Mesures préventives chez le patient neutropénique Michael Darmon Service de réanimation médicale Hôpital Saint-Louis

50 à 80% des décès pendant la neutropénie sont liés à une infection. But de l ’isolement : –Diminuer la mortalité de la neutropénie –Diminuer l ’incidence des infections nosocomiales: d ’origine endogènes d ’origine exogènesINTRODUCTION « Un patient sans germe dans un environnement sans germe »

Photographie de l ’isolement du patient neutropénique à l ’hôpital Saint-Louis –9 services d ’onco-hématologie (6 hématologie) –Isolement géographique = 100% –Flux laminaire = 4 services d ’hématologie –Isolement technique: Surblouse: 8/9 Masque: 9/9 Surchaussures: 8/9 Charlottes: 8/9 (dont services avec flux)INTRODUCTION

Consensus SRLF en réanimation 2002: –« Isolement complet » (A fort) –Isolement géographique (A fort) –Pression positive et SAS (A faible) –Filtre HEPA ou flux laminaire (A fort) –Isolement technique: Blouse (A faible) Masque (A faible) Rien d ’autreINTRODUCTION Réanimation 2002;11:250-6 DDS ?

Mesures préventives chez le neutropénique: –Isolement géographique et technique –HEPAF –DDS –Antibio-prophylaxie Les études sont anciennes et rapportent: –Le bénéfice d ’un isolement complet –L ’efficacité d ’un isolement sans HEPA ou sans DDS –La possibilité de traiter sans isolementINTRODUCTION

Étude randomisée contrôlée (73-77)Étude randomisée contrôlée (73-77) 90 patients (allogreffe de moelle)90 patients (allogreffe de moelle) Intervention:Intervention: –masque + isolement géographique + DDS [n=44] –HEPAF + masque + blouse + gants + calots + DDS [n=46] Septicémie ou infection sévère : 70.5% Vs 28.3% (P=0.008)Septicémie ou infection sévère : 70.5% Vs 28.3% (P=0.008) Délai greffe-GVH: 24j Vs 48jDélai greffe-GVH: 24j Vs 48j Décès: 83.4% Vs 58.7% (ns)Décès: 83.4% Vs 58.7% (ns) Causes de décès:Causes de décès: –IPS: 20-30% –Récidive de LA: 18-26% ISOLEMENT COMPLET Buckner Annals of Intern. Med. 1978

ISOLEMENT COMPLET Étude de cohorte ( )Étude de cohorte ( ) 5065 patients5065 patients Groupes étudiés:Groupes étudiés: –827 patients: Isolement géographique + gants + blouses + masque + DDS +/- antibioprophylaxie (BACTRIM + ZOVIRAX) –4238 patients: HEPAF + Idem groupe I

Pneumopathies fongiques 6% Vs 26%

Étude prospective randomisée Monocentrique (90-92) Prophylaxie FLUCO / Placebo Stratification sur HEPA Analyse multivariée: LAF RR 1.5 [IC95% ] Placébo RR 1.5 [IC95% 1.1-2] > 50 ans RR 2.2 [IC95% 1.2-4] Mismatch RR 3.4 [IC95% ] Phéno-id. RR 3 [IC95% ]

ISOLEMENT COMPLET Sherertz Am J Med Étude rétrospective cas/témoins (80-85)Étude rétrospective cas/témoins (80-85) 14 patients avec aspergillose pulmonaire invasive (Allogreffe)14 patients avec aspergillose pulmonaire invasive (Allogreffe) 97 patients sans API (Allogreffe)97 patients sans API (Allogreffe) Analyse univariée:Analyse univariée: –Age –Nb infection, de jour de fièvre, de l ’ATBth –durée de neutropénie –GVH traitée ou non –Décès –HEPA Analyse multivariéeAnalyse multivariée –Age, Nb d ’infections, GVH traitée L ’ HEPAF est le facteur déterminant la survenue d ’une API (?)

ISOLEMENT COMPLET Schimpff, Ann. Intern. Med 1975 Étude prospective randomisée contrôlée ( )Étude prospective randomisée contrôlée ( ) 64 patients (LAM)64 patients (LAM) Intervention:Intervention: –Mesures universelles [n=21] –DDS [n=19] –HEPAF + masque + blouse + gants + calots + sur chaussures + DDS [24] Dans les groupes II et III Vs I:Dans les groupes II et III Vs I: –Diminution du nombre d ’infections (68% Vs 90%) –Diminution du nombre de bactériémies (17-30% Vs 50%) –Diminution de la mortalité par infection (17%/32%/52%) –Diminution de la mortalité globale (médiane survie  120j Vs 70j) –Augmentation du nombre de RC (50-75% Vs 25%)

