Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism MTEV/Rivaroxaban Traitement de la maladie thromboembolique veineuse par le rivaroxaban oral. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Contexte - Objectif MTEV/Rivaroxaban La MTEV (TVP et/ou EP) touche de 1 à 2/1000 sujets dans la population générale. Le traitement actuel, HBPM et relais AVK, est efficace en réduisant de 25 % à 3 % le risque de récidive durant les 6 à 12 mois de traitement initial. Après arrêt du traitement, le risque de récidive est de 5 à 10% durant la première année. Les limites d’utilisation des AVK sont bien connues : surveillance biologique, interactions médicamenteuses et alimentaires. Le risque de saignement grave après la première année de traitement est de 1 à 2 %. L’efficacité du rivaroxaban, inhibiteur direct du FXa actif par voie orale, a été démontrée dans la prévention de la MTEV après chirurgie majeure orthopédique. Pas de surveillance biologique, pas d’interaction alimentaire, peu d’interaction médicamenteuse. Le programme EINSTEIN comprend 3 études randomisées : une pour le traitement de la TVP (Acute DVT Study), une pour l’EP (Acute PE Study) et une pour le maintien du traitement de la TVP et/ou EP (Continued Treatment Study).  L’article du N Engl J Med 2010 rapporte les résultats des 1ère et 3ème études.. METV : maladie trhombo-embolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Méthodologie MTEV/Rivaroxaban Protocole Critère principal d’efficacité ►Acute DVT Study : étude randomisée, ouverte, comparant le rivaroxaban au traitement standard (enoxaparine et AVK) chez des patients présentant une TVP symptomatique aiguë. Etude de non infériorité. ► Continued Treatment Study : étude en double aveugle randomisée chez des patients traités 6 à 12 mois pour une TVP et/ou EP par le traitement standard ou le rivaroxaban, puis randomisés pour le placebo ou le rivaroxaban. Etude de supériorité. Critère principal d’efficacité Récidive de MTEV symptomatique, TVP et/ou EP fatale ou non Critères secondaires Mortalité, événements vasculaires, bénéfice clinique net (analyses en sous-groupes prédéfinis) Critères de tolérance ► Acute DVT Study : saignement majeur ou cliniquement significatif ► Continued Treatment Study : saignement majeur The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010 .

Rivaroxaban 15 mg/12h 3 s, puis 20 mg/24h Warfarine ou acenocoumarol** Schéma des études MTEV/Rivaroxaban  Acute DVT Study TVP n = 3 349 R Enoxaparine 1 mg/kg/12h* (n=1718) Rivaroxaban 15 mg/12h 3 s, puis 20 mg/24h (n=1 731) OUVERT Warfarine ou acenocoumarol** 3, 6 ou 12 mois Critère principal d’efficacité Récidive de MTEV symptomatique, TVP et/ou EP fatale ou non * 5 jours minimum ; arrétée si INR égal à 2 (à 2 jours consécutifs), dosage ajusté pour INR 2-3 **début 48 h après randomisation  Continued Treatment Study TVP et/ou EP n = 1 196 R Placebo (n=594) DOUBLE AVEUGLE Rivaroxaban 20 mg/24h (n=602) 6 à 12 mois The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010 .

CONTINUED TREATMENT STUDY Caractéristiques patients MTEV/Rivaroxaban Données démographiques et fonction rénale CARACTÉRISTIQUES ACUTE DVT STUDY CONTINUED TREATMENT STUDY Rivaroxaban (n = 1731) Tt standard* (n = 1718) (n = 602) Placebo (n = 594) Âge moyen (ans) 55.8±16.4 56.4±16.3 58.2±15.6 58.4±16 Hommes n (%) 993 (57.4) 967 (56.3) 354 (58.8) 339 (57.1) Poids n (%) ≤50 kg >50 –100 kg >100 kg absence de données 37 (2.1) 1443 (83.4)‡ 245 (14.2)‡ 6 (0.3) 49 (2.9) 1422 (82.8)* 246 (14.3)* 1 (<0.1) 10 (1.7) 491 (81.6)* 85 (14.1)* 16 (2.7) 5 (0.8) 488 (82.2)* 87 (14.6)* 14 (2.4) Clairance de la créatinine n (%) <30 ml/min 30–49 ml/min 50–79 ml/min ≥80 ml/min 115 (6.6) 393 (22.7) 1193 (68.9) 24 (1.4) 9 (0.5) 120 (7.0) 399 (23.2) 1170 (68.1) 20 (1.2) 37 (6.1) 134 (22.3) 373 (62.0) 58 (9.6) 44 (7.4) 122 (20.5) 373 (62.8) 50 (8.4) * enoxaprine/AVK ** Certains pourcentages < 100 % car chiffres « arrondis » The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

