Avec le soutien institutionnel Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication En association avec l’ETOP (European Thoracic Oncology Platform) 3–7 Juin 2016 Chicago, Etats Unis Congrès de l’ASCO 2016

Lettre du Professeur Rolf Stahel Chers collègues J’ai le plaisir de vous présenter ce diaporama de l’ETOP, qui a été conçu pour sélectionner et synthétiser les principaux résultats sur les cancers bronchiques communiqués lors des congrès de l’année Celui-ci est consacré au 52 e congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et il est disponible en 4 langues: anglais, français, chinois et japonais. La recherche clinique en oncologie thoracique évolue dans un environnement en perpétuelle mutation, et constitue un défi permanent. Dans ce contexte, nous avons tous besoin d’avoir accès aux données scientifiques pour améliorer nos connaissances et progresser dans nos métiers de cliniciens, chercheurs et enseignants. J’espère que que cette revue des derniers développement en oncologie thoracique vous apportera beaucoup et enrichira votre pratique. Si vous souhaitez partager votre avis avec nous, nous serons très heureux de recevoir vos commentaires. Vous pouvez adresser toute correspondance à l’adresse suivante: Je souhaite remercier les membres de l’ETOP, Drs Enriqueta Felip, Francoise Mornex, Solange Peters and Martin Reck pour leur rôle de rédacteurs, dans la sélection des abstracts et la revue du contenu de ce diaporama. La réalisation de ce document n’aurait pas été possible sans leur engagement et leur travail. Nous sommes également très reconnaissants à Lilly Oncologie pour leur support financier, administratif et logistique à cette activité difficile mais gratifiante Très cordialement, Rolf Stahel Président du conseil de la fondation ETOP

Diaporama oncologie médicale ETOP 2016 Focus: biomarqueurs (tous stades) D r Enriqueta Felip Département d’oncologie, Hôpital universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne Focus: biomarqueurs (tous stades) D r Enriqueta Felip Département d’oncologie, Hôpital universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne Focus: CBNPC avancé (stades III et IV non éligibles au traitement radical) Dr Solange Peters Centre d’oncologie multidisciplinaire, Centre anticancéreux de Lausanne, Lausanne, Suisse Focus: CBNPC avancé (stades III et IV non éligibles au traitement radical) Dr Solange Peters Centre d’oncologie multidisciplinaire, Centre anticancéreux de Lausanne, Lausanne, Suisse Focus: autres pathologies (CBPC, mésothéliome) Dr Martin Reck Département d’oncologie thoracique, Hôpital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Allemagne Focus: autres pathologies (CBPC, mésothéliome) Dr Martin Reck Département d’oncologie thoracique, Hôpital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Allemagne Focus: CBNPC précoce ou localement avancé (stades I–III) Dr Francoise Mornex Département de radiothérapie, Hôpital Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France Focus: CBNPC précoce ou localement avancé (stades I–III) Dr Francoise Mornex Département de radiothérapie, Hôpital Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France

Abréviations CBNPCcancer bronchique non à petites cellules CBPCcancer bronchique à petites cellules DSdéviation standard EIévénement indésirable EIGévénement indésirable grave ICPirradiation cérébrale prophylactique ICTirradiation cérébrale totale IHCimmunohistochimie IRMimagerie par résonnance magnétique ITKinhibiteur de tyrosine kinase MSmaladie stable PKpharmacocinétique RCréponse complète RPréponse partielle SGsurvie globale SSMsurvie sans maladie SSPsurvie sans progression TCMtaux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS) TROtaux de réponse objective

Sommaire Biomarqueurs et dépistage CBNPC précoce et localement avancé – Stades I, II et III CBNPC avancé – stades III et IV non éligibles à un traitement radical –1 e ligne –Lignes ultérieures Autres pathologies –CBPC et mésothéliome –Tumeurs rares –Métastases cérébrales

Biomarqueurs et dépistage

Objectifs –Evaluer le rôle des données moléculaires dans le CBNPC résécable pour améliorer la participation aux essais cliniques et leur méthodologie Méthodes –Analyse génomique prospective de CBNPC résécables à partir 123 tumeurs chez 119 patients –Le SNG multiplexe a été utilisé pour détecter les substitutions de base, les indels courts, les modifications du nombre de copies et sélectionner les réarrangements de gène impliquant 341 (v1) ou 410 (v2) gènes associés au cancer –Les fréquences de mutations ont été regroupées par histologie (adénocarcinome ou carcinome épithélioïde) –Les adénocarcinomes ont été classés par prédominance histologique comme bon (lépidique, AIM), intermédiaire (acinaire, papillaire) ou mauvais (micropapillaire, solide) pronostic Résultats –L’âge médian des patients était de 67,8 ans; femmes 67%; Caucasiens 81%; ancien fumeur 76%; stade I/II 84% –59% des adénocarcinomes avaient des mutations multiples, essentiellement EGFR+TP53 et KRAS+STK11 Rusch et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8541AIM: adénocarcinome avec invasion minimale 8541: Séquençage de nouvelle génération (SNG) dans le CBNPC résécable: implications thérapeutiques – Rusch V et al

Résultats Conclusion –Cette fréquence élevée des mutations accessibles au traitement ciblé dans les CBNPC résécables pourrait être utilisée pour diriger les patients vers des études de traitement adjuvant appropriées Mutations, n (%) Adénocarcinomes selon le pronostic Epithélioïde (n=12; 10%) Tous* (n=102; 83%)Bon (n=14; 14%)Interméd. (n=59; 58%)Mauvais (n=26; 26%) EGFR28 (28)3 (21)22 (37)3 (12)1** KRAS45 (44)6 (43)25 (42)13 (50)1 ALK30020 ROS BRAF83320 RET51130 MET ex MET autre60330 TP5342 (41)3 (21)25 (42)13 (50)10 STK1122 (22)1 (7.1)14 (24)6 (23)1 Rb PTEN11001 P1K3CA81521 Exclusion des tumeurs carcinoïdes, CBPC, pléiomorphiques (n=9); *prédominance histologique non disponible (n=3); **amplification ERBB2 n’a été trouvée dans aucun échantillon Rusch et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8541

Objectifs –Evaluer la charge mutationnelle totale (CMT) dans les CBNPC épithélioïdes et non épithélioïdes Méthodes –Profil génomique exhaustif réalisé sur des échantillons FFPE au cours du traitement –Des biopsies d’adénocarcinomes (n=7 925), SCC (n=1 324), CBNPC non spécifié (n=1 773) et CBPC (n=640) ont été réalisées –La CMT a été évaluée comme le nombre de mutations somatiques, de substitutions de base, et de modifications d’indels par Mb de génome (mutations/Mb) –Le quartile le plus élevé de la distribution était classé comme CMT élevée –Le statut microsatellitaire était classé comme stable ou instable par utilisation d’un algorithme informatique 9017: Charge mutationnelle totale dans les cancers bronchiques et relation avec la réponse aux traitements ciblés – Spigel D et al Spigel et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9017

Résultats –La CMT était similaire pour toutes les histologies (9,1 à 11,3) et plus élevée que la CMT moyenne (7,3) des échantillons de la base de données –La CMT était contamment faible dans les cancers porteurs de drivers connus, à l’exception des tumeurs mutées BRAF ou KRAS –Une instabilité microsatellitaire a été trouvée dans 0,4% des cas et fortement corrélée à une CMT élevée Conclusions –La CMT était similaire pour toutes les histologies et significativement réduite dans les plupart des cancers bronchiques avec drivers oncogéniques confirmés, mais pas pour les tumeurs mutées KRAS ou BRAF –L’instabilité microsatellitaire était fortement corrélée à une CMT élevée 9017: Charge mutationnelle totale dans les cancers bronchiques et relation avec la réponse aux traitements ciblés – Spigel D et al EML4-ALKEGFR T790MNon-EML4-ALK ROS1 rearrangementEGFR L858REGFR ex19delEGFR mutation (other)MET ex14BRAF V600EKRAS mutationBRCA2 alterationBRAF non-V600EBRCA1 alterationPD-L1 amplificationPOLE alteration Cases by TMB, % % 0 CMT élevée CMT faible Spigel et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9017

Objectifs –Réaliser un profil génomique d’échantillons de cancers bronchiques porteurs d’anomalies de l’exon 14 de MET (METex14) Méthodes –Un profil génomique exhaustif par capture de séquences par hybridation a été réalisé sur échantillons de cancer bronchique au cours du traitement Résultats –Des altérations de METex14 ont été identifiées dans 2,7% de tous les échantillons –Les types histologiques les plus fréquents étaient les carcinomes adénosquameux (8,2%) et sarcomateux (7,7%) –Les 8 patients avec adénocarcinome porteurs de diverses anomalies de METex14 ont tiré un bénéfice clinique du traitement par crizotinib (2 RC et 4 RP) Conclusions –Les anomalies de METex14 étaient plus fréquentes chez les patients avec carcinomes adénosquameux ou sarcomateux –Un profil génomique exhaustif par capture de séquences par hybridation pour identifier les altérations de METex14 devrait être réalisé chez les patients avec CBNPC pour savoir si ces patients peuvent bénéficier d’un traitement par ITK ciblant MET 9021: Profil génomique exhaustif de 298 cancers bronchiques de différentes histologies porteurs de modifications de l’exon 14 de MET – Ou S-H et al Ou et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9021

Objectifs –Etudier la fréquence et l’impact clinique de l’examen d’un large panel de gènes dans les adénocarcinomes bronchiques (ADCB) dans un contexte multi-institutionnel Méthodes –Le Lung Cancer Mutation Consortium II comprend 16 institutions et a inclus patients avec un ADCB confirmé de stade IV, un ECOG PS 0–2 et du tissu tumoral disponible –L’examen a été réalisé sur un panel minimal de 97 allèles de 8 gènes (AKT1, BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS, MEK1, NRAS, PIK3CA), ainsi qu’une évaluation de ALK, ROS1, RET RRs, amplification de MET, et expression de MET et PTEN par IHC –Le séquençage de nouvelle génération a été utilisé dans certains cas Résultats –Des données moléculaires ont été obtenues pour 878 patients et le génotypage a été fait pour 875 –Dans la cohorte avec génotypage, les fréquences mutationnelles suivantes ont été identifiées: EGFR (16%), KRAS (27%), ALK (4%), BRAF V600E (3%) et ERBB2 (2%) –En IHC, l’expression de MET et la perte de PTEN ont été observées dans 59% et 15% des cas respectivement 11510: Effets de l’étude génomique étendue sur le bénéfice en survie dans les adénocarcinomes bronchiques: l’expérience du Lung Cancer Mutation Consortium II (LCMC II) – Asisner D et al Asisner et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 11510

Résultats –Le pronostic pourrait être plus mauvais chez les patients suivants: –Mutations TP53 chez des patients avec mutation EGFR et thérapie ciblée –Mutations KRAS chez des non fumeurs sans thérapie ciblée Conclusion –L’étude moléculaire étendue associée aux thérapies ciblées adaptées apporte un bénéfice de survie dans les adénocarcinomes bronchiques 11510: Effets de l’étude génomique étendue sur le bénéfice de survie dans les adénocarcinomes bronchiques: l’expérience du Lung Cancer Mutation Consortium II (LCMC II) – Asisner D et al Asisner et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr Mutation EGFR avec thérapie ciblée Non fumeurs sans thérapie ciblée Survie Années p=0, Mutation KRAS Pas de mutation KRAS Mutation TP53 p=0,02 Survie Années Pas de mutation TP53

CBNPC stades précoce et localement avancé Stades I, II et III

8508: Analyse poolée de radiochimiothérapie concomitante chez les patients avec CBNPC de stade III ayant partricipé aux études du U.S. cooperative group : comparaison des résultats entre patients âgés et plus jeunes – Stinchcombe T et al Objectifs –Analyser les résultats de la radiochimiothérapie concomitante (RCTC) chez des patients âgés porteurs de CBNPC de stade III avec ceux de patients plus jeunes Méthodes –Analyse de patients au stade IIIA/B issus de 15 études cliniques du US Cooperative Group –Comparaison des SG, SSP et EIs des patients ≥70 ans (n=733) et <70 ans (n=2 337) Résultats –La SG était significativement plus courte chez les patients plus âgés (HR 1,18 [IC95 1,08 – 1,29]; p=0,0006) –La SSP n’était pas différente selon l’âge (HR 1,05 [IC95 0,96 – 1,14]; p=0,41) –Il y avait un taux plus élevé d’EIs de grade ≥3 chez les plus âgés par rapport aux plus jeunes (OR 1,23 [IC95 0,97 – 1,56]) –Les EIs de grade 5 étaient plus fréquents chez les plus âgés (7,6% vs. 3,8%; p<0,05), mais les décès liés au traitement n’étaient pas différents Conclusions –Les patients plus âgés ont une SG significativement plus courte mais une SSP similaire à celle des sujets plus jeunes –Les EIs de grade 3–5 étaient plus fréquents chez les patients plus âgés mais le taux de décès liés au traitement était similaire Stinchcombe et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8508

8510: Etude de phase II randomisée de radiochimiothérapie (RCT) préopératoire +/- panitumumab suivie d’une chimiothérapie de consolidation chez des patients potentiellement opérables avec CBNPC localement avancé (stade IIIa, N2+): Nrg oncology/RTOG 0839 – Edelman M et al Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’addition de panitumumab à la RCT d’induction suivie de chirurgie (si résécable) et de chimiothérapie de consolidation dans les CBNPC localement avancés Méthodes –Les patients ont été randomisés entre chimiothérapie d’induction (paclitaxel + carboplatine) + radiothérapie concomitante (total 60 Gy) avec ou sans panitumumab 2,5 mg/kg/semaine pendant 6 semaines –Le médiastin était réévalué avant ou au moment de la résection, avant traitement de consolidation (paclitaxel + carboplatine) Résultats –61 patients étaient éligibles à l’analyse –Des EIs de grade 4 et 5 sont survenus chez 13,6% et 0% des patients sous RCT seule vs. 15,4% et 7,7% de ceux sous RCT + panitumumab respectivement –Les taux de stérilisation ganglionnaire du médiastin étaient de 68,2% et 48,7% respectivement, (p=0,96) Conclusions –L’addition de panitumumab à la RCT n’a pas amélioré les taux de stérilisation ganglionnaire du médiastin –Il y a eu une mortalité particulièrement élevée dans le bras panitumumab, bien que la relation avec le médicament ne soit pas claire Edelman et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8510