ISOLEMENT COMPLET Rodriguez Medicine (balt.) 1978 Étude prospective randomisée contrôlée ( )Étude prospective randomisée contrôlée ( ) 145 patients (LAM)145 patients (LAM) Intervention:Intervention: Dans le groupe Environnement protégéDans le groupe Environnement protégé –Diminution du nombre d ’infections –Diminution de la mortalité par infection (13% Vs 28%) –Diminution de la mortalité globale –Augmentation du nombre de RC Antibioprophylaxie + environnement protégé[N=29] DDS + environnement protégé[N=34] DDS[N=27] Antibioprophylaxie[N=56]

ISOLEMENT COMPLET Levine NEJM 1973 Étude prospective randomisée contrôléeÉtude prospective randomisée contrôlée 88 patients (LAM)88 patients (LAM) Intervention:Intervention: –Isolement technique [n=28] –Isolement technique + DDS [n=38] –HEPAF + isolement technique + DDS [n=22] Groupe HEPAF: Diminution du nombre d ’infectionsDiminution du nombre d ’infections Diminution de la mortalité par infectionDiminution de la mortalité par infection Diminution de la mortalité globale (5% Vs. 25%)Diminution de la mortalité globale (5% Vs. 25%) Augmentation du nombre de RC (91% Vs. 61%)Augmentation du nombre de RC (91% Vs. 61%)

ISOLEMENT COMPLET Levine NEJM 1973 P<0.025 Infections / 100j

ISOLEMENT COMPLET Étude prospective randomisée controléeÉtude prospective randomisée controlée 58 patients (LNH grade III ou IV)58 patients (LNH grade III ou IV) Intervention:Intervention: –Isolement géographique [n=26] –HEPAF + isolement technique + antibioprophylaxie + DDS [n=22] Dans les groupes DDSDans les groupes DDS –Diminution du nombre d ’infections (7% Vs 29%) –Diminution de la mortalité par infection –Augmentation de la DFS ! Bodey Am J Med 1979

Étude prospective randomiséeÉtude prospective randomisée 43 épisodes de neutropénie (75% LAM)43 épisodes de neutropénie (75% LAM) Intervention:Intervention: –Chambre seule + masque + gants +sur blouse [23 épisodes / 611j] –Chambre double + lavage des mains [20 épisodes / 437j] –Pas de DDS ou d ’HEPAF Fièvre, réponse au traitement, survie…pas de différenceFièvre, réponse au traitement, survie…pas de différence Infections (ns):Infections (ns): –Isolement simple : 6.41/100j –Traitement standard: 4.42/100j Bactériémies (P= 0.03):Bactériémies (P= 0.03): –Isolement simple 2.06/100j –Traitement standard 0.65/100j ISOLEMENT SIMPLIFIE Nauseef NEJM 1981

Étude prospective randomiséeÉtude prospective randomisée 116 patients avec LAM116 patients avec LAM 4 groupes:4 groupes: –Pas d’isolement [n=39] –Isolement géographique + gants + masques + sur blouses +DDS [n=28] –Isolement géographique + HEPAF + gants + masques +sur blouses sans DDS [n=22] –Isolement géographique + HEPAF +gants + masque + sur blouse + DDS [n=27] Pas de différence de survie, de rémission ou d ’infectionPas de différence de survie, de rémission ou d ’infection Taux d’infection pulmonaire moindre dans les groupes HEPAFTaux d’infection pulmonaire moindre dans les groupes HEPAF Mortalité par infection moindre dans les groupes DDSMortalité par infection moindre dans les groupes DDS Mortalité par hémorragie augmentée dans les groupes DDSMortalité par hémorragie augmentée dans les groupes DDS ISOLEMENT SIMPLIFIE Yates Cancer 1973

Étude avant/aprèsÉtude avant/après 113 allogreffés de moelle113 allogreffés de moelle Intervention (chambres sans HEPA) :Intervention (chambres sans HEPA) : –Alimentation protégée + prophylaxie (FQ + fluconazole + FGZ+ Céphazoline) [54 patients] –surblouses, charlottes, masques gants, surchaussures [59 patients] Décès par infection: 3% Vs 4%Décès par infection: 3% Vs 4% Fièvre : 63% Vs 59%Fièvre : 63% Vs 59% Infection documentée: 24% Vs 24%Infection documentée: 24% Vs 24% ISOLEMENT SIMPLIFIE Dekker BMT infections fungiques…dans le groupe isolement

