Staphylococcus aureus méthicilline résistant est il plus virulent que Staphylococcus aureus méthicilline sensible ? Baba Lancet 2002

S Cosgrove, CID 2003:36, 53

FACTEURS INFLUENCANT LA MORTALITE DES INFECTIONS NOSOCOMIALES 1.TYPE DE L‘INFECTION 2.DELAI D' ACQUISITION 3.SEVERITE DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE 4.TYPE DE GERMES 5.POPULATION 6.TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE

Quels sont les facteurs associés à une surmortalité possible? Facteurs liés à l’hôte ? –Comorbidités ?, Age ?, IMND? Facteurs liés aux traitements? –Inadéquation thérapeutique plus fréquente? –Antibiothérapie moins efficace ? –Autres facteurs confondants ? Facteurs liés à la bactérie: –SAMR serait il plus virulent que SAMS ? Inadéquation « statistique »?

SAMR vs SAMS: s’agit il des mêmes malades? Facteurs de risques d’acquisition de SARM –Age –Gravité initiale (APACHE II) –Diabète –Séjour hospitalier récent, chirurgie récente –Antibiothérapie préalable –Durée de séjour hospitalière –Accès vasculaire

SAMR vs SAMS: s’agit il des mêmes malades? Facteurs de risques de mortalité due à une BMR –Durée de séjour –Type d’infection –Sévérité de la réponse inflammatoire –Gravité –Utilisation de procédures invasives –Antibiothérapie inadaptée

SAMR –SAMS: S’agit il des mêmes malades

Bactériémies SDMR-SDMS SDMS (n=100) % 35% 34% 31% 27% 13% 32% Age Atcds Hospitalisation. Durée Séjour hospitalière Hépatopathie Cardiopathie Antibiothérapie préalable Chir préalable Sonde urinaire SNG Décès SDMR (n=84) % 13% 61% 45% 58% 31% 58% < < <0.01 Romero-Vivas CID 95

Pneumopathie SDMR - SDMS Gonzalez et al CID 1999

Combes et al, AJRCCM 2004 SDMR – SDMS ?

SAMR vs SAMS: s’agit il des mêmes malades? Durée de séjour (jours) p MSSAMRSA Gonzalez <.01 Rello <.05 Pujol <0.001 Pujol <0.001 Combes < Zahar

SAMR – SAMS: Même Virulence ?

Rôle de la virulence ? SAMS N= SAMR N= p Dose infectante 50 Dose léthale 50 Mizobuchi S- Microbiol Immunol 1994;38(8): Chez les cochons dindes pré traités par du cyclophosphamide, pas de différence de virulence

Etude de la production d’enterotoxine A-D et TSST souches MRSA cliniques et 100 souches MSSA

Gravité différente ? Donc conséquences différentes? Choc Insufisance rénale aigue Défaillance Neurologique Hépatique Respiratoire CIVD SDMR N=32 43% 50% 22% 13% 21% 3% SDMS N=54 33% 37% 17% 11% 37% 2% Gonzalez et al – CID 99

Gravité différente ? Donc conséquences différentes? Combes et al, AJRCCM 2004

Gravité différente ? Donc conséquences différentes? Combes et al, AJRCCM 2004

Rôle de l’antibiothérapie ?

Conséquences de l’inadéquation: Kollef et al, Inadequate Antimicrobial Treatment of Infections. Chest 1999; 115: P<0.001, RR, 2.37; IC 95%

Conséquences de l’inadéquation: : Ibrahim et al. The influence of Inadequate Antimicrobial treatment of bloodstream Infections on patient Outcomes in the ICU setting. Chest RR, 2.18; IC 95% , p<0.001

Lodise et al CID 2003

SAMR – SAMS: La Vancomicine Qu’est de à dire ?