8538: Etude randomisée de phase II (RENO): efficacité et résultats de la vinorelbine orale ou de l’étoposide associés au cisplatine dans le traitement de radiochimiothérapie des CBNPC localement avancés. SLCG 10/02 – Provencio M et al Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance de la vinorelbine orale ou de l’étoposide associés au cisplatine en radiochimiothérapie dans les CBNCP localement avancés Méthodes –Etude de phase II, randomisée, ouverte Bras A: Cisplatine 80 mg/m 2 J1 + vinorelbine 80 mg/m 2 J1, 8 (2 cycles) suivis par cisplatine 80 mg/m 2 J1 + vinorelbine 40 mg/m 2 J1, D8 + radiothérapie (2 cycles) Bras B: Cisplatine 50 mg/m 2 J1, 8, 29, 36 + étoposide 50 mg/m 2 J1−5, 29−33 + radiothérapie –Critère principal: SSP; critères secondaires: TRG et SG Résultats –La SSP médiane était similaire dans les 2 bras (11,4 mois dans le bras A et 11,8 mois dans le bras B, p=0,37) –Les EIs de grade 3/4 étaient plus fréquents dans le bras B, dont oesophagites, anémie, neutropénie, thrombopénie, pneumonies et sepsis Conclusions –La vinorelbine orale en association au cisplatine avait un meilleur profil de tolérance que l’étoposide –Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les 2 bras Provencio et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8538

8542: Effet du délai avant traitement sur la survie dans le CBNPC – Anggondowati T et al Objectifs –Evaluer l’effet du délai avant traitement sur la SG dans le CBNPC Méthodes –Les patients (n= ) diagnostiqués avec CBNPC entre 2003 et 2011 ont été identifiés dans la National Cancer Data Base –Le délai avant traitement était défini comme l’intervalle de temps entre le diagnostic et le début du traitement et catégorisé: 0 jours; 0,1 à 4 semaines (référence); 4,1 à 6 semaines; et >6 semaines Résultats –Près de 43% des patients ont commencé le traitement >4 semaines après le diagnostic et 25% ont attendu >6 semaines –Parmi les patients au stade précoce (I/II) qui ont survécu au moins 36 mois, le risque de décès était plus élevé parmi ceux qui avaient attendu 4,1 à 6 semaines (HR 1,06; IC95 1,03 – 1,10), ou >6 semaines (HR 1,18; IC95 1,15 – 1,22) par rapport à ceux ayant attendu 0,1 à 4 semaines –Le bénéfice de survie pour les délais plus courts avant traitement n’a pas été trouvé chez les patients ayant survécu <12 mois ou les patients au stade IV Conclusion –Un bénéfice de survie peut être obtenu en accélérant le début du traitement chez les patients avec CBNPC à un stade précoce –Des études ultérieures sont nécessaires pour identifier les caractéristiques des patients qui permettraient à l’échelle individuelle de prédire le délai avant traitement tolérable Anggondowati et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8542

8545: Etude rétrospective de réduction du champ d’irradiation au cours de la radiochimiothérapie dans les CBNPC de stade III – Han S et al Objectifs –Evaluer la faisabilité d’une réduction du champ d’irradiation après réponse complète ou partielle au cours de la radiochimiothérapie (RCT) dans les CBNPC de stade III Méthodes –Analyse rétrospective de 97 patients avec CBNPC stade III et bonne réponse à la RCT sans chirurgie (septembre 2009 à novembre 2014) –Un scanner a été réalisé après 40–50 Gy pour évaluer l’effet du traitement Résultats –Sur 97 patients ayant obtenu une RC ou une RP après une dose totale médiane de 60,0 Gy (min–max: 50–70 Gy), 50 patients ont eu une réduction du champ d’irradiation (réduction médiane du PTV entre les plans, 184,2 cm 3 ; min–max, 28,1–449,7 cm 3 ). Le GTV initial moyen (116,8 vs. 102,9 cm 3 ) et le PTV initial (493,0 vs. 458,0 cm 3 ) étaient plus élevés chez les patients avec réduction du champ. La dose du 2e PTV (p=0,168, test de Mann-Whitney) et le taux de doses ≥60,0 Gy (70% vs. 61,7%, p=0,389) tendaient à être plus élevés dans le groupe avec réduction du champ Conclusion –La réduction du champ d’irradiation chez les patients avec CBNPC et bonne réponse à la RCT semble sûre, avec une tendance à moins de toxicité et une plus faible incidence de progression, et une épargne potentielle des tissu normaux, ce qui permet une escalade de dose, particulièrement chez les patients avec grosses tumeurs Han et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8545

8547: Absence d’évaluation ganglionnaire et survie globale dans le CBNPC – Jemal A et al Objectifs –Etudier l’impact sur la survie du traitement adjuvant post-opératoire chez des patients sans évaluation ganglionnaire Méthodes –Analyse rétrospective de patients avec CBNPC stade I–IIIA de la National Cancer Database –Analyse du statut ganglionnaire et de la survie Résultats –79,5% étaient pN0, 14,6% étaient pN1 et 5,9% n’avaient pas eu d’évaluation ganglionnaire pNx –77% des patients pNX avaient eu une résection sous-lobaire, 87% des pN0 et 95% des pN1 avaient eu une lobectomie ou plus –Les taux de SG à 5 ans étaient: 65% (pN0) vs. 47% (pNX) vs. 44% (pN1) (p [log-rank] <0,0001) –La chimiothérapie et la radiothérapie adjuvantes chez les patients pNX avec une tumeur ≤4 cm étaient associées à une augmentation du risque de mortalité toutes causes Conclusions –Les patients avec CBNPC sans évaluation ganglionnaire sont plus susceptibles de subir une résection sous-lobaire –La survie de ces patients était plus faible que celle de ceux avec évaluation ganglionnaire et elle n’était pas améliorée par le traitement adjuvant Jemal et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8547

8548: Valeur pronostique de l’index pronostique volumétrique du PET/CT chez les patients avec CBNPC opérable – Liu H et al Objectifs –Démontrer la valeur pronostique du système de stadification pronostique volumétrique du PET/CT (index PVP) chez les patients avec CBNPC opérable Méthodes –Revue rétrospective de 377 patients opérables avec un diagnostic récent de CBNPC entre 2004 et 2015 –Collecte de données sur le stade TNM clinique, MTV WB initial, et données de survie à long terme Résultats –117 patients ont été analysés dans le modèle PVP –Un index PVP plus faible était significativement associé à une meilleure SG (p<0,001) –L’index PVP avait une valeur discriminative plus importante que le stade TNM –Après ajustement sur l’âge, le sexe, le statut de performance, le traitement et l’histologie tumorale, le HR ajusté pour l’index PVP et MTV WB était de 2,09 et 1,31 (p<0,001) Conclusions –L’index PVP index a montré des performances équivalentes au stade TNM et pourrait contenir plus d’informations au sujet des patients avec CBNPC opérable –L’index PVP pourrait être utilisé dans les études cliniques pour mieux définir les cohortes expérimentales et contrôles Liu et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8548

8549: Moment optimal de réalisation de la lobectomie chez les patients avec CBNPC de stade clinique IA – Yang C-F et al Objectifs –Evaluer l’effet sur la survie d’une augmentation du délai entre le diagnostic et la lobectomie chez les patients avec CBNPC de stade clinique IA Méthodes –Analyse rétrospective de patients ayant subi une lobectomie en traitement de 1e ligne pour un CBNPC stade IA, identifiés dans la National Cancer Data Base (2006 à 2011) –La chirurgie précoce était définie comme réalisée entre 1 et 36 jours après le diagnostic et la chirurgie tardive si ≥37 jours Résultats –Les patients avec une augmentation du temps d’attente avant chirurgie étaient en général plus âgés, de race noire, avec plus de comorbidités, non assurés, avec des revenus plus faibles et un plus faible niveau d’éducation –Un délai d’attente avant chirurgie était associé à une moins bonne SG à 5 ans (59,9% avec chirurgie tardive vs. 65,5% avec chirurgie précoce; p<0,001) –En analyse multivariée, la chirurgie différée au delà de 37 jours conduisait à une augmentation du risque de décès avec un HR de 1,11 Conclusions –Un délai plus court avant la chirurgie chez les patients avec CBNPC au stade précoce est associé avec une meilleure survie –Si possible, la résection devrait être réalisée au cours des 5 semaines suivant le diagnostic Yang et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8549

8550: Traitement multimodal dans les CBNPC stade IIIA-N2: facteurs associés à la sélection du traitement et survie – Brandmaier A et al Objectifs –Evaluer les schémas thérapeutiques, les résultats des différents traitements et les facteurs clinico-pathologiques et socio-économiques associés, chez des patients avec CBNPC de stade IIIA−N2 Méthodes –Analyse rétrospective de patients avec CBNPC stade IIIA−N2 identifiés dans la National Cancer Data Base entre 2004 et 2013 –Quatre cohortes de traitement ont été évaluées: chimioradiothérapie (CR), CR néoadjuvante suivie de chirurgie (CRS), chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie (CS), et chirurgie +/- traitement adjuvant (SA) –L’analyse a porté sur l’impact des facteurs clinico-pathologiques et des séquences de traitement sur la SG Résultats –La distribution des traitements était: 70,8% CR, 8,8% CRS, 3,9% CS et 16,5% SA –Une amélioration de la SG a été observée chez les patients qui ont reçu CRS ou CS (HR 0,8; p<0,0001) Conclusions –La majorité des patients avec CBNPC stade IIIA−N2 NSCLC sont traités par CR –Les patients qui ont reçu un traitement néoadjuvant suivi par la chirurgie ont une SG plus longue, même après ajustement sur l’âge et l’indice de comorbidités Brandmaier et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8550

Objectifs –Etudier les taux d’échec et le délai jusqu’à échec de traitement dans un essai randomisé comparant la radiothérapie avec modulation d’intensité (RTMI) et la protonthérapie 3D (3DPT), concomitantes à la chimiothérapie dans les CBNPC localement avancés 8500: Essai randomisé comparant la radiothérapie avec modulation d’intensité et la protonthérapie de diffusion passive pour les CBNPC localement avancés – Liao Z et al Liao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8500 Critères de jugement Echec du protocole: pneumopathie radique grade ≥ 3, RTMI = 15% et 3DPT= 5% Echec local: RTMI = 3DPT, 15% à 6 mois, 25% à 12 mois RTMI (n=105) Critères d’inclusion CBNPC stade II– IIIB, IV Consentement éclairé (n=274) Hors protocole (n=7) Traité par RTMI (n=92) Hors protocole (n=4) Traité par 3DPT (n=57) 3DPT (n=76) 3DPT préférée (n=6) Refus de 3DPT, traité par RTMI (n=15) R (n=181)

Résultats –Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées dans les 2 bras, si ce n’est que dans le bras 3DPT, les volumes cibles étaient plus grands (p=0,071), et plus de patients ont reçu des doses plus élevées sur la tumeur ou avaient des volumes pulmonaires recevant ≥ 30–80 Gy (V ) plus importants que dans le bras RTMI –La dose moyenne pour le cœur était significativement plus faible avec 3DPT vs. RTMI (p<0,01) –Il n’y avait pas de différence significative dans les délais médians de survenue de pneumopathie radique (population totale 4,3 mois, RTMI 4,5 mois, 3DPT 4,0 mois; p=0,15) –Les SG étaient comparables entre les bras: population totale 28,3 mois, RTMI 29,3 mois, 3DPT 26,1 mois; p=0, : Essai randomisé comparant la radiothérapie avec modulation d’intensité et la protonthérapie de diffusion passive pour les CBNPC localement avancés – Liao Z et al Liao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8500 Echec du protocole (PR grade ≥3) RTMI 6,5%3DPT 10,5% Echec local à 12 mois RTMI = 3DPT 10,7%

Résultats –La comparaison du volume moyen de tissu normal irradié a montré des différences significatives Conclusions –Aucune différence n’a été montré entre RTMI vs. 3DPT lorsque la planification préthérapeutique de la comparaison entre RTMI et 3DPT correspondait aux contraintes de dose standards pour la même dose prescrite –La 3DPT a permis une épargne significative du cœur et d’irradier des volumes pulmonaires plus importants à dose élevée 8500: Essai randomisé comparant la radiothérapie avec modulation d’intensité et la protonthérapie de diffusion passive pour les CBNPC localement avancés – Liao Z et al Liao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8500 Structure3DPT (cm 3 )RTMI (cm 3 )Différence moyenne, %p 90% IRV NT 879,6696,820,10,01 80% IRV NT 1108,6966,8412,80,05 50% IRV NT 2177,92205,1-1,250,49 20% IRV NT ,172,980,298 5% IRV NT ,90,00029 iGTVall154127,717,10,156

8501: Analyse de la National Cancer Data Base de la radiothérapie par protons versus photons dans le CBNPC – Behera M et al Objectifs –Comparer la protonthérapie (PRT) et la photonthérapie (PHT) chez des patients avec CBNPC Méthodes –Les patients avec CBNPC stade I–IV traités par radiothérapie thoracique entre 2004 et 2012 ont été identifiés dans la National Cancer Data Base –La SG a été comparée pour les traitements par PRT et PHT –Un modèle de régression logistique a été utilisé pour déterminer les facteurs prédictifs de réalisation d’une PRT. Des analyses de Kaplan-Meier ont comparé les résultats de survie Résultats –Au total, patients ont été identifiés (âge médian 68 ans, hommes 57%) et 99,8% ont reçu une PHT (348 [0,2%] ont reçu une PRT) –Les facteurs prédictifs de PRT étaient: Hôpitaux généraux vs. centres universitaires (OR 0,2; p<0,001) Stade IV vs. stade précoce (OR 0,35; p<0,001) Assurance privée vs. assurance d’état (OR 0,73; p=0,02) Behera et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8501

