modèle de prédiction, CR CYP1A2, IR CYP1A2 Valeur initiale pour la caféine, CR CYP1A2 = 0.95 Etape 2: validation externe sur les données publiées non-utilisées Etape 3: Estimation finale des paramètres CR, IR et des R AUC Pour tous les couples inhibiteur-substrat et inducteur-substrat Méthode Bayésienne (Winbugs)

Etape 1: calcul des paramètres 102 ratios d’AUC publiés disponibles 19 substrats dont théophylline, clozapine, olanzapine, agomélatine 28 inhibiteurs dont ciprofloxacine, fluvoxamine, COC 7 inducteurs dont rifampicine, carbamazépine, tabac

Substrat Inhibiteur / inducteur IR ou IC (fixé) AUC*/AUC observé CR calculé agomelatinefluvoxamine asenapinefluvoxamine caffeineValeur initiale 0.95 clozapinecaffeine duloxetinefluvoxamine erlotinibciprofloxacine fluvoxaminetobacco frovatriptanfluvoxamine mexiletinecimetidine olanzapinefluvoxamine pomalidomidefluvoxamine quininefluvoxamine ramelteonfluvoxamine rasagilineciprofloxacine roflumilastenoxacin ropiniroleciprofloxacine tacrinefluvoxamine theophyllinefluvoxamine tizanidinefluvoxamine Etape 1: calcul des paramètres

Inhibiteur/InducteurDoseSubstrat CR substrat (fixé) AUC*/AUC IR ou IC calculé omeprazole40theophylline pefloxacin400caffeine phenylpropanolamine75caffeine pipemidic acid1600caffeine propafenone300caffeine rifabutin300theophylline rifampicine600tizadine rofecoxib25tizadine terbinafine250theophylline thiabendazole500caffeine tobacco10-20 cig/jtizanidine tosufloxacin450theophylline vemurafenib?caffeine Etape 1: calcul des paramètres

Etape 2: validation externe 50 ratios d’AUC disponibles Performances prédictives Erreur moyenne (prédit – observé) = 0.05 ± 1.29 Erreur absolue moyenne (|prédit – observé|) = 0.68 ± valeurs en dehors de l’intervalle 50 – 200% des observations (dont 3 de la même étude)

Etape 2: validation externe

Etape 3: estimation finale Substrate CR (mean)5th Percentile95th Percentile ramelteon agomelatine tizanidine tacrine caffeine duloxetine theophylline ropinirole rasagiline pomalidomide roflumilast clozapine olanzapine erlotinib asenapine frovatriptan fluvoxamine quinine mexiletine Sensibilité du substrat

Etape 3: estimation finale InhibitorIR (mean)5th Percentile95th Percentile fluvoxamine idrocilamide oltipraz rofecoxib enoxacin ciprofloxacin pipemidic acid phenylpropanolamine grepafloxacin methoxsalen methoxypsoralen mexiletine fluconazole ethinyl estradiol/gestodene vemurafenib melatonin pefloxacin propafenone norfloxacin caffeine cimetidine thiabendazole tosufloxacin daidzein antofloxacin artemisinin terbinafine fleroxacin Puissance de l’inhibiteur

Etape 3: estimation finale InducerIC (mean)5th percentile95th Percentile carbamazepine rifampicin tobacco lansoprazole omeprazole rifabutin armodafinil Puissance de l’inducteur

Etape 3: estimation finale 102 ratios d’AUC Performance prédictives Erreur moyenne (prédit – observé) = 0.12 ± 0.74 Erreur absolue moyenne (|prédit – observé|) = 0.42 ± valeurs en dehors de l’intervalle 50 – 200% des observations

Etape 3: estimation finale

Ratios d’AUC prédits pour toutes les combinaisons inhibiteur – substrat et inducteur – substrat, N = 665 Incluant des médicaments mal connus: pomalidomide, erlotinib, vemurafenib, agomelatine

Etape 3: estimation finale

Conclusion Modèle général appliqué au CYP1A2 Très bonnes performances prédictives Peu de substrats très sensibles utilisés en France (agomélatine) Quelques inhibiteurs très puissants: ciprofloxacine, fluvoxamine Prédiction de l’effet d’un produit inducteur très consommé: le tabac Publication à venir Déjà disponible sur

Le site DDI-predictor

Outil web fournissant la prédiction quantitative (RAUC) Interactions médicamenteuses CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 Polymorphismes génétiques 2D6, 2C9, 2C19 Effet de la cirrhose IAM + polymorphisme et IAM + cirrhose Plus de IAM prédites, dont 1000 observées Fondé sur 8 (+1) publications et plus de 1000 références Travail de recherche collaboratif sans financement Conception du site: Tod and son