CONTINUED TREATMENT STUDY Caractéristiques patients MTEV/Rivaroxaban Caractéristiques cliniques CARACTÉRISTIQUES ACUTE DVT STUDY CONTINUED TREATMENT STUDY Rivaroxaban (n = 1731) Tt standard* (n = 1718) (n = 602) Placebo (n = 594) Diagnostic initial (n) TVP EP 1708 12 1697** 11 386 216 356 238 Délai médian avant randomisation (j) 5 204 206 Étiologie TVP ou EP n (%) sans facteur déclenchant chirurgie récente ou trauma immobilisation estrogénothérapie cancer actif suites de couches 1055 (60.9) 338 (19.5) 265 (15.3) 140 (8.1) 118 (6.8) 6 (0.3) 1083 (63.0) 335 (19.5) 260 (15.1) 115 (6.7) 89 (5.2) 11 (0.6) 440 (73.1) 21 (3.5) 89 (14.8) 23 (3.8) 28 (4.7) 1 (0.2) 441(74.2) 77 (13.0) 22 (3.7) 26 (4.4) Tb connus de la coagulation n (%) 107 (6.2) 116 (6.8) 49 (8.1) 48 (8.1) ATCDs de TVP n (%) 330 (19.2) 108 (17.9) 84 (14.1) *enoxaparine/AVK **seulement 1 distale The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Non infériorité démontrée pour le rivaroxaban : Efficacité MTEV/Rivaroxaban Acute DVT Récidive de MTEV (critère principal) (en ITT) HR 0,68 (IC 95 % 0,44-1,04) p < 0,001 3,2% 2,1% n=36 3 % n=51 Type de récidive (en ITT) Récidive (n) Rivaroxaban (n=1731) Traitement standard ( n=1718) EP fatale EP vraisemblable* EP non fatale TVP + EP TVP 1 3 20 14 6 18 28 Traitement standard (n=1718) Rivaroxaban (n=1731) *Le diagnostic d’embolie pulmonaire n’a pas pu être éliminé ITT : intention de traiter HR : hazard ratio ; IC : intervalle de confiance Non infériorité démontrée pour le rivaroxaban : 36 événements (2,1%) vs 51 (3%) (HR 0,68 ; IC 95% 0,44-1,04 ; p< 0,001*) The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010 * Limite de non inférioirté : 2,0

Efficacité MTEV/Rivaroxaban Acute DVT Récidive METV (critère principal) Taux cumulatif d’événements selon le critère principal d’efficacité (%) N à risque Rivaroxaban Tt standard Enoxaparine/AVK (n=1718) Rivaroxaban (n=1731) p<0,001 pour non infériorité Jours The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Tolérance MTEV/Rivaroxaban Acute DVT MTEV + saignement majeur • Pas de différence significative en termes de saignement grave ou cliniquement significatif 139 patients (8.1%) dans le groupe rivaroxaban vs 138 patients (8.1%) dans le groupe traitement standard (HR 0,97 ; IC 95% 0,76-1.22 ; p= 0.77) • Pas de différence pour les événements vasculaires (0.7% vs 0.8%) ni les enzymes hépatiques (0,1% vs 0,2%) • Bénéfice clinique net en termes de récidive de MTEV + saignement majeur 51 patients (2,9%) dans le groupe rivaroxaban vs 73 (4,2%) dans le groupe traitement standard (HR 0,67 ; IC 95% 0,47-0,95 ; p = 0,03) The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Tolérance MTEV/Rivaroxaban Acute DVT Saignement grave ou cliniquement significatif Enoxaparine/AVK (n=1711) Rivaroxaban (n=1718) Jours N à risque Rivaroxaban Tt standard Taux cumulatif d’événements selon le critère principal de tolérance (%) p=0,77 pour non infériorité The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Efficacité MTEV/Rivaroxaban Continued Treatment Study Récidive de MTEV (critère principal) (en ITT) HR 0,18 (IC 95 % 0,09-0,39) p < 0,001 1,3 % n=8 7,1 %* n=42 Type de récidive (en ITT) Récidive (n) Rivaroxaban (n=602) Traitement standard ( n=594) EP fatale EP vraisemblable* EP non fatale TVP 1 2 5 13 31 Traitement standard (n=594) Rivaroxaban (n=602) *Le diagnostic d’embolie pulmonaire n’a pas pu être éliminé * Certains patients ont présenté plus d’un événement Supériorité démontrée du rivaroxaban : 8 événements (1,3%) vs 42 événements (7,1%) (HR 0,18 ; IC 95% 0,09-0,39 ; p < 0,001) Réduction relative : 82 % The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Efficacité MTEV/Rivaroxaban Continued Treatment Study Récidive METV (critère principal) Placebo (n=594) Taux cumulatif d’événements selon le critère principal d’efficacité (%) p<0,001 pour supériorité Rivaroxaban (n=602) Jours N à risque Rivaroxaban Tt standard The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Tolérance MTEV/Rivaroxaban Continued Treatment Study saignement grave • Pas de différence significative en termes de saignement grave 4 patients (0,7%) dans le groupe rivaroxaban vs 0 patient dans le groupe placebo • Pas de saignement fatal • Saignements non graves plus fréquents dans le groupe rivaroxaban : 5,4% vs 1,2% • Pas de différence pour les événements vasculaires (4 patients vs 3) ni les enzymes hépatiques (0,1% vs 0,2%) The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010

Conclusion MTEV/Rivaroxaban Le rivaroxaban, à la dose de 15 mg 2 fois par jour pendant 3 semaines puis 20 mg jour, sans surveillance biologique, constitue une approche thérapeutique efficace et sûre dans la prise en charge initiale et maintenue de la MTEV. The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010