8501: Analyse de la National Cancer Data Base de la radiothérapie par protons versus photons dans le CBNPC – Behera M et al Résultats –L’analyse multivariée a montré que la PHT était associée à une augmentation du risque relatif de décès par rapport à la PRT (HR 1,46; p<0,001) Dans la comparaison entre PHT et PRT par analyse du score de propension, la SG à 5 était de 14% et 23%; la SG médiane était de 13,5 vs. 18,4 mois, p<0,02 –Pour les patients avec maladie de stade II/III, la PHT était associée avec une augmentation du risque de décès par rapport à la PRT (HR multivarié 1,35; p<0,003) Dans la comparaison entre PHT et PRT des patients stade II/III, la SG à 5 ans était de 15% et 22%; la SG médiane était de 13,4 vs. 17,4 mois, p (log-rank)=0,019 Conclusions –Dans cette analyse rétrospective de base de données, la PRT était associée à un taux plus élevé de survie chez les patients avec CBNPC de stade II/III –Une étude randomisée de phase 3 (NRG Oncology 1308) est en cours pour évaluer si la chimiothérapie et la PRT chez les patients avec CBNPC de stade III améliorent la survie par rapport à la chimiothérapie + PHT Behera et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8501

CBNPC avancés Stades III et IV non éligibles au traitement radical 1 e ligne

Objectifs –Fournir des données actualisées sur la survie globale (SG) à long terme chez les patients naïfs (PN) ou prétraités (PPT) avec CBNPC avancé, inclus dans l’étude KEYNOTE-001 Méthodes –KEYNOTE-001 est une étude de phase 1b du pembrolizumab en monothérapie 2 mg/kg/3 semaines, 10 mg/kg/3 semaines ou 10 mg/kg/2 semaines dans le mélanome ou le CBNPC, naïfs de traitement ou préalablement traités Résultats –Au 18/09/2015, le suivi médian était de 23,1 mois (22,1 pour les PN et 10,6 pour les PPT) –Les taux de SG à 18 mois étaient de 58,1% et 36,6% pour les PN et les PPT respectivement; les taux à 24 mois étaient de 44,5% et 30,4% –La SG augmentait avec l’augmentation du score PD-L1 de la tumeur Conclusions –Le pembrolizumab apporte un bénéfice en SG à long terme aux patients avec CBNPC avancé PD-L1 + naïfs de traitement ou prétraités –L’augmentation de l’expression de PD-L1 était associée à un bénéfice plus important –Ajoutées aux résultats de KEYNOTE-010, ces données confirment PD-L1 comme biomarqueur prédictif du pembrolizumab ainsi que le bénéfice du pembrolizumab chez les patients avec CBNPC PD-L1 + (TPS ≥1%) 9026: Survie globale à long terme chez les patients avec CBNPC avancé, inclus dans l’étude KEYNOTE-001 (pembrolizumab) – Hui R et al Hui et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9026

Objectifs –Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 de l’EGF816 en monothérapie dans les CBNPC avancés ou métastatiques mutés EGFR Méthodes –Etude de phase 1 d’escalade de dose dans laquelle les patients ont reçu EGF816 en une prise quotidienne de 1 à 6 gélules (75 à 350 mg) ou de 1 à 5 comprimés (100 à 225 mg) –152 patients ont été inclus Résultats –La moitié des patients environ recevaient toujours le traitement à la date d’analyse (29 janvier 2016) avec une exposition médiane de 29,7 semaines –Les EIs supposés liés au traitement les plus fréquents étaient les rash (53,9% des patients) et la diarrhée (36,8%), et ils étaient dose-dépendants –La SSP médiane estimée pour l’ensemble des niveaux de dose était de 9,7 mois, le taux de réponse global de 46,9% et le taux de contrôle de la maladie de 87,1% Conclusions –L’EGF816 a été globalement bien toléré avec des EIs de bas grade –Près de la moitié des patients évaluables ont eu une réponse partielle 9044: Résultats actualisés de l’étude de phase 1 de l’EGF816, un ITK-EGFR de 3 e génération, dans le CBNPC avancé porteur de la mutation T790M – Tan D et al Tan et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9044

Objectifs –Démontrer que le crizotinib est supérieur à la chimiothérapie de 1 e ligne chez des patients asiatiques avec CBNPC non épidermoïde avancé ALK+ 9058: Etude de phase 3 du crizotinib en 1e ligne vs pemetrexed−cisplatine/carboplatine chez des patients asiatiques avec CBNPC non épidermoïde avancé ALK+ – Lu M et al Lu et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9058 Critère principal SSP Critères secondaires TRG, SG, évaluation du patient, tolérance Stratification ECOG PS (0 ou 1 vs. 2) R Prog Critères d’inclusion CBNPC localement avancé, en rechute ou métastatique, non épidermoïde ALK+ ECOG PS 0–2 (n=207) Chimiothérapie* IV toutes les 3 semaines (n=103) Crizotinib 250 mg 2x/j toutes les 3 semaines (n=104) *Pemetrexed 500 mg/m 2 plus cisplatine 75 mg/m 2 ou carboplatine (AUC5–6 mg·min/mL) Prog

Résultats –Le crizotinib a allongé la SSP de façon significative vs. chimiothérapie –Le TRG était significativement plus élevé sous crizotinib (87,5% vs. 45,6%; p bilatéral <0.0001) Conclusion –Le crizotinib en 1 e ligne a significativement amélioré la SSP et le TRG vs. pemetrexed– cisplatine/carboplatine dans une population asiatique avec CBNPC avancé ALK+ 9058: Etude de phase 3 du crizotinib en 1e ligne vs pemetrexed−cisplatine/carboplatine chez des patients asiatiques avec CBNPC non épidermoïde avancé ALK+ – Lu M et al Lu et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9058 SSP 1.0 Survie Mois Crizotinib (n=104)Chimiothérapie (n=103) Evènements, n (%)77 (74)89 (86) Médiane, mois11,16,8 HR (IC95)0,40 (0,29 – 0,57) papa <0,0001 a Test du log-rank stratifié unilatéral

3001: CheckMate 012: tolérance et efficacité du nivolumab + ipilimumab en 1 e ligne dans le CBNPC avancé – Hellmann M et al Objectifs –Evaluer le nivolumab en monothérapie ou en association en traitement de 1 e ligne du CBNPC avancé dans l’étude CheckMate 012. Présentation des résultats pour les bras avec nivolumab 3 mg R Critères d’inclusion CBNPC stade IIIB/IV Pas de chimiothérapie préalable pour le stade avancé ECOG PS 0–1 (n=77) Nivolumab 3 mg/kg/2S + ipilimumab 1 mg/kg/6S (n=39) Nivolumab 3 mg/kg /2S + ipilimumab 1 mg/kg/12S (n=38) Prog/ toxicité Critère principal Tolérance Critères secondaires TRG, SSP, SG, efficacité selon l’expression de PD-L1 Prog/ toxicité Hellmann et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3001

3001: CheckMate 012: tolérance et efficacité du nivolumab + ipilimumab en 1 e ligne dans le CBNPC avancé – Hellmann M et al Résultats –TRG pour nivolumab + ipilimumab: 39–47%; durée médiane de réponse non atteinte –L’efficacité du nivolumab + ipilimumab est augmentée en cas d’expression élevée de PD-L1 Expression PD-L1 tumorale ≥1% : TRG 57%; SG à 1 an 83–90% Expression PD-L1 tumorale ≥50%: TRG 92% (12/13) Conclusion –L’association nivolumab + ipilimumab a montré une efficacité prometteuse, qui augmente avec l’expression de PD-L1 Hellmann et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3001 Nivo 3mg/2S + Ipi 1mg/12S (n=38) Nivo 3mg/2S + Ipi 1mg/6S (n=39) Nivo 3mg/2S (n=52) TRG confirmé, % Durée médiane de réponse, mois (IC95)NA (11,3 – NA)NA (8,4 – NA)NA (5,7 – NA) Suivi médian, mois (IC95)12,9 (0,9 – 18,0)11,8 (1,1 – 18,2)14,3 (0,2 – 30,1) SSP médiane, mois (IC95)8,1 (5,6 – 13,6)3,9 (2,6 – 13,2)3,6 (2,3 – 6,6) SG à 1 an, % (IC95)NC69 (52 – 81)73 (59 – 83)

Objectifs –Démontrer la supériorité de l’alectinib vs. crizotinib sur la survie des patients avec CBNPC ALK+ sans traitement préalable par inhibiteur de ALK 9008: Alectinib versus crizotinib dans le CBNPC naïf d’inhibiteur de ALK: résultats préliminaires de l’étude J-ALEX – Nokihara H et al Critère principal SSP Critères secondaires SG, TRG, tolérance Critères d’inclusion CBNPC de stage IIIB/IV ou en rechute ALK+ Non prétraité par inhibiteur de ALK ≤1 chimiothérapie préalable ECOG PS 0–2 (n=207) R Prog Stratification ECOG PS (0/1 vs. 2) Ligne de traitement (1 e vs. 2 e ) Stade (IIIB/IV vs. rechute) Crizotinib 250 mg 2x/j (n=104) Alectinib 300 mg 2x/j (n=103) Trois analyses intermédiaires permettant un éventuel arrêt précoce en raison de l’efficacité ont été planifiées après 33%, 50% et 75% des évènements requis pour la SSP Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9008

Résultats –L’alectinib a été supérieur au crizotinib en SSP dans l’analyse intermédiaire (HR 0,34) 9008: Alectinib versus crizotinib dans le CBNPC naïf d’inhibiteur de ALK: résultats préliminaires de l’étude J-ALEX – Nokihara H et al Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9008 SSP (%) Mois Alectinib (N=103)Crizotinib (N=104) Evènements, n (%)25 (24,3)58 (55,8) SSP médiane, mois (IC95)NA (20,3 - NA)10,2 (8,2 – 12,0) p<0,0001 HR (IC )0,34 (0,17 – 0,71) N Alectinib Crizotinib NA 10,2 mois

Résultats –L’alectinib a été bien toléré avec moins d’EIs de grade 3–4 que le crizotinib –Dans le bras alectinib, seule la constipation (35%) est survenue avec une fréquence >30% comparativement aux nausées, diarrhée, vomissements, troubles visuels, dysgueusie, constipation, élévation des ASAT et ALAT dans le bras crizotinib Conclusions –L’alectinib a été supérieur au crizotinib chez des patients avec CBNPC ALK+ naïfs de traitement par inhibiteur de ALK, avec un meilleur profil de tolérance –L’alectinib a le potentiel pour devenir un nouveau standard en traitement de 1 e ligne dans cette population 9008: Alectinib versus crizotinib dans le CBNPC naïf d’inhibiteur de ALK: résultats préliminaires de l’étude J-ALEX – Nokihara H et al n (%) Alectinib (n=103) Crizotinib (n=104) Tous EIS100 (97,1)104 (100) EIS grade 3/427 (26,2)54 (51,9) Décès liés au traitement00 EIGs15 (14,6)27 (26,0) Arrêt de traitement pour EI9 (8,7)21 (20,2) Interruption de traitement pour EI30 (29,1)77 (74,0) Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9008

9009: Tolérance et efficacité du lorlatinib (PF ): résultats de la phase d’escalade de dose d’une étude chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ ou ROS1+ – Solomon B et al Objectifs –Evaluer la tolérance et l’efficacité du lorlatinib chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ ou ROS1+ pour établir la dose recommandée en phase 2 Solomon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9009 Critères d’inclusion CBNPC ALK+ ou ROS1+ ≥1 lésion cible extracranienne mesurable Avec ou sans métastases cérébrales Naïf de traitement ou progression après ≥1 ITK (n=54) Lorlatinib à J-7 puis 1x/j ou 2x/j en cycles de 21j, escalade de dose Prog/ toxicité Critère principal Dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase 2 Critères secondaires Tolérance et efficacité selon RECIST v1.1, y compris l’activité intracranienne

Résultats –Les patients étaient lourdement prétraités: 27 avaient reçu ≥2 ITK préalables, 20 avaient reçu 1 ITK and 7 étaient naïfs d’ITK; 39 avaient des métastases cérébrales à l’inclusion –L’hypercholestérolémie était l’EI lié au traitement le plus fréquent –Aucun patient n’a arrêté le traitement pour toxicité –Les concentrations dans le LCR à l’état d’équilibre chez 3 patients avec métastases cérébrales montraient une excellente pénétration du lorlatinib dans le SNC –La dose de 100 mg 1x/j a été sélectionnée pour la phase :Tolérance et efficacité du lorlatinib (PF ): résultats de la phase d’escalade de dose d’une étude chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ ou ROS1+ – Solomon B et al Solomon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9009 EI, n (%)Tous gradesGrade 1Grade 2Grade 3Grade 4 Tous EIs50 (93)8 (15)26 (48)13 (24)3 (6) Hypercholestérolémie*37 (69)12 (22)19 (35)4 (7)2 (4) Œdème périphérique20 (37)14 (26)6 (11)00 Hypertriglycéridémie**18 (33)8 (15)7 (13)3 (6) Neuropathie périphérique12 (22)9 (17)3 (6)0 Fatigue8 (15)5 (9)3 (6)0 *Incluant les termes hypercholestérolémie et augmentation du cholestérol total; **Incluant les termes hypertriglycéridémie et augmentation des triglycérides sanguins

