Grossesse, troubles de l’humeur non traités (unipolaire et bipolaire) et risques périnataux: approches thérapeutiques Max Michalon, MD., CSPQ., FRCPC Professeur agrégé/psychiatrie CHU de Fort-de-France Max Michalon

Recherche Medline Bonari L. & Al. (Can J Psychiatry Vol 49: 11 Nov 2004) Recherche de tous les textes médicaux (en langue anglaise) publiés dans ce domaine jusqu’à fin 2003:  36 études, dont 31 prospectives ( patients, sans compter les pts contrôles)  Marcus et Al., J Women’s Health (Larchmont) : (3 472 patientes enceintes) Max Michalon

Prévalence: grossesse + dépression Étude récente sur patientes enceintes suivies en clinique d’obstétrique (Marcus et Al., J Women’s Health (Larchmont) 2003)  1/5 femmes enceintes atteignent des taux élevés de dépression sur l’échelle CESD (Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale)  +++ seulement 13,8% reçoivent un traitement à ce sujet  50% des ces patients prenaient un traitement antidépresseur avant leur grossesse et l’ont arrêté Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse Causes multiples, mais surtout l’hypothèse hormonale est retenue:  Dépression = hyperactivité de l’axe HPA  baisse croissance du fétus et de ses tissus  Dépression =  CRH (corticotropin-releasing hormone) provenant du placenta  accouchement prématuré  Dépression =  des endorphines durant la grossesse, suivi de  drastique durant l’accouchement. Conséquence = besoin de plus d’analgésie/anesthésie Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse (2) Dépression non traitée durant la grossesse:  15% de tentatives suicidaires  50% à 60% de dépressions persistant en post-partum Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse (3) Hypertension  pré-éclampsie (Paarlberg 1995, Kurki 2000) Avortement spontané (Michel-Wolfromm 1968) Saignement durant la gestation avec  de la résistance de l’artère utérine (Petri 2000)  des scores Apgar admission en néonatalogie (Zax 1977) Retard de croissance néonatale (Chung 2001, Field 2002, Hoffman 2000) Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse (4) Travail prématuré (total de 8 publications) Mort fœtale (Zax 1977) Cortisol élevé chez le fœtus (Field 2002, Ashman 2002)  des césariennes ( Chung 2001) Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse (5) Physiologie fœtale:  Les fœtus de mères déprimées bougent moins et dorment plus (ultrasonographie) (Chung 2001)  Le rythme cardiaque fœtal répond moins aux stimulations vibroaccoustiques (Allister 2001) Max Michalon

Impacts de la dépression (non traitée) sur la grossesse (6) Dépression + santé maternelle:   fréquence des visites obstétricales   alcool, cigarettes et cocaïne (autothérapie)  Mauvaise alimentation et soins généraux Après l’accouchement:   +++ Attachement mère-enfant Max Michalon

Dilemmes posés aux mères et médecins !? La majorité des femmes enceintes refusent tout traitement antidépresseur par peur tératogénique!? Les risques de traiter ou de ne pas traiter demeurent un « challenge » et doivent être discutés sous l’angle « risques bénéfices et consentement éclairé » Max Michalon

Dilemmes posés aux mères et médecins (2) FDA (USA) et Health Canada suggèrent (Gideon K et al, CMAJ May 2005)  ↓ la dose des antidépresseurs durant le dernier trimestre de grossesse, afin que le fœtus ait au moins 7 à 10 jours sans exposition 5-HT  Le risque encouru est un syndrome de retrait à la sérotonine (« Poor Neonatal Adaptation syndrome = PNA ») Max Michalon

« Poor Neonatal Adaptation syndrome » PNA Risque absolu = 30% Aucune mort de signalée de nos jours (manifestations transitoires) Le PNA est un « lesser evil » qui ne justifie pas l’arrêt du traitement antidépresseur, mais exige une surveillance accrue des n-nés Max Michalon

