Cours de Toxicologie- 5éme Année M.H.BELMAHI BIOTOXICOLOGIE Cours de Toxicologie- 5éme Année M.H.BELMAHI

INTRODUCTION La bio-toxicologie discipline qui s’intéresse à la surveillance biologique suite à l’exposition aux produits exogénes.

Moyens de biosurveillance: DOSE INTERNE DOSE ACTIVE IMPACT Effet toxique Effet thérapeutique Dose externe Hôte Détermination des Biomarqueurs Dosage dans différents milieux biologiques Comparaison à des valeurs de référence

BIO-SURVEILLANCE = BIOMONITORING Homme Environnement Milieu du travail (métaux et solvants) Suivi thérapeutique (STP) Suivi des toxicomanes (Drogues)

2. Surveillance biologique professionnel(SBp) Milieu professionnel: 3 types de surveillance Surveillance des atmosphères de travail = analyse métrologique Surveillance médicale Surveillance biologique = biométrologie Mesure BIOMARQUEURS dans les liquides biologiques des salariés Signes cliniques évocateurs réversible et précoces Concentrations comparées aux MAC/ VLE et VME IBExpo (substances ou métabolites) IBE (d’effet) Prise en compte par le médecin de travail

Mesure du toxique et/ou métabolites Mesure de l’impact d’un toxique

Surveillance des concentrations atmosphérique Prévention par respect Place de la surveillance bio-toxicologique Poste du travail Travailleur exposé Pénétration dans l’organisme Distribution Sang Elimination Présence d’un polluant Surveillance des concentrations atmosphérique Mesure d’IBE INTERNE/ EFFICACE Urines Prévention par respect VLE Air expiré Mesure D’IBE probable Mesure d’IBE ou IB d’effet

MAC : MAXIMUM ALLOWABLE CONCENTRATION DEFINITION : MAC : MAXIMUM ALLOWABLE CONCENTRATION Sous ce terme il faut entendre : La concentration maximale moyenne ou la concentration limite d’une substance dans l’atmosphère, évaluer à 25° et sous une pression de 760 mm de mercure, dont l’inhalation au cours d’un travail quotidien de 8 heures répétées n’entraîne pas dans l’état actuel de nos connaissances, l’apparition de troubles chez un individu sain .

2.1 Objectifs Elle tente à répondre aux questions suivantes: Quel est l’indicateur biologique d’exposition le plus pertinent ? Sur quel milieu biologique se dose t’il ? ? Quand procéder au prélèvement ? ? ? Comment interpréter les résultats ? ? ? ?

Objectifs Afin de: Évaluer le risque sanitaire d’exposition Mettre les moyens de correction adéquats ou de vérifier l’efficacité des moyens préventifs existants.

2.2 : Avantages Intégration de toutes les voies d’exposition. Prise en compte des conditions réelles d’exposition. Prise en compte des facteurs individuels.

2.3 : Limites Inadaptée à la surveillance des effets de pic d’exposition: HCN, HCOH Inadaptée à la surveillance d’exposition à des substances à action locale (irritants, allergènes) Parfois manque de corrélation entre les valeurs des bio-marqueurs et la prédiction du risque sanitaire

2.4 Comment mettre en ouvre une démarche de SBE p?

Acteurs salarié Médecin du travail Employeur Acceptabilité par les salariés des examens biologiques salarié Médecin du travail Employeur Démarche du SBE Interprétation et Communication des résultats Mesures préventives Prise en charge de la SBE

Etapes de SBEp 1. La prescription (choix du bio-marqueur et du milieu biologique) 2. Aspects pratiques : Prélèvement, Conservation, Transport de l’échantillon

Choix de bio-Indicateur Exposition validé implique: Connaissance de la toxicocinétique Connaissance de la toxicodynamie Corrélations entre : Indicateur et exposition externe et/ou Indicateur et effets toxiques Il existe des méthodes d’analyse validées et pratiques