Résultats –Le lorlatinib a montré une activité clinique dans les CBNPC ALK+ et les ROS1+ Conclusions –Le lorlatinib a été bien toléré à la dose recommandée pour la phase 2 de 100mg 1x/j –Des réponses cliniques durables ont été observées, y compris intracraniennes, chez les patients avec CBNPC ALK+ et ROS1+, dont plusieurs avaient des métastases cérébrales et ≥1 ITK préalable 9009:Tolérance et efficacité du lorlatinib (PF ): résultats de la phase d’escalade de dose d’une étude chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ ou ROS1+ – Solomon B et al ALK+ patients ROS+ patients Meilleure réponse depuis l’inclusion% Traitement en cours 1 ITK antérieur≥2 ITK antérieurs Patients ALK+ Traitement en cours Pas d’ITK antérieur1 ITK antérieur Meilleure réponse depuis l’inclusion, % Patients ROS+ Solomon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9009

Objectif –Actualiser l’analyse groupée des études sur le CBNPC métastatique et explorer les associations entre les études et les analyses de milestone en termes de TRG, SSP et SG Méthodes –7 études supplémentaires ont été ajoutées à l’analyse initiale groupée de 14 études –L’analyse actualisée a inclus patients –Milestone ratios: –TRG à 6 mois –SSP à 9 mois –SG à 9 mois –SG à 12 mois –Des analyses de régression linéaire pondérées (poids égal au nombre de patients dans chaque étude) pour les HR vs. milestone ratios ont été réalisées et les coefficients de détermination ont été calculés 9010: Analyses de tendance d’étape (milestone analyses) des inhibiteurs de checkpoint immunitaires, thérapies ciblées et traitement standard dans les études sur le CBNPC métastatique soumises à la FDA : actualisation des analyses groupées – Blumenthal G et al Blumenthal et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9010

Résultats –Il y avait une association modeste entre: –Le HR de SG et la SG à 12 mois –Le HR de SSP et le TRG à 6 mois 9010: Analyses de tendance d’étape (milestone analyses) des inhibiteurs de checkpoint immunitaires, thérapies ciblées et traitement standard dans les études sur le CBNPC métastatique soumises à la FDA : actualisation des analyses groupées – Blumenthal G et al Blumenthal et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9010 HR de SG vs RR de SG à 12 mois HR de SG Ratio de taux de SG à 12 mois (exp/ctrl) R-sq = 0, HR de SSP vs OR de TRG à 6 mois R-sq = HR de SSP OR de la réponse (Exp vs. Ctrl) à 6 mois Etudes thérapies ciblées Etudes thérapies non ciblées 1 e ligne Etudes thérapies non ciblées 2 e ligne

Résultats –Les taux de milestone pour les TRG, SSP et SG étaient plus élevés dans les essais de thérapie ciblée Conclusions –Au niveau des études, ces analyses de milestone exploratoires suggèrent des associations modestes entre la SG à 12 mois le le HR de SG, et entre le HR de SSP et le TRG à 6 mois –Cependant, certains patients ont été censurés avant la date de milestone, ce qui a pu influencer la robustesse des estimation des taux de milestone –Une étude complémentaire des taux de milestone comme critère secondaire / exploratoire dans les essais randomisés contrôlés prospectifs pourrait être nécessaire 9010: Analyses de tendance d’étape (milestone analyses) des inhibiteurs de checkpoint immunitaires, thérapies ciblées et traitements standard dans les études sur le CBNPC métastatique soumises à la FDA : actualisation des analyses groupées – Blumenthal G et al Blumenthal et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9010 EtudeTRG 6 moisSSP 9 moisSG 9 moisSG 12 mois Thérapie ciblée Thérapie non ciblée 1e ligne (n=8) Thérapie non ciblée 2e ligne (n=9)

CBNPC avancés Stades III et IV non éligibles au traitement radical Lignes ultérieures

Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance du vandetanib chez les patients ayant un CBNPC avancé avec réarrangement de RET, en échec d’au moins une ligne de chimiothérapie Méthodes –Etude multicentrique, monobras, de phase 2 au Japon –Patients avec fusion de RET, traités par vandetanib oral 300 mg/j en cycles de 28 jours –Critère principal: TRG; critères secondaires SSP et TCM Résultats –34 des patients (2%) avaient des CBNPC avec réarrangement RET, 19 (10 KIF5B- RET, 6 CCDC6-RET et 3 RET inconnu) ont été enrôlés dans l’étude, dont 17 étaient évaluables pour l’efficacité –Le TRG était de 53% (IC95 31 – 74), 9 réponses partielles et le TCM était de 88% –La SSP médiane était de 4,7 mois (IC95 2,8 – 8,3) et la SG à 1 an de 47% Conclusions –Le vandetanib a montré une activité antitumorale marquée chez ces patients ayant un CBNPC avancé avec réarrangement de RET –Le sous-type CCDC6-RET a montré une sensibilité particulièrement élevée au vandetanib 9012: Etude de phase II ouverte, monobras, du vandetanib chez des patients ayant un CBNPC avancé avec réarrangement de RET: l’étude Luret – Seto T et al Seto et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9012

Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance du vandetanib chez les patients ayant un CBNPC avancé avec réarrangement de RET Méthodes –Etude ouverte de phase 2 chez des patients ayant un CBNPC avancé avec fusion de RET en échec d’une chimiothérapie à base de platine –Traitement par vandetanib 300 mg/j Résultats –18 patients (12 hommes, 6 femmes) ont été enrôlés entre juillet 2013 et octobre 2015 –Le TRG était de 17% (3/18 patients); 28% des patients (5/18) avaient une maladie stable de 6 mois ou plus –La SSP médiane était de 4,54 mois et la SG médiane était de 11,63 mois Conclusions –Le vandetanib est modérément actif chez les patients présentant un CBNPC avancé avec réarrangement de RET –De nouvelles études sont nécessaires pour déterminer les mécanismes de résistance intrinsèques aux inhibiteurs de RET 9013: Etude de phase II du vandetanib chez des patients avec CBNPC porteur d’un réarrangement de RET – Lee S-H et al Lee et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9013

Objectifs –Evaluer l’activité antitumorale et la tolérance du crizotinib chez des patients asiatiques avec CBNPC avancé ROS1 positif Méthodes –Etude en cours, ouverte, monobras de phase 2 chez 129 patients avec CBNPC avancé ROS1 positif, ALK négatif ayant reçu ≤3 lignes de traitement préalable systémique –Les patients ont été traités par crizotinib à la dose initiale de 250 mg 2x/j en cycles de 28 jours –Le critère principal était le TRG; les critères secondaires étaient le TCM et la SSP Résultats –TRG selon le comité indépendant: 69% (IC95 61 – 77), non affecté par le nombre de lignes antérieures (min–max 63−80%) –TCM: 88,2% à la semaine 8 et 80,3% à la semaine 16 –La SSP médiane était de 13,4 mois, avec 54% des patients toujours suivis –La durée médiane du traitement par crizotinib était de 34 semaines (0,6–94) Conclusion –Cette étude est en faveur d’un bénéfice clinique du crizotinib chez les patients d’extrême orient avec CBNPC avancé ROS1 positif 9022: Etude de phase II du crizotinib chez des patients d’extrême orient ayant un CBNPC avancé ROS1 positif – Goto K et al Goto et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9022

Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association pembrolizumab + ipilimumab en recherche de dose et phase d’extension de l’étude KEYNOTE-021 Méthodes –KEYNOTE-021 est une étude multi-cohortes de phase 1/2 du pembrolizumab plus chimiothérapie à base de platine, immunothérapie ou thérapie ciblée EGFR pour les CBNPC avancés –Phase 1, cohorte de recherche de dose (D): la cohorte initiale a suivi un schéma standard 3+3; les doses ont été réduites de 3 à 1 mg/kg et de 10 à 2 mg/kg, respectivement, selon les données de toxicité (n=18) –Phase 2, cohorte d’extension monobras (H): pembrolizumab 2 mg/kg/3S + ipilimumab 1 mg/kg/3S étaient les schémas recommandés pour la phase 2 (n=33) –Critère principal: TRG; critères secondaires: SSP, durée de réponse, et tolérance 9027: Etude de phase I/II du pembrolizumab plus ipilimumab en traitement de 2 e ligne des CBNPC: cohortes D et H de l’étude KEYNOTE-021– Gubens M et al Ipilimumab 4 doses Pembrolizumab 2 ou 10 mg/kg/3S pendant au maximum 2 ans // 105 Gubens et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9027

Résultats –Durée médiane du suivi: 7 mois (0,1−17) –Le TRG était de 25% (2 RC, 9 RP); 17 (40%) patients ont eu une maladie stable et 8 (18%) une progression –La SSP médiane était de 6 mois (1,5−16,6) Conclusions –L’association pembrolizumab + ipilimumab chez des patients avec CBNPC avancé, prétraités, a montré une toxicité significative et un TRG similaire à celui du pembrolizumab seul –La SSP pourrait être meilleure que celle observée avec le pembrolizumab en monothérapie 9027:Etude de phase I/II du pembrolizumab plus ipilimumab en traitement de 2 e ligne des CBNPC: cohortes D et H de l’étude KEYNOTE-021– Gubens M et al Gubens et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9027 SSP, % Mois Pembrolizumab 2 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (n=44) N

Objectifs –Evaluer l’amplification de HER2 chez les patients avec CBNPC muté EGFR avant et après acquisition de résistance Méthodes –Des biopsies tissulaires de 85 patients avec adénocarcinome bronchique muté EGFR, métastatique ou en rechute, avec résistance acquise aux ITK-EGFR, ont été réalisées avant initiation du traitement et au stade de résistance –Le ratio HER2/CEP17 et le nombre moyen de copies de HER2 ont été évalués par FISH –L’expression de la protéine HER2 a été déterminée par IHC Résultats –Au total, 10% des échantillons présentaient une amplification de HER2 au stade de résistance et 20% chez les patients traités par afatinib + cetuximab Conclusions –L’amplification de HER2 pourrait être un mécanisme de résistance au traitement de 1 e ligne par erlotinib seul, et de 2 e ligne par erlotinib + un autre agent ou afatinib + cetuximab –Ces résultats nécessitent des études complémentaires sur les traitements anti HER2 dans les tumeurs mutées EGFR qui portent des altération de HER2 9049: Amplification de HER2 dans les CBNPC mutés EGFR après acquisition de résistance aux traitements ciblés EGFR – Xia B et al Xia et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9049 Erlotinib seulErlotinib + autre agentAfatinib + cetuximabAfatinib seul Nombre d’échantillons Amp. HER2, n (%)2 (6,3)2 (14,3)2 (20,0)0

Objectifs –Utiliser le séquençage de nouvelle génération pour évaluer les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées chez les patients avec CBNPC ROS1+ et ALK+ Méthodes –L’examen a été réalisé sur un total de 7 ROS1+ et 35 ALK+ –Les échantillons ont été étudiés par le séquenceur Illumina NextSeq Résultats –Des mécanismes potentiels de résistance ROS1 et ALK ont été identifiés chez 23 (65%) patients avec fusions ALK et 2 (28%) patients avec fusions ROS1 –33% des ALK+ et 14% des ROS1+ avaient des mutations des domaines kinase –Les mutations des domaines kinase ALK les plus fréquemment identifiées étaient L1196M and F1174X Conclusions –La rebiopsie de patients avec mutations accessibles aux thérapies ciblées, progressant sous traitement, pourrait aider à orienter les traitements ultérieurs –Des mécanismes autres que les mutations des domaines kinase sont responsables de résistance au traitement dans la majorité des cas 9065: Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées des CBNPC ROS1+ et ALK+ – McCoach C et al McCoach et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9065

Objectifs –Evaluer les mécanismes de résistance au crizotinib chez les patients avec CBNPC ROS1+ Méthodes –Analyses de biopsies répétées chez 10 patients, réalisées au cours du suivi en routine ou après approbation d’un comité scientifique –Des échantillons de liquide pleural, tissu cérébral ou pulmonaire ont été analysés par séquençage de Sanger du domaine kinase ROS1 ou par séquençage de nouvelle génération ciblé Résultats –Des mutations de résistance ROS1 ont été identifiées dans 5/11 (45%) échantillons, dont 5/8 (62,5%) étaient des échantillons autres que cérébraux –Des mutations de résistance ROS1 ont été trouvées au niveau de 2 résidus: G2032R dans 4 (36%) échantillons et D2033N dans 1 (9%) échantillon Conclusions –Les mutations de résistance ROS1 sont relativement fréquentes dans les cancers bronchiques ROS1 + progressant sous crizotinib, en particulier chez les patients avec progression hors du système nerveux central –La mutation ROS1 G2032R semble être une mutation de résistance dominante 9072: Fréquence et spectre des mutations de résistance ROS1 chez les patients avec cancer bronchique ROS1+ progressant sous crizotinib – Gainor J et al Gainor et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9072

3000: Caractérisation des patients traités avec un inhibiteur de PD-1 après progression RECIST d’un CBNPC métastatique – Kazandjian D et al Objectifs –Evaluer l’effet de la poursuite d’un traitement par anticorps monoclonal anti PD-1 après progression définie par les critères RECIST chez des patients avec CBNPC métastatique Kazandjian et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3000 R Données poolées de 3 essais multicentriques soumis à la FDA, évaluant Une monothérapie anti-PD-1 Des patients avec CBNPC métastatique ayant progressé après traitement initial (n=535) Pas de poursuite anti PD-1 à progression (n=414) Poursuite anti-PD-1 à progression (n=121) Critères de jugement Meilleure réponse RECIST avant progression, cause de la 1 e progression, pourcentage de patients ayant tiré un bénéfice de l’anti PD-1, défini par une réduction ≥30% par rapport à l’inclusion pour la somme des plus grands diamètres de la lésion cible

3000: Caractérisation des patients traités avec un inhibiteur de PD-1 après progression RECIST d’un CBNPC métastatique – Kazandjian D et al Résultats –10 (8,3%) patients ayant poursuivi l’anti PD-1 ont eu une réduction supplémentaire du volume tumoral (diminution supplémentaire ≥30%) –Les meilleures réponses globales étaient RP pour 4 patients; maladie stable pour 2 patients et progression pour 4 patients –5 des 10 patients ont eu une réponse pendant au moins 6 mois avec 3 patients toujours en réponse après plus d’un an –7 des 10 patients ont rempli les critères de meilleure réduction tumorale ≥30% Conclusions –Il n’est pas clairement déterminé si la réduction tumorale supplémentaire sous anti PD-1 est due à l’anti PD-1 ou à un effet différé de l’immunothérapie –Les risques du traitement continu (EIs immunologiques) doivent être mis en balance avec la possibilité d’une réduction tumorale supplémentaire Kazandjian et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3000