Étude rétrospective descriptive, 50 allogreffés de moelleÉtude rétrospective descriptive, 50 allogreffés de moelle Pas d ’isolementPas d ’isolement Traitement prophylactique:Traitement prophylactique: –Bactrim fort, Zovirax, IVIG Infections:Infections: –82% fièvre –32% d’infections documentés (0 décès par infection) –24% de bactériémies à CG+ –Pas d’infections fungiques 34% de GVHD II ou III34% de GVHD II ou III Mortalité à 100j: 6%Mortalité à 100j: 6% Mortalité à 22 mois: 18%Mortalité à 22 mois: 18% PAS D ’ISOLEMENT Russell Lancet 1992 Jours avec retour à domicile avant prise de greffe : 8j/25

Trois façons d ’interpréter ces résultats  L ’isolement complet est efficace et cela implique un isolement géographique, technique et une DDS  Les résultats sont discordants, les études anciennes...  Certaines infections ont été prévenues par la DDS ou les filtres HEPAISOLEMENT

Quelle DDS ? Dans la majeure partie des études:Dans la majeure partie des études: VANCOMYCINE + AMINOSIDE + FUNGIZONE En pratiqueEn pratique –La Vancomycine ne devrait plus être utilisée –La FUNGIZONE reste utilisée largement –Intérêt d ’une DDS portant sur les BGN ? Colimycine

DDS anti-BGN ?

108 épisodes infectieux Facteurs associés a une infection a CG+ (OR; IC95%): Cytarabine haute dose 1.7 (1-2.8) IPP 1.7 ( ) Colimycine orale 3 (1.8-5) Frissons 1.7 (1-2.7) Bactrim 0.3 (0.1-1)

Quelle prophylaxie ?

–Prophylaxie par FLUCONAZOL Recommandée pour les allogreffés de moelleRecommandée pour les allogreffés de moelle Autres neutropéniques si incidence élevée de Candidoses/CandidémiesAutres neutropéniques si incidence élevée de Candidoses/Candidémies –Pas d ’indication au BACTRIM en prophylaxie antibactérienne Risque de résistanceRisque de résistance Augmentation des infections à CandidaAugmentation des infections à Candida ToxicitéToxicité –Pas d ’indication aux fluoroquinolones en prophylaxie Risque de résistanceRisque de résistance Pas de couverture anti-G+Pas de couverture anti-G+ CID 2002

En pratique:En pratique: Les études évaluant l’isolement sont anciennes La méthodologie discutable Isolement technique n ’est pas discuté Compliance aux mesures universelles jamais évaluéeDISCUSSION

Toutes les études positives ont été réalisées dans les années 70 Modification de l ’arsenal thérapeutique anti-infectieux Modification de l ’écologie bactérienne Les protocoles de DDS inapplicables Solutions Hydro-Alcooliques Populations de patients hétérogènes Le « supportive care » a changéDISCUSSION

DISCUSSION Rôle de l ’isolement technique ?Rôle de l ’isolement technique ? Impact sur la compliance aux mesures d ’hygiénesImpact sur la compliance aux mesures d ’hygiénes Impact du type d ’isolement techniqueImpact du type d ’isolement technique

ISOLEMENT ET QUALITE DES SOINS Safety Of Patients Isolated For Infection Control Stelfox HT, Bates DW, Redelmeier DA JAMA 2003

ISOLEMENT ET QUALITE DES SOINS Safety Of Patients Isolated For Infection Control Stelfox HT, Bates DW, Redelmeier DA JAMA 2003

Le rôle protecteur des filtre HEPA dans les infections fongiques est probable Le rôle de la décontamination digestive dans les infections fongiques et à BGN discutable La prophylaxie antifongique chez l ’allogreffé est probablement efficace Les populations bénéficiant de ces mesures restent à définir (Allogreffe, LAM, autre ?)DISCUSSION

Quel isolement et pour qui ? Fenelon J Hosp Infect1995 Allogreffe de moelle: –HEPAF sauf si incidence API faible –Décontamination digestive et traitement antifongique prophylactique LAM: –HEPAF si induction lourde ? –Place de la DDS à rediscuter Autogreffe: –Risque moins élevé que allogreffés et que LAM

Conclusion  Les preuves scientifiques justifiant l ’isolement des patients neutropéniques sont faibles et anciennes.  Certaines mesures semblent efficaces : –HEPAF –DDS (quelle DDS ?) –Antibioprophylaxie (Risque de résistance)  Le sous groupe de patients pouvant bénéficier de ces mesure est mal précisé  Aucune étude en réanimation  De nouvelles études sont nécessaires

Conclusion « Un patient sans germe dans un environnement sans germe » « Quelles mesures pour quels patients »