Hypertension pulmonaire du nouveau-né Case control study (HPP) : (E. Wooltorton Canadian Medical Journal May 2006 Vol. 174,11) Cette étude récente suggère que les nouveaux-nés de mères soumises à un traitement par IRS ont un risque accru d’hypertension pulmonaire persistante (HPP)  377 femmes ayant mis au monde des enfants souffrant de HPP  836 femmes contrôles (matched) sans HPP Max Michalon

Case control study (2) E. Wooltorton Canadian Medical Journal May 2006, Vol. 174,11 Résultats: ≤ 20 semaines, pas de HPP ≥ 20 semaines, les femmes sous IRS (seropram, prozac, deroxat, zoloft…) avaient un risque de nouveaux-nés avec HPP, 6 fois supérieur aux contrôles:  Ceci même après ajustement pour les autres facteurs prédisposant de HPP (diabète, BMI, ethnicité…) Note:  Ce risque reste toutefois modéré, et augmente de 0,1% à 0,6%  Les patientes doivent être au courant de ce risque (consentement éclairé) Max Michalon

Principes thérapeutiques (±) établis dans le présent Quel antidépresseur ?  Surtout IRS, ou IRNS, oméga-3  Surtout la sertraline/zoloft et en partie le citalopram/séropram sont retenus dans la littérature (éviter fluoxétine/prozac et déroxat/paroxetine  Toujours joindre une psychothérapie Max Michalon

Principes thérapeutiques (±) établis dans le présent (2) Sertraline (zoloft) Vs. Fluoxétine (prozac)  Les concentrations sériques ds le cordon ombilical sont de façon significative plus faibles pour le zoloft que pour le prozac et semblent poser moins de risque à l’approche de l’accouchement ( Hendrick V. et al, AJP 2003)  Allaitement:  Antidépresseurs: préférer la venlafaxine (effexor) et la sertraline (zoloft)  On estime que 10% des concentrations sériques quotidiennes de la mère passent dans le lait Max Michalon

Principes thérapeutiques (±) établis dans le présent (3) Venlafaxine/effexor ?, testé comme : ± sécuritaire sur échantillon de 150 femmes en premier trimestre de grossesse (Einarson et al, 2001) La dose de 150 mg/j est dans la fenêtre thérapeutique admise, il n’y a aucune évidence dans la littérature indiquant qu’un dosage supérieur est recommandé pendant la grossesse Max Michalon

Principes thérapeutiques (±) établis dans le présent : Paroxétine? Deroxat® (paroxétine):  Mars 2006, lettre de GlaxoSmithKline: Qqs études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformation cardiovasculaire (communication intracardiaque, surtout intrerauriculaire) chez l’enfant de mère traitée par le déroxat pendant le 1er trimestre de grossesse  Population générale = 1%  Mères exposées au déroxat = 2%  Le déroxat passe dans le lait maternel = déconseiller pendant l’allaitement Max Michalon

Oméga-3 et grossesse Ac. gras polyinsaturés oméga-3 en association aux antidépresseurs:  Bénéfices significatifs en groupes parallèles x 4 semaines, double aveugle ( Am J Psychiatry 160:385, February 2003 ) Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: généralités Durant la grossesse le risque de récidive est élevé: 67%  Malgré le maintien du traitement le risque de récidive est de 30% La majorité des récidives se font durant les premiers mois de grossesse L’arrêt brutal (abrupt) du traitement → des récidives fréquentes et rapides Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: généralités (2) Facteur déterminant de récidive post- partum (unipolaire ou bipolaire) :  Présence de troubles de l’humeur pendant la grossesse (surtout si non traités) Max Michalon