Gonzalez et al, CID, 1999

Et les concentrations tissulaires ? Qu’est ce à dire ? Brun-Buisson C, Med Mal inf 2004

SAMR – SAMS: Rôle du traitement non infectieux

Kim et al CID 2003

Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique : le Staphylococcus aureus méthicilline résistant est il plus virulent que Staphylococcus aureus méthicilline sensible ? Zahar JR, Garrouste-Orgeas M, Tafflet M, Costa De Beauregard MA, De Lassence A, Adrie C, Azoulay E, Jamali S, Mourvillier B, Cohen Y, Ben ali A, and Timsit JF Pour le Groupe OUTCOMEREA http//

Introduction Les infections à germes “résistants” semblent être responsables d’une morbidité et mortalité plus importante que celles dûes aux germes sensibles Staphylococcus aureus est fréquemment responsable de Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) Les études fondamentales n’ont pas permis de mettre en évidence de niveau de virulence différent entre SARM et SAMS

Introduction Peu d’études ont évalué la mortalité et morbidité liées aux PNAVM dues aux SARM L’impact de la résistance à la méthicilline reste contreversé Certaines études (Rello AJRCCM 1994) ont mis en évidence une surmortalité induite par les SAMR, Toutefois ces études ont omis de prendre en compte certains facteurs confondants: » La durée de séjour préalable à l’épisode » La gravité les jours précédents l’épisode

But de l’étude Déterminer les facteurs de risques d’acquisition des PAVM à SAMR Comparer la morbidité et mortalité induite par l’acquisition d’une PAVM à SAMR et SAMS en ajustant sur –La durée de ventilation mécanique précédent l’épisode –La gravité clinique à l’admission et précédent l’évènement –L’adéquation de l’antibiothérapie

Base Outcomerea Etude prospective observationnelle incluant 12 services universitaires Période d’inclusion: Données collectées quotidiennement et à l’aide de l’informatique par des Cliniciens réanimateurs Antibiothérapie des infections nosocomiales basées sur les recommandations internationales Le traitement des infections dûes à SAMR incluent les aminosides si possible (vancomycine > 15mg/l résiduel ou > 25 mg/l en continu) Absence d’utilisation de la décontamination digestive

Analyse statistique Inclusion des patients présentant une pneumopathie acquise sous ventilation mécanique à Staphylococcus aureus Analyse statistique : Description des patients (SAMR-P et SAMS-P) Stratification sur la durée de ventilation : –Estimation sans ajustement ( modèle 1 ) –Ajustement sur la gravité à l’admission ( modèle 2 ) –Idem plus ajustement sur l’adéqutaion de l’antibiothérapie ( modèle 4 ) –Analyse de sensibilité (monomicrobiennes, antibiothérapie adéquate)

Results 3668 patients admis 662 (18%) patients avec PAVM 134 (20.2%) patients avec une PAVM à Staphylococcus aureus (148 épisodes) 69 (51.5%) patients PAVM SAMR 65 (48.5%) patients PAVM SAMS

Strates Durée de ventilation avant l’épisode12 (8-21)6 (4-14) Mortalité en Réanimation34 (49.3)19 (29.2) Mortalité Hospitalière 41 (59.4)26 (40.0)0.0246

Caractéristiques des patients SAMR-P N=69 SAMS-P N=65 p* SAPSII47 (36-64)41 (32-51) 0.08 LOD5 (3-7)5 (4-7)0.2 Age68 (57-77)63 (49-74)0.04 Immunodépression7 (10.1)9 (13.8)0.12 Comorbidités36 (52.2)27 (41.5)0.2 Infection a l’admission43 (62.3)24 (36.9) 0.12 Coma à l’admission6 (8.7)18 (27.7) Colonisation à SAMR17 (24,6)0 (0)<0,0001 Cathéter central dans les 48 h48 (69,6)46 (70,8)0,0001 Motif d’admission Medical51 (73.9)52 (80.0) 0.7 Chirurgical9 (13.0)6 (9.2) Chir urg9 (13.0)7 (10.7) (*) analyse statistique tenant compte de la stratification