3002: Etude de phase Ib de PF en association avec le pembrolizumab chez des patients avec tumeur solide avancée – Tolcher A et al Objectifs –Evaluer la tolérance globale, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, et l’activité anti- tumorale de l’utomilumab + pembrolizumab chez des patients avec tumeurs solides avancées Méthodes –23 patients avec tumeurs solides, dont CBNPC, carcinome rénal, cancer tête et cou, CBPC, cancer du colon, du pancréas, de la thyroïde, sarcome, thymome et mélanome, ont reçu utomilumab (0,45 à 5,0 mg/kg) et pembrolizumab (2 mg/kg) à J1 en cycles de 21 jours –La dose maximale tolérée était définie comme la plus forte combinaison de posologies associée à un taux de toxicité dose-limitante (DLT) <25% pendant les 2 premiers cycles Résultats –6 des 23 (26%) patients traités ont eu une RC ou RP confirmée –Aucun patient n’a arrêté le traitement pour toxicité –La dose maximale tolérée pour l’utomilumab était au moins 5 mg/kg/3S –Aucune DLT n’a été rapportée et 6 patients sont toujours sous traitement Conclusion –La tolérance et l’efficacité de l’utomilumab à des doses jusqu’à 5,0 mg/kg en association au pembrolizumab mérite des études supplémentaires chez les patients avec tumeur solide avancée Tolcher et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3002

6610: Coût-efficacité de l’alectinib dans les CBNPC avancés ALK+ prétraités par crizotinib – Carlson J et al Objectifs –Estimer le coût-utilité de l’alectinib vs. ceritinib du point de vue des payeurs aux Etats Unis Méthodes –Modèle de coût-utilité utilisant les méthodes de partition de la survie et 3 états de santé: absence de progression (PF), post-progression (PP) et décès –Les données de survie étaient issues des études clés (alectinib: NP28761 & NP28673; ceritinib: ASCEND I et II) –Les coûts comprenaient les médicaments, les EIs et les soins de support –Les utilités dans les stades PF (alectinib: 0,79; ceritinib: 0,73) et PP (0,46) étaient basées sur les données des études et de la littérature respectivement Carlson et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6610

6610: Coût-efficacité de l’alectinib dans les CBNPC avancés ALK+ prétraités par crizotinib – Carlson J et al Résultats –Le traitement par alectinib vs. ceritinib était associé à des augmentations de 2,55 mois de l’état PF, de 0,44 QALYs (quality adjusted life-years) et de $13 803, aboutissant à un coût/QALY moyen de $ –Dans l’analyse probabiliste de sensibilité, l’alectinib avait une probabilité de 89% d’être coût effectif en payant $ /QALY –Les résultats du modèle étaient surtout impactés par le prix des médicaments et les utilités de l’état PF Carlson et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6610 Coût préprogression Coût postprogressionCoût total Années de vieQALYs Alectinib Ceritinib $ $ $ $ $ $ ,39 1,67 1,42 0,98 Différence$9 462$4 341$ ,720,44 RCEI$19 223$ RCEI: ratio coût-efficacité incrémental

6610: Coût-efficacité de l’alectinib dans les CBNPC avancés ALK+ prétraités par crizotinib – Carlson J et al Résultats –L’alectinib était <$ /QALY dans tous les scénarios Conclusions –Le traitement par alectinib des patients avec CBNPC ALK+ prétraités par crizotinib a augmenté le temps de survie sans progression et les QALYs vs. ceritinib –L’augmentation du coût marginal était causée par des durées de traitement plus longues sous alectinib –Ce modèle démontre que l’alectinib pourrait être considéré comme un traitement coût effectif après progression sous crizotinib selon les seuils les plus couramment utilisés ($ /QALY) Carlson et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6610 Scénario Coût par QALY Données de survie de l’alectinib limitées aux patients avec chimiothérapie antérieure + crizotinib vs. ASCEND $ Valeurs de l’utilité PF égales pour alectinib et ceritinib$ SG sous ceritinib supposée identique à celle sous alectinib$63 994

6617: Estimation des coûts de prise en charge des évènements indésirables liés au traitement par nivolumab et docétaxel dans les études de phase III CheckMate 017 et CheckMate 057 dans le CBNPC – Venkatachalam M et al Objectifs –Evaluer la fréquence et les coûts associés aux EIs de grade 2–4 dans les études pivots de phase III nivolumab vs. docétaxel dans le CBNPC stade IIIB/IV: CheckMate 017 (épithélioïde) et CheckMate 057 (non-épithélioïde) Méthodes –Les données des 260 patients randomisés dans le bras docétaxel ou nivolumab des 2 études ont été utilisées pour estimer la fréquence des EIs liés au traitement nécessitant une prise en charge, y compris les EIs graves et non graves –Estimation des coûts des EIs Grade 2: la consommation de soins associés avec les EIs de grade 2 était basée sur l’estimation clinique et les coûts étaient calculés selon le Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) ou d’autres sources selon les cas Grade 3–4: le coût des EIs a été calculé selon le HCUP –Les coûts ont été ajustés pour refléter les coûts US « équivalents 2012 », en utilisant les tableaux de données accessibles au public de la partie médicale du « Consumer Price Index » Venkatachalam et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6617

6617: Estimation des coûts de prise en charge des évènements indésirables liés au traitement par nivolumab et docétaxel dans les études de phase III CheckMate 017 et CheckMate 057 dans le CBNPC – Venkatachalam M et al Résultats –Dans les 2 études, les EIs liés au traitement ont été observés plus fréquemment avec le docétaxel qu’avec le nivolumab Venkatachalam et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6617 CheckMate 017 CheckMate Nombre total d’évènements au cours de l’étude Grade Grade 3–4Grade 2Grade 3–4 DocétaxelNivolumab Grade Grade 3–4Grade 2Grade 3–4 DocétaxelNivolumab Nombre total d’évènements au cours de l’étude

6617: Estimation des coûts de prise en charge des évènements indésirables liés au traitement par nivolumab et docétaxel dans les études de phase III CheckMate 017 et CheckMate 057 dans le CBNPC – Venkatachalam M et al Résultats –Le coût de prise en charge des EIs liés au traitement (EILTs) était 15,8 et 10,7 fois plus élevé dans le bras docétaxel que dans le bras nivolumab pour CheckMate 017 et 057 respectivement Conclusions –Parallèlement à la plus grande fréquence des EILTs associés au docétaxel, il y avait des différences importantes dans les coûts, en faveur du nivolumab –La réduction des coûts de prise en charge des EIs liés au nivolumab devrait être prise en compte dans l’évaluation du médicament dans cette population CheckMate 017CheckMate 057 Docétaxel (n=129) Nivolumab (n=131) Docétaxel (n=268) Nivolumab (n=287) Nombre d’EILTs Coût total de prise en charge des EILTs, $ Coût par EILT, $ Coût par patient traité dans chaque étude, $ Venkatachalam et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 6617

Objectifs –Caractériser l’hétérogénéité inter et intra patients des mécanismes de résistance des CBNPC mutés EGFR, par l’analyse de l’ADN tumoral circulant Méthodes –Un profil personnalisé de la tumeur par séquençage exhaustif (CAPP-Seq) a été réalisé sur un total de 115 échantillons de plasma de 43 patients avec CBNPC T790M+, enrôlés dans les études TIGER-X (n=42) et TIGER-2 (n=1) –Le séquençage était réalisé sur des échantillons: –A l’inclusion, i.e. suivant l’ITK EGFR de 1 e ligne –A progression, i.e. suivant le rociletinib, ITK EGFR de 3 e génération 9000: Hétérogénéité inter- et intra-patients des mécanismes de résistance – Chabon J et al Chabon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9000

Résultats –L’hétérogénéité intra-patient des mécanismes de résistance était fréquente –46% of patients avaient des mécanismes autres que T790M après la 1 e ligne de traitement par ITK –A noter, des mécanismes de résistance multiples ont été détectés chez 21% des patients après le rociletinib en 3 e ligne 9000: Hétérogénéité inter- et intra-patients des mécanismes de résistance – Chabon J et al Chabon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9000 T790M seul T790M + SCNA (gain du nombre de copies) – MET ou ERBB2 T790M+SCNA+SNV – SCNA pour MET et SNV dans PIK3CA ou RB1 T790M + SNV(s) – EGFR, PIK3CA ou RB1 46% avec >1 mécanisme SNV: variant nucléotidique simple; SCNA: modification du nombre de copies

Résultats après le traitement de 1 e ligne par ITK –La présence de mécanismes de résistance multiples était associée à un mauvais pronostic Conclusions –La fréquence de l’hétérogénéité intra-patient des mécanismes de résistance était élevée –L’association entre la présence de mécanismes de résistance multiples et le mauvais pronostic souligne l’importance de l’hétérogénéité tumorale chez ces patients 9000: Hétérogénéité inter- et intra-patients des mécanismes de résistance – Chabon J et al Chabon et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9000 Données de la cohorte d’extension avec évaluation pré-thérapeutique de MET déterminée par CAPP Seq ctDNA analysis, FISH sur la biopsie tumorale ou à partir de l’histoire du patient Variation maximale du volume tupomral, % –20 –40 –60 –80 –100 MET+ et T790M avant traitement MET- et T790M avant traitement RP MS Prog p<0,05 SSP, % MET+ et T790M pre-tx (n=16) MET- et T790M pre-tx (n=33) 50 SSPm, mois 3,3 5,6 Log rank p=0, Mois 0

Objectifs –Comparer la détection des mutations EGFR dans l’ADN tumoral à partir du sang et de l’urine à celle des mutations dans le tissu tumoral apparié Méthodes –Patients inclus dans l’étude TIGER-X, une étude de phase 1/2 du rociletinib chez des patients avec CBNPC muté EGFR avancé –Le statut EGFR a été évalué par les méthodes suivantes sur les échantillons prélevés avant traitement par rociletinib: –Tissu tumoral: therascreen EGFR test (Qiagen) (n=540) –Plasma: BEAMing (Sysmex) (n=482) –Urine: méthode quantitative « short footprint assay » utilisant le séquençage de nouvelle génération (Trovagene) (n=213) 9001: Génotypage EGFR d’échantillons appariés de tissu tumoral, plasma et urine chez des patients avec CBNPC traités par rociletinib – Wakelee H et al Wakelee et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9001

9001: Génotypage EGFR d’échantillons appariés de tissu tumoral, plasma et urine chez des patients avec CBNPC traités par rociletinib – Wakelee H et al Résultats –La sensibilité du plasma était de 80,9% (313/387), avec tissu tumoral pris pour référence –Le plasma a identifié presque autant de patients T790M+ (n=374) que le tissu tumoral (n=387) quand les biopsies inadéquates étaient prises en compte (n=55) –La détection urinaire était aussi sensible, 81,1% (142/175) avec tissu tumoral pris pour référence –L’urine a identifié presque autant de patients T790M+ patients (n=169) que le tissu tumoral (n=175) quand les biopsies inadéquates étaient prises en compte (n=22) –Le TRG était similaire pour les T790M+ quel que soit le type d’échantillon: 33,9% tissu tumoral, 32,1% plasma et 36,7% urine Wakelee et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9001 T790M Tissu Total PositifNégatifInadéquat* Plasma (BEAMing) Positif Négatif Total Plasma vs. tissu *Incluant les cas où la biopsie tissulaire ne montrait pas de cellules tumorales, les résultats du test EGFR test invalides ou quand il n’y avait pas de tissu disponible pour le test centralisé

Résultats –Le plasma, le tissu tumoral et l’urine ont identifié des sous-groupes indépendants ou communs de patients T790M+ patients –96% des échantillons étaient T790M+ pour au moins un type de prélèvement –4% étaient T790M- ou inadéquats pour les 3 types de prélèvement Conclusions –Les tests de la mutation T790M dans le plasma, le tissu tumoral et l’urine sont complémentaires, chacun identifiant des cas non identifiés par les autres –Chez les patients T790M+, le TRG était similaire que le statut T790M soit identifié par l’un ou l’autre test –La détection des mutations EGFR dans le plasma ou l’urine est une option possible surtout lorsque le tissu tumoral n’est pas disponible 9001: Génotypage EGFR d’échantillons appariés de tissu tumoral, plasma et urine chez des patients avec CBNPC traités par rociletinib – Wakelee H et al Wakelee et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr Tissu Urine Plasma Cas T790M + (n=181) Total + pour tissu tumoral:146 of 181 Total + pour plasma:145 of 181 Total + pour urine: 144 of (57%) étaient + pour les 3 types

Objectifs –Evaluer l’effet d’un traitement local de consolidation (TLC) agressif chez les patients avec CBNPC oligométastatique qui n’ont pas progressé après un traitement de 1 e ligne systémique (TPLS)* 9004: Traitement local de consolidation pour améliorer la survie sans progression des patients avec CBNPC oligométastatique qui reçoivent un traitement systémique d’induction: résultats d’une étude de phase II multi-institutionnelle randomisée – Gomez D et al Gomez et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9004 Critère principal SSP Critères secondaires SG, tolérance Critères d’inclusion CBNPC confirmé histologiquement Stade IV ≤3 métastases Pas de progression RECIST après TPLS* (n=49) R Prog Stratification Statut ganglionnaire, statut EGFR/EML4- ALK, réponse au TPLS, métastases SNC, nombre de métastases TS seul (n=24) TLC † +/- TS (n=25) *≥4 cycles de doublet à base de platine, ≥ 3 mois d’erlotinib, afatinib ou gefitinib en cas de mutation EGFR ou ≥ 3 moi\s de crizotinib en cas de fusion EML4-ALK; † TLC: chimioradiothérapie ou résection chirurgicale de tous les sites; TS: traitement systémique Crossover pour TLC autorisé à progression