Troubles bipolaires en période post partum Récidives élevées (20% à 80%) durant la période de 3 à 6 mois post-partum:  62% à 67% selon des études récentes (Rhode A et al, 2000; in Marneros/Angst)  De nombreuses psychoses post-partum s’avèrent être des troubles BP: Début des symptômes h après l’accouchement Parfois présence de delirium Risque de récidive de 90% lors de grossesses ultérieures Risque élevé d’infanticide Pensez à la sismothérapie (ECT) Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Lithium Risque de malformations cardiovasculaires durant le 1er trimestre de 1/1000  Risque réel, mais surévalué La réintroduction du Li 48 h avant l’accouchement, ↓ de façon significative les récidives (pas le dépakote) La concentration sérique du Li entre mère et enfant à l’approche de l’accouchement = 1/1 Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Lithium (2) Plus le dosage est élevé pendant la grossesse, plus l’APGAR est bas (< 0,7 meq) +++ De façon idéale:  Arrêt du Li 24 h avant l’accouchement et le reprendre immédiatement après ce dernier Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Anticonvulsivants (Antiepileptic drugs: AED) AED → des retards de développement cognitifs et comportementaux, qui diffèrent d’un médicament à l’autre AED passent le placenta et → des malformations fœtales (4-6% Vs 2-3% pour la population générale) Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Anticonvulsivants (Antiepileptic drugs: AED) (2) Théories proposées:  Altérations du métabolisme de l’ac. folique et méthionine  Métabolites toxiques (free radicals and epoxides)  Apoptose de certains neurotransmetteurs  Suppression neuronale Max Michalon

Grossesse et AED Impact des AED sur une population d’enfants d’âge scolaire, nés de mères traitées par AED durant leur grossesse (Adad et al, 2001 England )  Evaluation des besoins à combler du retard scolaire: Valproate/dépakote en monothérapie = 30% Carbamazépine en monothérapie = 3% Polythérapie incluant le dépakote = 24% Polythérapie sans dépakote = 16% Autre monothérapie = 6% Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Anticonvulsivants (Antiepileptic drugs: AED) (3) Risques encourus:  Tératogéniques Cardiovasculaires = 4ème à 11ème semaines +++ Formation du tube neural = 4ème semaine Désordres neuro-comportementaux au long cours (behavioral toxicity) Toxicité néonatale (retrait & détresse fœtale) Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: Dépakote (Valproic Ac.) Dépakote = le pire des AED en grossesse Étude de l’American Academy of Neurology, mars 2005):  Étude dépakote: 149 femmes sous AED durant le 1er trimestre de gestation: 3 fois plus d’anomalies de grossesse que les autres AED, et 7 fois plus qu’en population générale sans AED 6% d’anomalies du tube neural Anomalies craniofaciales, des membres et génito-urinaires Enfants entre 6 et 16 ans:  Baisse significative du quotient verbal  QI dans limite inférieure de la normale Max Michalon

Troubles bipolaires et grossesse: lamotrigene (lamictal) Pourrait avoir un meilleur profil de risque, et serait plus efficace en prophylaxie des dépressions bipolaires:  Introduction en 1990  11 ans de surveillance par le « international Lamotrigen pregnancy registry »  600 grossesses, risque de 2,9% de tératogénicité Vs 2-4% pour la population générale  Risque de 12,5% si le lamotrigène est associé au dépakote durant le 1er trimestre. Max Michalon

L’utilisation du lamotrigine (lamictal) dans le traitement des T. bipolaires (USA/Canada) Serait efficace en monothérapie pour pts souffrant de dépression/bipolaire Étude de Calabresse et al, 1999  Double aveugle  N=195  7 semaines  LTG à 50 ou 200 mg/j Depuis cette étude, plusieurs études à double aveugle confirment > de 50% (parfois 80%) de réponse Max Michalon

Pregnancy and teratogenicity of antiepileptic drugs. (Eroğlu E, Gökçil Z et al, Acta Neurol Belg Jun;108(2):53-7)Eroğlu EGökçil Z 84 parturientes traitées par antiépileptiques (épilepsie):  Taux global de malformations: 10% vs 3,65% pour population générale  Profil des malformations: CBZ = 6,52% Phénytoïne = 14,28 Valp Ac. = 13,33 Phénobarbital = 20%  Risques de malformations élevés, CBZ plus sécuritaire ! Max Michalon