SAMR-PSAMS-Pp* PAVM Polymicrobienne19 (27.5)32 (49.2)0.008 Monotherapie49 (71.0)30 (47.6) (N=63) Traitement adéquat (<24heures)43 (77%)56 (86%)0,2 Gravité des patients (LOD) J de l’épisode4 (3-6)5 (2-6)0.9 Sepsis J de l’épisode66 (95.6)62 (95.4)0.9 Sepsis Severe50 (72.5)38 (58.5)0.09 Choc Septique43 (62.3)34 (52.3)0.2 Caractéristiques des patients (*) analyse univariée tenant compte de la stratification

R é sultats : OR [IC95%]p Mortalité en Réanimation 2.06 [0.94 ; 4.51]0.07 Mortalité Hospitalière1.75 [0.82 ; 3.72]0.1 Modèle 1 : Stratification sur la durée de ventilation préalable à l’épisode de PAVM Modèle 2 : Idem + ajustée sur les variables à l’admission OR [ IC 95% ]p Mortalité Hospitalière1.69 [0.65; 4.43]0.28 Mortalité en Réanimation 1.23 [0.49; 3.12]0.65

Modèle 3: Idem + ajustée sur l’adéquation de l’antibiothérapie- le caractère polymicrobien IC [95%]p Mortalité Hospitalière 1.51 [0.56; 4.43]0.42 Mortalité Réanimatoire 0.98 [0.36; 2.66]0.96 Résultats

Analyse de sensibilité sur le modèle 3 Traitement initial approprié seul –hospital death OR= %CI[ ] p=0.52 –ICU death OR=0.82 [ ] p=0.85 Monomicrobien seule: –Hospital death OR= %CI[ ] p=0.6 –ICU death OR= %CI[ ] p=0.52

Conclusion La durée de ventilation (séjour) est très différente entre les 2 groupes et joue le rôle de facteur confondant. Après stratification sur cette durée et qu’il y ait ou non ajustement sur les différents facteurs confondants (Gravité, durée de ventilation mécanique et adéquation du traitement) les PAVM à SAMR ne sont pas associées à une surmortalité Ces résultats peuvent toutefois être différents pour les PAVM à Staphylococcus aureus GISA et CA –MRSA …?

Que disent les autres ? Gonzalez, CID 1999 Combes et al CID 2004

Que disent les autres ? Lodise et al 2005

Que disent les autres? Combes et al AJRCCM 2004

Que disent les autres ? Bactériémie: étude exposés-non exposés –Appariement sur la durée de séjour préalable, la gravité, les comorbidités, l’âge –Mortalité hospitalière =34% dans les deux groupes OR DC= 1 ( ) –Pas différences entre les deux groupes : Durée de séjour, Durée de traitement, Gravité de l'infection Complications Harbarth S et al- Arch Intern Med 1998

Cela risque t’il de changer ? Plusieurs épidémies à SDMR communautaires Survenant au sein de « communautés » Infections à prédominance « cutanées » Résistant à l’oxacilline, aux macrolides, variables pour les fluoroquinolones Possédant le gène de la Leucocidine de Panton Valentine

Leucocidine de Panton Valentine et alors ? Baba et al, Lancet 2002 Comparaison du génome de trois souches de SDMR 2 souches de SDMR « nosocomiaux » et une souche de SDMR communautaire MW2 : Présence de 18 toxines absentes des 2 autres souches Présence de l’entérotoxine H En culture : Surnageant, présence de 10 fois plus de cellules T activées Taux de croissance supérieur, temps de dédoublement de 23.5 min (vs 34.8 et 46.8)

Conclusions NON Les infections à SDMR ne sont pas responsables d’une surmortalité A condition: Que l’on apparie correctement les malades Que l’on compare ce qui est comparable Sauf……..en cas de CA-SAMR (?)