Choix du bio-indicateurs d’exposition Molécule mère quand les processus de biotransformation sont faibles ou inexistantes Exp: Métaux ou HBCO Les métabolites: fraction formée élevée et/ou une corrélation entre leurs quantités et apparition des effets toxiques Exp: Dosage des métabolites tel acide trans -trans muconique / benzène

Choix du bio-indicateurs d’effet La connaissance de la toxicodynamie permet de choisir : IBE le plus pertinent Exp: Dosage de l’activité cholinestérasique dans le cas d’exposition aux OP Dosage de l’ALA, PPZ dans le saturnisme Dosage de méthémoglobinémie pour les oxydants

Choix du prélèvement et moment du prélèvement 2.1 Le choix du moment du prélèvement (dépend de la cinétique d’élimination temps de ½ vie: 1. Avant le poste (soit après 16H sans exposition) 2. Pendant le post ou en fin de post ( pendant les 2 derniers H) 3. À la fin de la semaine de travail (après 4 à 5 j de travail consécutifs)

Le choix du milieu adéquat pour l’analyse: Air expiré pour gaz (CO, CS2..) et solvants volatils faiblement liposoluble (alcools) Urines pour métabolites, métaux Cheveux pour des toxiques thioloprives (métaux) Sang pour toxiques dont le Vd est faible

Toxique dans L’air Agent Causal Rapport concentration Toxique Sang Urines air expiré Action primaire Rapport métabolisation Métabolites Rapport Toxicologique ( Dose::/ réponse) Action secondaire Perturbation Rapport Biochimique (qualitatif et quantitatif) Corrélation analytique Place et signification des rapport toxicologiques et biochimiques

SBEp au plomb

Charge corporel 200mg chez un homme de 50ans Particules 5-10μm Compartimen ultra lent (os long) 10-50% Poussières plombifère 1µm Compartimen lent (os plat) III 58% particules <1μm Pb rapidement échangeable 25-30ans Pb atoxique I Reflet du degré d’intoxication Pb sg (95% GR) Compartiment central 35j Pb tissulaire Compartiment mous 40 j 80% TOXIQUE CUMMULATIF Charge corporel 200mg chez un homme de 50ans Pb toxique Pb fécal 95% II

Hématotoxicité Action centrale Mécanisme d’action toxique: Action liée aux ppts thioloprive inhibition des enzymes Hématotoxicité Action centrale Action périphérique (-)synthèse de l’héme (-)synthèse de la globine (-) pyrimidine5’ nucluotidase Hémolyse (-)pompe Na+/K+ ATPdep Perturbation de l’homéostasie Ca++ Lipoperxydation (ALA°,O2°-, prooxydant) (-) CYT-oxydase mitochondriale Inhibition de la synthèse d’Hb HGB

Biomarqueurs d’exposition au pb: 1. IBEpo Sang (plombémie) = exposition récente - 250ppb enfants - 400-600 ppb adulte 2. Urines (plomburie)+++ provoqués = charge corporelle - 300ppb après 5H - 600ppb après 24H 3. Autres (cheveux et phanères, os) 2. IB EFFET Plombémie ppb 150 200 250 300 400 ALAD P5N PPZ ALA urinaire HGB

SBEp au BENZENE

SBEp: Benzène

SBEp au Benzène Métabolites phénol IBExpo Milieu Moment du prélèvement Normes caractéristiques Benzène Air expiré Sang Urines Avant le poste 0.2ppm Rarement utilisé Spécifique Métabolites phénol Fin de poste 20 mg/l Pour 0.5ppm Peu spécifique Peu sensible T/muconique 0,5mg/l Sensible et spécifique Acide phenylmercapturique 0.025mg/g de créat sensible et spécifique

SBEp au Benzène Bio marqueurs d’effets IB EFFETS Milieu caractéristiques FNS / Plaquettes et VGM Sang Peu spécifique et peu sensible Indice d’exposition tardif excessif

Conclusion La surveillance biologique des expositions (SBE) est partie intégrante de la démarche globale de gestion des risques sanitaires En milieu du travail elle représente le meilleur moyens d’évaluation d’exposition réelle