Résultats –Le TLC a significativement amélioré la SSP à 8 mois et l’étude a été interrompue précocement –Aucune différence substantielle de toxicité n’a été observée entre les 2 bras –Aucune toxicité de grade 3–5 n’a été observée dans le bras TLC 9004: Traitement local de consolidation pour améliorer la survie sans progression des patients avec CBNPC oligométastatique qui reçoivent un traitement systémique d’induction: résultats d’une étude de phase II multi-institutionnelle randomisée – Gomez D et al Gomez et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9004 SSP Années N TLC Pas de TLC TLC Pas de TLC p=0,005 SSP médiane, mois Pas de TLC:3,9 (IC95 2,2 – 6,6) TLC:11,9 (IC95 5,4 – NA)

Résultats –Dans une analyse exploratoire, le TLC a aussi allongé le délai de développement de nouvelles lésions (DDNL) Conclusions –Le TLC a été associé à une amélioration de la SSP avec une toxicité acceptable chez des patients avec CBNPC oligométastatique n’ayant pas progressé après une 1 e ligne de traitement systémique –Le développement de nouvelles lésions ayant aussi été réduit, ce traitement pourrait également réduire la diffusion métastatique 9004: Traitement local de consolidation pour améliorer la survie sans progression des patients avec CBNPC oligométastatique qui reçoivent un traitement systémique d’induction: résultats d’une étude de phase II multi-institutionnelle randomisée – Gomez D et al Probabilité de survie sans nouvelle lésion Années N TLC Pas de TLC TLC Pas de TLC p=0,0497 DDNL médian 11,9 mois pour TLC vs. 5,7 mois pour pas de TLC (p=0,0497) Gomez et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9004

Objectifs –Comparer l’association bevacizumab + paclitaxel hebdomadaire au docétaxel en traitement de 2 e ou 3 e ligne des CBNPC non épidermoïdes avancés 9005: Paclitaxel hebdomadaire plus bevacizumab versus docétaxel en traitement de 2 e ou 3 e ligne des CBNPC non épidermoïdes avancés: résultats de l’étude de phase III IFCT ULTIMATE – Cortot A et al Cortot et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9005 Critère principal SSP Critères secondaires TRG (8 semaines), SG, tolérance, qualité de vie Critères d’inclusion Adultes avec CBNPC non épidermoïde avancé Progression après 1 ou 2 lignes de traitement incluant une chimiothérapie à base de platine ECOG PS 0–2 (n=166) 2:1 Prog Stratification Centre ECOG Docétaxel 75 mg/m 2 toutes les 3 semaines (n=55) Paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15 + bevacizumab 10 mg/kg J1, 15 toutes les 4 semaines (n=111) Lignes antérieures Exposition antérieure au bevacizumab Crossover facultatif à progression

Résultats –Caractéristiques cliniques bien équilibrées entre les bras; 31% avaient déjà reçu du bevacizumab et 69% avaient eu une ligne de traitement antérieur –Le suivi médian était de 28,9 mois 9005: Paclitaxel hebdomadaire plus bevacizumab versus docétaxel en traitement de 2 e ou 3 e ligne des CBNPC non épidermoïdes avancés: résultats de l’étude de phase III IFCT ULTIMATE – Cortot A et al Cortot et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9005 Paclitaxel + bevacizumab DocétaxelHR (IC95)p SSP médiane, mois5,43,90,62 (0,44 – 0,87)0,006 Bevacizumab antérieur1,20 (0.64 – 2,26) Pas de bevacizumab antérieur0,41 (0.27 – 0,62) 1 ligne de traitement préalable0,59 (0,39 – 0,90) 2 lignes de traitement préalable0,56 (0,30 – 1,04) TRG, %22,55,50,006 RC, %00 RP, %22,55,5 MS, %49,552,7 TCM, %7258,2 Progression, %18,934,5 SG médiane, mois9,911,41,18 (0,81 – 1,72)0,40

Résultats –Il y a eu significativement plus d’EIs (tous grades) dans le bras paclitaxel + bevacizumab (98,2%) que dans le bras docétaxel (90,9%; p=0,03) –Les EIs de grade 3–4 survenus pendant la 1 e séquence de traitement (avant tout switch) étaient comparables dans les bras paclitaxel + bevacizumab et docétaxel (45,9% et 54,5%) et incluaient neutropénie (19,3% vs. 45,4%), asthénie (8,3% vs. 5,5%), neuropathie (8,3% vs. 0,0%) et hypertension (7,3% vs. 0,0%), respectivement –Trois EIs de grade 5 ont été rapportés: 1 (1,8%) dans le bras docétaxel (pneumonie) et 2 (1,8%) dans le bras paclitaxel + bevacizumab (AVC ischémique et fistule oesophagobronchique) Conclusions –En traitement de 2 e ou 3 e ligne le paclitaxel + bevacizumab a significativement amélioré la SSP et le TRG par rapport au docétaxel, avec un profil de toxicité gérable chez ces patient avec CBNPC non épidermoïde avancé –Le paclitaxel hebdomadaire + bevacizumab devrait être considéré comme une option thérapeutique dans ce contexte 9005: Paclitaxel hebdomadaire plus bevacizumab versus docétaxel en traitement de 2 e ou 3 e ligne des CBNPC non épidermoïdes avancés: résultats de l’étude de phase III IFCT ULTIMATE – Cortot A et al Cortot et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9005

9007: Brigatinib chez des patients avec CBNPC ALK+ réfractaire au crizotinib: premiers résultats d’efficacité et tolérance de l’étude pivot randomisée de phase 2 ALTA – Kim D-W et al Objectifs –Evaluer 2 doses de l’ITK brigatinib chez des patients avec CBNPC ALK+ Kim et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9007 Critère principal TRG confirmé par l’investigateur RECIST v1.1 Critères secondaires TRG confirmé (par ICR), réponse SNC confirmée, SSP, SG, durée de réponse, tolérance Critères d’inclusion CBNPC ALK+ avancé ou métastatique Progression sous crizotinib Pas d’autre ITK ciblant ALK préalable Age ≥18 ans (n=222) R Prog/ toxicité Stratification Métastases cérébrales à l’inclusion Meilleure réponse au crizotinib Brigatinib 180 mg/j avec une période de 7 jours à 90 mg (n=110) Brigatinib 90 mg/j (n=112)

Résultats –Le brigatinib 180 mg a permis d’obtenir un TRG de 54% –Parmi les patients avec métastases cérébrales actives, mesurables à l’inclusion, le TRG était de 36% avec le brigatinib 90 mg et 67% avec le brigatinib 180 mg –Aucune augmentation du risque de toxicité pulmonaire précoce n’a été observée 9007: Brigatinib chez des patients avec CBNPC ALK+ réfractaire au crizotinib: premiers résultats d’efficacité et tolérance de l’étude pivot randomisée de phase 2 ALTA – Kim D-W et al Kim et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9007 Efficacité évaluée par l’investigateur, n (%) 90 mg/j (n=112) 180 mg/* (n=110) TRG confirmé [IC97,5]50 (45) [34 – 56]59 (54) [43 – 65] RC confirmées RP confirmées RP en attente de confirmation 1 (1) 49 (44) 2 (2) 4 (4) 55 (50) 2 (2) *avec une période de 7 jours à 90 mg

Résultats –SSP médiane > 1 an (12,9 mois) avec le brigatinib 180 mg Conclusions –Le brigatinib a montré une efficacité substantielle et une tolérance acceptable dans les 2 bras –Une étude de phase 3 randomisée du brigatinib 180 mg vs. crizotinib chez les patients naïfs d’inhibiteur d’ALK est en cours 9007: Brigatinib chez des patients avec CBNPC ALK+ réfractaire au crizotinib: premiers résultats d’efficacité et tolérance de l’étude pivot randomisée de phase 2 ALTA – Kim D-W et al Kim et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr mg/j 180 mg/j* Mois SSP, % 100 mSSP (IC95)HR (IC95) † 9,2 mois (7,4 – 15,6) 0,55 (0,35 – 0,86) 12,9 mois (11,1 – NA) *avec une période de 7 jours à 90 mg † l’étude n’était pas conçue pour comparer les bras, mais des comparaisons post hoc ont été réalisées pour choisir la dose ultérieure

Objectifs –Inclusion d’une cohorte d’extension pour évaluer l’efficacité et la tolérance du sacituzumab govitecan (IMMU-132) chez des patients avec CBNPC prétraités 9011: Traitement des CBNPC métastatiques par l’anticorps conjugué anti-Trop-2-SN-38 sacituzumab govitecan (IMMU-132) – Camidge DR et al Camidge et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9011 Critère principal Tolérance Critères secondaires Réponse (RECIST 1.1) Critères d’inclusion CBNPC >1 traitement de 1 e ligne (n=54 au ) IMMU mg/kg ou 10 mg/kg (n=49 évaluables) Prog

Résultats –L’IMMU-132 a un profil de tolérance acceptable à 10 mg/kg avec des neutropénies grade 3+ chez 12 des 41 (29%) patients et des diarrhées grade 3+ chez 3 sur 41 (7%) –3 patients traités par IMMU mg/kg ont arrêté pour EIs (pneumonie, diarrhée et rash) 9011: Traitement des CBNPC métastatiques par l’anticorps conjugué anti-Trop-2-SN-38 sacituzumab govitecan (IMMU-132) – Camidge DR et al 8 mg/kg (n=8)10 mg/kg (n=41) mg/kg (n=49) Els, % Grade 3+ Tous grades Neutropénie Diarrhée Neutropénie fébrile0544 Leucopénie Pneumonie Nausées07671 Anémie05429 Hyperglycémie Fatigue05437 Vomissements Dyspnée Hypophosphatémie02214 AlopécieNA 37 Constipation00029 Hypomagnesémie00012 Epistaxis00010 Camidge et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9011

Résultats –Le TRG initial chez les patients avec une médiane de 3 lignes antérieures était de 26% (RP chez 12 des 46 patients; MS chez 19) et le TRG confirmé était de 13% Conclusions –L’IMMU-132 a un profil de toxicité acceptable chez ces patients avec CBNPC lourdement prétraités –Le TRG initial a été encourageant avec une efficacité observée dans les CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes et après traitement PD1/PD-L1 9011: Traitement des CBNPC métastatiques par l’anticorps conjugué avec anti-Trop-2-SN- 38 sacituzumab govitecan (IMMU-132) – Camidge DR et al (% variation des lésions cibles par rapport à l’inclusion) Camidge et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9011

Autres tumeurs CBPC et mésothéliome

8513: Etude randomisée multicentrique italienne de phase III du cisplatine-étoposide avec ou sans bevacizumab en traitement de 1 e ligne des CBPC de stade avancé: étude GOIRC-AIFA FARM6PMFJM – Tiseo M et al Objectifs –Evaluer l’efficacité de l’ajout du bevacizumab à la chimiothérapie de 1 e ligne avec cisplatine-étoposide pour le traitement des CBPC avancés Tiseo et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8513 Critère principal SG Critères secondaires Taux de réponse, SSP, toxicité R Critères d’inclusion CBPC stade avancé Age ≥18 ans ECOG PS ≤2 (n=205) Cisplatine 25 mg/m 2 J1–3 + Etoposide 100 mg/m 2 J1–3 + Bevacizumab 7.5 mg/kg J1 toutes les 3 semaines (n=96) Cisplatine 25 mg/m 2 J1–3* + Etoposide 100 mg/m 2 J1–3 toutes les 3 semaines (n=102) Stratification Centre, ECOG PS (0–1 vs. 2), sexe, âge (≤65 vs. >65 ans) Maximum de 6 cycles Si pas de progression après 6 cycles, bevacizumab seul jusqu’à progression ou maximum de 18 cycles *Carboplatine AUC5 si patient non éligible au cisplatine ou en cas de toxicité pendant le traitement par cisplatine

8513: Etude randomisée multicentrique italienne de phase III du cisplatine-étoposide avec ou sans bevacizumab en traitement de 1 e ligne des CBPC de stade avancé: étude GOIRC- AIFA FARM6PMFJM – Tiseo M et al Tiseo et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8513 Résultats –Après un suivi médian de 35 mois la SG n’était pas différente entre les 2 bras, mais la SSP était améliorée par l’addition de bevacizumab –La toxicité était similaire en dehors d’une incidence plus élevée d’hypertension de grade 3–4 avec le bevacizumab Conclusions –L’ajout de bevacizumab au traitement de 1 e ligne par platine-étoposide des CBPC au stade étendu a apporté une amélioration statistiquement significative de la SSP, avec une tolérance acceptable –Cependant, la SG n’a pas été significativement augmentée EvènementsMédianeIC95 CE918,9 mois7,9 – 9,3 CE + BVZ789,3 mois8,6 – 11,4 EvènementsMédianeIC95 CE985,7 mois5,0 – 6,5 CE + BVZ856,7 mois5,5 – 7,3 SG Mois SG log-rank test p=0,112 HR 0,78 (IC95 0,58 – 1,06) Survie à 1 an: 24,9% pour CE vs. 36,7% CE + BVZ SSP log-rank test p=0,030 HR 0,72 (IC95 0,54 – 0,97) Survie à 1 an: 11,5% pour CE vs. 18,4% CE + BVZ Mois

Objectifs –Comparer la SG et la toxicité de la radiothérapie délivrée en 1 fois (RT1J) ou 2 fois par jour (RT2J) en utilisant les techniques modernes de RT conformationnelle, administrée concomitamment à la chimiothérapie (CT) 8504: CONVERT: une étude randomisée internationale de radiochimiothérapie concomitante comparant la radiothérapie 1 ou 2 fois par jour chez des patients avec un CBPC de stade limité et un bon statut de performance – Faivre-Finn C et al Critère principal Survie à 2 ans Critères secondaires Adhérence au traitement; toxicité SSP locale et métastatique R Prog Stratification Centre Nombre de cycles de CT (4 vs. 6) PS 0, 1 vs. 2 Critères d’inclusion CBPC confirmé Stade limité Age ≥18 ans ECOG PS 0–1 Pas d’épanchement pleural/péricardique Volume de la cible de radiothérapie acceptable (n=547) RT 66Gy en 30 fractions quotidiennes sur 6,5 semaines (n=273) RT 45Gy en 30 fractions biquotidiennes sur 3 semaines (n=274) La RT a débuté à J22 du cycle 1 de chimiothérapie (4 à 6 cycles de cisplatine 25 mg/m 2 J1–3 ou 75 mg/m 2 J1 + étoposide 100 mg/m 2 J1–3), et a été suivie par irradiation crânienne prophylactique (ICP) si indiquée Faivre-Finn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8504