Neuroleptiques atypiques ? (McKenna et al, Apr J Clin Psychiatry) 151 grossesses ayant reçu des N. atypiques:  Olazapine/zyprexa: 60 parturientes  Risperidone/risperdal: 49 part.  Quetiapine: 36 part.  Clozapine/léponex: 6 part. Max Michalon

Neuroleptiques atypiques ? (McKenna et al, Apr J Clin Psychiatry) ( 2) Aucune différence statistiquement significative entre groupe témoin et parturientes exposées aux N. atypiques Mais! Le groupe sous atypiques a présenté 10% Vs. 2% (témoins) de poids supérieur à la normale Max Michalon

Thymorégulateurs établis en pratique clinique Neuroleptiques atypiques  Olanzapine (zyprea)  Rispéridone (risperdal)  Aripiprazol (abilify) Est indiqué dans le traitement de l’épisode maniaque modéré ou sévère et aussi dans la prévention des récidives (mais surtout maniaques), dosage ± 15 mg/jour  Autres: quétiapine, clozapine, ziprasidone Max Michalon

Olanzapine & breast-feeding/plasma concentration of breast-fed infants Whiworth A, et al:J Psychopharmacol, 2008 sep 18) Pendant 5 mois  mesures consécutives de la concentration de l’olanzapine dans le lait et le plasma de mère et enfant (tandem mass spectroscopy)  Résultats haute concentration de l’olanzapine dans le plasma du nouveau-né durant les 4 premiers mois d’allaitement Décroissance rapide après 4 mois, avec concentrations presque indétectables.  Conclusion: immaturité hépatique nouveau-né, particulièrement le CYP1A2 Max Michalon

Conclusions La FDA ne recommande aucun psychotrope pendant la grossesse !?? Éviter le dépakote et si AED essentiel pdt la grossesse substituer par le lamictal +++ Si le dépakote demeure vital: donner au moins 4 mg d’ac. folique/jour (et non 0,4mg) Éviter le Li surtout pdt le 1er trimestre Max Michalon

Allaitement au sein Tous les psychotropes passent dans le lait, mais à des concentrations différentes Chez les bipolaires:  Les interruptions de sommeil peuvent → le risque de rechutes (manie)  30 à 50% des concentrations sériques d’AED de la mère passe vers le fœtus (neurotoxique pour le bébé) Olanzapine (zyprexa) (Gardiner SJ. Et al AJP 2003) :  1% de la dose maternelle passe dans le cordon ombilical:  Cette dose est inférieure à la dose de ± 10% tolérée Max Michalon

Allaitement au sein (2) Carbamazépine et valproate ↑ le risque d’hépatoxicité chez le fœtus On estime que ± 10% des concentrations sériques quotidiennes de la mère passent dans le lait Max Michalon

Allaitement au sein (3) (Wisner K. et al, AJP July 2005) Prévention de la dépression post- partum, la sertraline (zoloft) à un effet supérieur au placebo:  22 femmes en post-partum, âge moyen de 32 ans épisodes antérieurs dans les 5 ans → hauts risques de dép. post-partum  17 semaines de zoloft, 50 à 75 mg/jour Max Michalon

Allaitement au sein (4) (Wisner K. et al, AJP July 2005) Au début de l’étude:  Toutes les patientes sont non déprimées  14 sujets sous zoloft: 7% de dépressions  8 sujets sous placebo: 50% de dépressions  +++ dans le groupe zoloft, les récidives ont été beaucoup plus tardives Max Michalon

++++ Psychothérapies  Individuelle et par les groupes de pairs  TCC  Thérapies de couples, familiale  Aide à l’emploi, aide légale & juridique  Assistance sociale  Médecines alternatives ??!! Max Michalon

Conclusion Grossesse et psychotropes: « risques bénéfices et consentement éclairé » La période post-partum présente un risque de récurrence élevé Le Li est « first line » parmi le thymorégulateurs Les risques tératogéniques sont:  Faibles pour les neuroleptiques  Modérés pour le Li  Élevés pour les anticonvulsivants Max Michalon

« Medicine used to be simple, ineffective and relatively safe… Now it is complex, effective and potentially dangerous » Max Michalon