Résultats –Caractéristiques à l’inclusion similaires dans les 2 bras –Une pleine dose de RT a été délivrée à 98% des patients du bras RT2J et 83% de ceux du bras RT1J; le nombre optimal de fractions délivrées était de 86% et 80%, respectivement –Il n’y a pas eu de différence significative de SG ni SSP 8504: CONVERT: une étude randomisée internationale de radiochimiothérapie concomitante comparant la radiothérapie 1 ou 2 fois par jour chez des patients avec un CBPC de stade limité et un bon statut de performance – Faivre-Finn C et al Faivre-Finn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8504 SG (n=543)RT2JRT1JLog-rank Médiane, mois (min–max)30 (23–34)25 (21–31) p=0,15 % à 1 an (IC95)83 (78 – 87)76 (71 – 81) % à 2 ans (IC95)56 (50 – 61)51 (45 – 57) % à 3 ans (IC95)43 (37– 49)39 (33 – 45) SSP (n=543) Progression globale, n médiane, mois (IC95) (13 – 19) (12 – 17) p=0,26 Progression locale, n médiane, mois (IC95) (16 – 28) (16 – 22) p=0,21 Progression métastatique, n médiane, mois (IC95) (16 – 25) (14 – 22) p=0,24

Résultats –Les EIs étaient comparables, sauf pour une incidence significativement plus élevée de neutropénie de grade 3/4 (74,1% RT2J vs. 65,4% RT1J, p=0,03) –Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les bras RT2J et RT1J pour la neutropénie fébrile (23,4% vs. 18,0%), les oesophagites de grade 1/2 (62,6% vs. 55,1%), ou de grade 3–5 (18,5% vs. 19,2%), et les pneumopathies radiques de grade 3/4, rares (2,0% vs. 2,4%),respectivement –Trois patients sont décédés de la toxicité de la RT dans les 3 mois suivant son arrêt (1 RT2J vs. 2 RT1J) Conclusion –La radiothérapie quotidienne n’a pas amélioré la survie ni augmenté la toxicité par rapport à la RT biquotidienne, ce qui laisse le choix entre les 2 stratégies de prise en charge en traitement standard du CBPC de stade limité avec bon statut de performance 8504: CONVERT: une étude randomisée internationale de radiochimiothérapie concomitante comparant la radiothérapie 1 ou 2 fois par jour chez des patients avec un CBPC de stade limité et un bon statut de performance – Faivre-Finn C et al Faivre-Finn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8504

LBA8505: Tolérance et efficacité du rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), un anticorps conjugué à la delta-like protein 3 (DLL3), en monothérapie, chez les patients avec CBPC en rechute ou réfractaire – Rudin C et al Objectifs –Etudier la tolérance et l’efficacité du rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5) dans le CBPC progressif Méthodes –Des patients avec CBPC en rechute ou réfractaire (après ≥1 traitement préalable) ont été enrôlés dans cette première étude chez l’humain; le rovalpituzumab tesirine a été administré en escalade de dose –L’efficacité était déterminée selon les critères RECIST v1.1 et la toxicité par CTCAE v4.03; une analyse rétrospective immunohistochimique a étudié l’expression de la protéine delta-like 3 (DLL3) Résultats –Sur 74 patients, 39 avaient reçu une ligne de traitement préalable et 35 avaient reçu 2 lignes –Les doses de rovalpituzumab tesirine allaient de 0,05 à 0,8 mg/kg, administrées soit toutes les 3 semaines soit toutes les 6 semaines –La fatigue (35%), les épanchements pleuraux (31%) et les oedèmes périphériques (27%) étaient les EIs tous grades les plus fréquemment liés au traitement, alors que les thrombopénies (12%), les épanchements séreux (11%) et les troubles cutanées (8%) étaient les plus fréquents des EIs liés au traitement de grade ≥3 Rudin et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr LBA8505

LBA8505: Tolérance et efficacité du rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), un anticorps conjugué à la delta-like protein 3 (DLL3), en monothérapie, chez les patients avec CBPC en rechute ou réfractaire – Rudin C et al Résultats –Le TRG (RC + RP) était de 18% et le taux de réponse clinique (RC + RP + MS) était de 68% pour la population totale Les réponses étaient plus fréquentes chez les patients avec ≥ 50% des cellules exprimant DLL3; le TRG était alors de 39% et le taux de réponse clinique de 89% –Dans la population totale, le degré de réponse était comparable entre les patients recevant le rovalpituzumab tesirine en 2 e ligne (TRG 13%, réponse clinique 72%) ou en 3 e ligne (TRG 25%, réponse clinique 64%) –La SG était plus longue chez les patients avec ≥ 50% des cellules exprimant DLL3 Conclusion –Chez les patients avec CBPC progressif, le rovalpituzumab tesirine a un profil de toxicité gérable et a montré une activité antitumorale encourageante et des réponses durables Rudin et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr LBA8505 Statut DLL3SG médiane, moisSG à 1 an, % Expression ≥50%5,832 Tous patients4,618

8518: Corrélation entre l’expression de PD-L1 et l’infiltration des cellules immunitaires, les aberrations du nombre de copies du génome tumoral et la survie dans le mésothéliome – Thapa B et al Objectifs –Evaluer le rôle de l’expression de PD-L1 dans l’environnement du mésothéliome malin, en lien avec les infiltrats des cellules immunitaires, les variations structurales du génome tumoral et la survie Méthodes –Microarray tissulaire à partir de 329 patients avec mésothéliome malin –Réalisation d’immunohistochimie pour CD8, CD4, FoxP3 et PD-L1 Résultats –PD-L1+ a été observé chez 41,7% des patients, mais une expression élevée (définie par le fait que >50% des tumeurs avaient une intensité de la coloration membranaire ≥2+) chez seulement 9,6% –PD-L1+ était corrélé avec une histologie non épithélioïde (p<0,0001) et une augmentation de l’infiltration par des lymphocytes CD4, CD8 et FoxP3 –L’expression élevée de PD-L1 était corrélée avec un plus mauvais pronostic (5,3 mois vs. 13,5 mois pour les PD-L1 négatifs et 11,3 mois pour l’expression faible de PD-L1; p=0,0001) Conclusions –Une proportion élevée de mésothéliomes malins expriment PD-L1, mais l’expression élevée est peu fréquente –L’expression élevée de PD-L1 était associée avec les mésothéliomes malins non épithélioïdes, un mauvais pronostic et une augmentation des infiltrats des cellules immunitaires, –L’augmentation des modifications génomiques n’était pas corrélée avec l’expression de PD-L1, mais était associée à une plus mauvaise survie Thapa et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8518

8554: Pemetrexed en association au cisplatine versus carboplatine en traitement de 1e ligne chez les patients avec mésothéliome pleural malin avancé: revue systématique et méta-analyse – Srour S et al Objectifs –Comparer l’efficacité et la tolérance du pemetrexed/carboplatine (PCarb) vs. pemetrexed/cisplatine (PCisp) chez des patients avec mésothéliome pleural malin avancé (MPM) Méthodes –Revue exhaustive systématique et méta-analyse de 23 études comparatives ou non (11 prospectives dont 5 randomisées et 12 rétrospectives) –Les critères principaux étaient SG, SSP, TRG et TCM; les critères secondaires de tolérance ont été analysés Résultats –Les SG et SSP médianes estimées étaient de 14,9 (IC95 12,1 – 17,8) et 6,2 (IC95 5,2 – 73) mois pour PCisp, et 15,7 (IC95 9,9 – 21,5) et 6,8 (IC95 6,1 – 7,5) mois pour PCarb, respectivement –Dans les 5 études comparatives (1 615 patients), il n’y avait pas de différence statistiquement significative de SG (HR 1,04; IC95 0,90 – 1,21) ou de SSP (HR 0,90; IC95 0,66 – 1,22) –Le TRG était significativement plus élevé pour PCisp (RR 1,23; IC95 1,04 – 1,47; p=0,017), mais les TCM n’étaient pas significativement différents –Les analyses de tolérance suggéraient un meilleur profil de toxicité pour les évènements non hématologiques pour PCarb Conclusions –PCarb n’est pas significativement différent de PCisp dans le MPM avancé en termes de TCM, SSP et SG –Avec sa meilleure tolérance, PCarb peut être une alternative à PCisp pour les patients plus âgés ou unfit Srour et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8554

8555: Génomique des mésothéliomes malins – Kato S et al Objectifs –Etudier le profil moléculaire des patients avec mésothéliome malin Méthode –Séquençage de nouvelle génération de 42 patients avec mésothéliome malin, incluant plèvre, péritoine et péricarde –Le nombre de copies des altérations, les réarrangements géniques et les mutations somatiques ont été déterminés Résultats –116 altérations ont été identifiées, dont 92 distinctes –Les aberrations les plus fréquentes étaient BAP1 (BRCA1-associated protein 1) (47,6%), NF2 (38,1%), et CDKN2A/B (perte) (35,7%) –Les altérations BAP1 et les pertes de CDKN2A/B étaient associées avec le mésothélime pleural (OR 3,4, p=0,059 pour BAP1; OR 5,8, p=0,01 pour CDKN2A/B) –Les 42 patients avaient une anomalie moléculaire sur laquelle il était possible d’agir et une molécule approuvée par la FDA était disponible pour 40 d’entre eux Conclusions –Une aberration génomique a été trouvée pour chaque patient –Le séquençage dans le mésothéliome malin peut aboutir à l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ce type de tumeurs Kato et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8555

8558: Immunothérapie par le vaccin CRS-207 exprimant la mésothéline, combinée à la chimiothérapie, dans le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM) – Hassan R et al Objectifs –Evaluer la tolérance et l’efficacité de l’ajout de CRS-207 à la chimiothérapie chez les patients avec MPM Méthodes –Des patients avec MPM non résécable ont reçu 2 doses de CRS-207 à 2 semaines d’intervalle, 6 cycles de pemetrexed/cisplatine à 3 semaines d’intervalle suivies par 2 nouvelles doses de CRS-207 à 3 semaines d’intervalle –Les patients ont poursuivi le CRS-207 toutes les 8 semaines s’ils étaient stables Résultats –38 patients (89% hommes, âge médian 71 ans) ont été enrôlés; la durée médiane de traitement a été de 8,6 mois –Les EIs liés au CRS-207 les plus fréquents était des frissons, de la fièvre, des nausées / vomissements et une hypotension de grade 1/2, il n’y a pas eu d’EIG lié au traitement ni de décès toxique –Le contrôle de la maladie a été obtenu chez 94% des 36 patients évaluables, les taux de réponse étant RC 3%, RP 53%, MS 39%. La durée médiane de réponse était de 5,3 mois –Les SSP et SG médianes étaient de 8,4 et 20,1 mois respectivement Conclusion –Le CRS-207 a été bien toléré et a permis d’améliorer le taux de réponse global et la survie par rapport à ce qui était attendu avec la chimiothérapie seule Hassan et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8558

Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance du tremelimumab vs. placebo dans le mésothéliome malin (MM) pleural ou péritonéal non résécable 8502: Tremelimumab en 2 e ou 3 e ligne de traitement du mésothéliome malin non résécable: résultats de l’étude en double aveugle versus placebo DETERMINE – Kindler H et al Kindler et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8502 Critère principal SG Critères secondaires SG à 18 mois, SSP, TRG et durée de réponse, TCM et TCM durable Tolérance 2:1 Prog Stratification EORTC bas vs. élevé 2 e vs. 3 e ligne de traitement Pleural vs. péritonéal Critères d’inclusion MM pleural ou péritonéal non résécable Progression après 1–2 lignes de traitement préalable Maladie mesurable (n=571) Placebo (n=189) Tremelimumab 10 mg/kg/4S pour 7 doses puis /12S (n=382)

Résultats –Pas de différence statistiquement significative de SG entre tremelimumab et placebo 8502: Tremelimumab en 2 e ou 3 e ligne de traitement du mésothéliome malin non résécable: résultats de l’étude en double aveugle versus placebo DETERMINE – Kindler H et al SG Mois Tremelimumab Placebo Analyse avec 2 facteurs de stratification (statut EORTC et ligne de traitement) a a Valeur de p pour la SG dévirée du test du log-rank stratifié; le HR et son IC ont été déterminés par régression de Cox stratifiée. HR<1 indique un risque de décès plus faible pour le tremelimumab SG: HR 0,92 IC95 (bilatéral) 0,76 – 1,12 p bilatéral = 0,408 TremelimumabPlacebo N Evènements, n (%)307 (80,4)154 (81,5) SG médiane, mois7,77,3 SG à 18 mois, %17,418,2 0 Kindler et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8502

Résultats –EIs de grade ≥ 3 les plus fréquents Conclusions –Le tremelimumab en monothérapie n’a pas démontré de supériorité par rapport au placebo pour le critère principal de SG en 2 e / 3 e ligne de traitement du MM –Les données de tolérance sont cohérentes avec le profil de toxicité connu du tremelimumab et des autres anti-CTLA : Tremelimumab en 2 e ou 3 e ligne de traitement du mésothéliome malin non résécable: résultats de l’étude en double aveugle versus placebo DETERMINE – Kindler H et al Kindler et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8502 Incidence des EIs grade ≥3 les + fréquents, n (%)Tremelimumab (n=380)Placebo (n=189) Dyspnée34 (9)27 (14) Diarrhée58 (15)1 (1) Colite26 (7)0 Douleur thoracique musculosquelettique10 (3)5 (3) Pneumonie9 (2)6 (3) Déshydratation12 (3)2 (1) Augmentation de la lipase11 (3)3 (2) Anémie10 (3)3 (2) Asthénie10 (3)3 (2) Hyponatrémie10 (3)3 (2) Douleurs abdominales7 (2)6 (3)

Objectifs –Evaluer la tolérance et l’efficacité de l’avelumab chez les patients avec mésothéliome non résécable Méthodes –Etude internationale de phase 1 d’escalade de dose et d’extension chez des patients avec méosothéliome pleural ou péritonéal non résécable, ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine-pemetrexed, non sélectionnés sur l’expression de PD-L1, ayant un statut EGOG 0–1 et une espérance de vie estimée ≥3 mois –Les patients ont reçu l’avelumab 10 mg/kg IV toutes les 2 semaines jusqu’à progression confirmée, toxicité inacceptable ou sortie d’étude –Les EIs étaient gradés selon NCI CTCAE v4.0, les tumeurs évaluées par RECIST 1.1 et l’expression de PD-L1 déterminée par IHC Résultats –En octobre 2015, 53 patients (âge médian 66 ans, 21 femmes) avaient été enrôlés; le délai médian depuis le diagnostic était de 1,8 ans et la majorité des tumeurs étaient épithéliales (81,1%) ou mixtes (11,3%) 8503: Avelumab (MSB C; anti-PD-L1) chez les patients avec mésothéliome avancé non résécable, inclus dans l’étude de phase 1b JAVELIN sur les tumeurs solides: tolérance, activité clinique et expression de PD-L1– Hassan R et al Hassan et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8503

Résultats –Un EI lié au traitement a été rapporté par 41 (77,4%) patients; la plupart étaient de grade 1–2 et seulement 4 (7,5%) ont eu un EI de grade 3–4 (augmentation des gamma- glutamyltransferases, lymphopénie, colite, augmentation de la creatinine phosphokinase) –Six patients ont arrêté en raison d’un EI lié au traitement, il n’y a pas eu de décès toxique –La SSP à 24 semaines ne différait pas selon l’expression de PD-L1 (39,2% vs. 40,7% pour PD-L1+ vs. PD-L1-) Conclusion –L’avelumab a un profil de toxicité acceptable et une activité antitumorale chez les patients avec mésothéliome avancé PD-L1+ ou PD-L : Avelumab (MSB C; anti-PD-L1) chez les patients avec mésothéliome avancé non résécable, inclus dans l’étude de phase 1b JAVELIN sur les tumeurs solides: tolérance, activité clinique et expression de PD-L1– Hassan R et al Hassan et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8503 Meilleure réponse RECIST 1.1n=53 RC, n (%)0 RP, n (%)5 (9,4) MS, n (%)25 (47,2) Progression, n (%)18 (34,0) Non évaluable, n (%)5 (9,4) TRG, % (IC95)9,4 (3,1 – 20,7) TCM, % (IC95)56,6 (42,3 – 70,2) TRG selon l’expression de PD-L1, n/N1 (%) [IC95] Seuil (n=39) PD-L1+PD-L1- ≥1% des cellules tumorales 2/20 (10,0) [1,2 - 31,7] 2/19 (10,5) [1,3 – 33,1] ≥5% des cellules tumorales 2/14 (14,3) [1,8 - 42,8] 2/25 (8,0) [1,0 – 26,0] ≥25% des cellules tumorales 0/7 (0,0) [0,0 – 41,0] 4/32 (12,5) [3,5 – 29,0] ≥10% des cellules immunitaires infiltrant la tumeur 0/6 (0,0) [0,0 – 5,9] 4/33 (12,1) [3,4 – 28,2]

Autres tumeurs Tumeurs rares

8517: Etude de phase II du pembrolizumab chez des patients avec carcinome thymique en rechute – Giaccone G et al Objectifs –Evaluer l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients avec carcinome thymique Méthodes –Etude de phase 2, en cours, chez des patients avec carcinome thymique ayant progressé après ≥1 chimiothérapie –Les patients ont été traités par pembrolizumab 200 mg/3S pendant un maximum de 2 ans –Le critère principal était le taux de réponse (RECIST v1.1); les critères secondaires étaient la SSP, la SG et la tolérance Résultats –Depuis mars 2015 l’étude a recruté 30 patients –Le taux de réponse était de 24% (1 RC, 5 RP, 10 MS, 9 progressions) –La SP médiane était de 36 semaines –Des toxicités de grade 3 et 4 ont été rapportées chez 4 patients Conclusions –Cette étude en cours montre une activité encourageante du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques –Les troubles autoimmuns ne semblent pas corrélés à l’activité antitumorale Giaccone et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8517

8567: Facteurs pronostiques chez les patients avec carcinome thymique avancé, traités par chimiothérapie: analyse rétrospective de 289 patients de l’étude NEJ023 – Okuma Y et al Objectifs –Evaluer les facteurs prédictifs du résultat de la chimiothérapie chez les patients avec carcinome thymique avancé Méthodes –Etude rétrospective de 289 patients avec carcinome thymique avancé à l’exclusion des thymomes de type A/B –Les patients non éligibles au traitement curatif ont été traités par chimiothérapie entre 1995 et 2014 dans 40 institutions du groupe North East Japan Study Group (NEJSG) –Les données obtenues à partir des dossiers médicaux incluaient des informations sur la démographie, la pathologie, le traitement et le résultat –L’analyse principale portait sur la SG Résultats –Age médian 61 ans (14–84); hommes /femmes 71%/29%; ECOG PS 0–1/2–3/inconnu 87%/11%/2%; stade Masaoka IVa/IVb/rechute postopératoire/autre 26%/50%/18%/6%; stade TNM IV/rechute postopératoire/autre 77%/18%/5% –La SG médiane pour les stades Masaoka IVa/IVb/rechute postopératoire + autre était de 42,8/21,3/38,3 mois et avec/sans réduction de volume de 52,0/28,9 mois respectivement –L’âge <75 ans (p=0,013), le stade Masaoka IVa (p<0,001) et la chirurgie de réduction (p=0,005) étaient indépendamment associés à la SG en analyse multivariée Conclusions –Bien que le stade Masaoka soit utile chez les patients avec carcinome thymique avancé, la plupart de ceux avec les stades Masaoka IVa et IVb étaient classés stade IV en TNM –La chirurgie de réduction du volume tumoral pourrait prolonger la SG chez les patients avec carcinome thymique avancé Okuma et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8567

8569: Efficacité de la chimiothérapie de 2 e ligne chez des patients avec carcinome thymique avancé, prétraités: analyse rétrospective de 192 patients de l’étude NEJ023 – Iwasawa S et al Objectifs –Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie de 2 e ligne chez les patients avec carcinome thymique avancé Méthodes –Etude rétrospective de 192 patients avec carcinome thymique avancé à l’exclusion des thymomes de type A/B –Les patients non éligibles au traitement curatif ont été traités par chimiothérapie entre 1995 et 2014 dans 40 institutions du groupe North East Japan Study Group (NEJSG) –Les données obtenues à partir des dossiers médicaux incluaient des informations sur la démographie, la pathologie, le traitement et le résultat –L’analyse portait sur la SG et la SSP Résultats –Age médian 61 ans (14–84); hommes /femmes 72%/28%; ECOG PS 0–1/2–3/inconnu 77%/15%/8%; stade Masaoka IVa/IVb/rechute postopératoire/autre 28%/49%/19%/4%; stade TNM IV/rechute postopératoire/autre 78%/19%/3% –Les chimiothérapies de 2 e ligne étaient des doublets à base de platine (57,8%), une monothérapie (28,6%) ou une autre polychimiothérapie (13,5%) –La SG médiane à partir du début de la chimiothérapie était de 22,4 mois –Il n’y avait pas de différence significative dans les taux de réponse (TR) ou la SG entre la monothérapie et la polythérapie (TR 18,2% vs. 11,5%, p=0,665; SG 21,4 vs. 25,7 mois, p=0,805) Conclusion –Ces résultats suggèrent qu’une efficacité adéquate peut être obtenue par la monothérapie chez des patients avec carcinome thymique avancé, prétraités Iwasawa et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8569

8568: Revue pathologique centralisée de 290 tumeurs thymiques épithéliales: l’expérience du réseau national RYTHMIC – Molina T et al Objectifs –Réaliser une revue pathologique centralisée de tous les cas enregistrés dans le réseau national français des tumeurs épithéliales thymiques (TET) Méthodes –Revue de 290 échantillons de patients diagnostiqués avec TET entre 2009 et 2015 par un panel de 10 pathologistes experts –L’accord ou désaccord avec l’évaluation initiale étaient rapportés –Les discordances étaient classées en «majeures » si elles auraient pu modifier la prise en charge des patients Résultats –Il y a eu 117 discordances chez 109 (37,6%) patients, 65 (60%) discordances concernant le diagnostic histologique, 35 (32%) concernant le stade et 9 (8%) les deux –Des discordances majeures ont été trouvées chez 19 (6,6%) patients –Le désaccord le plus fréquent était le sous-diagnostic de stade III, reflétant la difficulté d’évaluation de l’invasion du péricarde et / ou de la plèvre médiastinale Conclusion –Un panel de pathologistes experts des tumeurs malignes thymiques permet une meilleure décision thérapeutique, en particulier pour la radiothérapie postopératoire pour éviter un sur ou sous-traitement des patients Molina et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 8568

Objectifs –Seconde analyse intermédiaire planifiée de SG de l’étude RADIANT-4 de l’évérolimus (EVE) dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées 4090: Everolimus dans les tumeurs neuro-endocrines avancées, non fonctionnelles, bien diférenciées, d’origine gastrointestinale ou bronchique: seconde analyse intermédiaire de SG de l’étude RADIANT-4 – Yao J et al Yao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 4090 Critère principal SSP Critères secondaires SG 2:1 Prog Stratification Origine tumorale, statut de performance, analogues de la somatostatine préalables Critères d’inclusion TNE avancée, progressive, bien différenciée, non fonctionnelle Origine bronchique ou gastro-intestinale (n=302) Placebo (n=97) EVE 10 mg/j (n=205)

Résultats –L’EVE était associé à une réduction de 27% du risque estimé de décès par rapport au placebo 4090: Everolimus dans les tumeurs neuro-endocrines avancées, non fonctionnelles, bien diférenciées, d’origine gastrointestinale ou bronchique: seconde analyse intermédiaire de SG de l’étude RADIANT-4 – Yao J et al Yao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 4090 SG Probabilité de SG, % N Everolimus Placebo HR 0,73 (IC95 0,48 – 1,11); p=0,071 (NS)* Censures Everolimus (n/N = 66/205) Placebo (n/N = 35/97) *seuil de significativité de p: 0,0020

Résultats –La SG estimée à 2 ans était de 77% pour EVE et 62% pour le placebo Conclusions –Les résultats de cette 2 e analyse intermédiaire de SG suggèrent également une tendance pour un bénéfice en survie de l’EVE, bien que la significativité statistique n’ait pas été atteinte –L’analyse de SG finale sera réalisée après la survenue de 191 décès environ 4090: Everolimus dans les tumeurs neuro-endocrines avancées, non fonctionnelles, bien diférenciées, d’origine gastrointestinale ou bronchique: seconde analyse intermédiaire de SG de l’étude RADIANT-4 – Yao J et al Yao et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 4090 Estimations Kaplan- Meier (IC95) Everolimus (n=205) Placebo (n=97) 6 mois94,9 (90,7 – 97,2)90,3 (82,2 – 94,8) 12 mois88,9 (83,5 – 92,6)82,2 (72,6 – 88,7) 18 mois81,5 (75,1 – 86,4)73,5 (62,7 – 81,6) 24 mois76,9 (70,0 – 82,4)61,5 (50,0 – 71,1) 30 mois67,4 (59,8 – 73,8)58,8 (47,2 – 68,7)

Autres tumeurs Métastases cérébrales

2075: Prévalence, facteurs de risque cliniques et résultats chez les patients ayant un cancer bronchique avec métastases cérébrales – Waqar S et al Objectifs –Déterminer la fréquence des métastases cérébrales (MC) chez les patients diagnostiqués avec CBNPC et les facteurs de risque cliniques associés à leur présence Méthodes –Les patients (n= ) avec CBNPC diagnostiqué entre 2010 et 2012 et données disponibles sur les MC ont été identifiés dans la National Cancer Data Base –Les odds ratio pour la présence de MC ont été calculés pour des covariables individuelles pré- spécifiées en utilisant des analyses de régression logistique Résultats –Des MC ont été observées chez 10,4% des patients avec CBNPC –En analyse multivariée, les variables suivantes étaient significativement associées à la présence de MC: âge, adénocarcinome, taille tumorale, grade et envahissement ganglionnaire –L’incidence des MC variait de 0,6% chez les patients avec seulement 1 facteur de risque à 22% chez ceux avec les 5 facteurs de risques Conclusions –Le risque de MC au moment du diagnostic de CBNPC pourrait être calculé en utilisant les 5 variables identifiées –S’il était validé, ce modèle pourrait être utilisé pour guider la stadification des patients avec CBNPC nouvellement diagnostiqué, sans symptômes évocateurs de MC Waqar et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 2075

Objectifs –Etude de phase 1 visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ITK EGFR osimertinib chez les patients avec maladie leptoméningée 9002: Activité de l’osimertinib chez les patients avec métastases leptoméningées d’un CBNPC: résultats actualisés de l’étude BLOOM de phase I – Yang J et al Yang et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9002 Critères de jugement EIs, SG, réponse (IRM ou scanner cérébraux et extra-cérébraux), cytologie du LCR, examen neurologique, symptômes neurologiques, pharmacocinétique dans le LCR, quantification de l’ADN muté EGFR dans le LCR Osimertinib 160 mg/j Prog Critères d’inclusion CBNPC avancé, muté EGFR Progression sous ITK EGFR Métastases leptoméningées confirmées par cytologie du LCR ECOG PS 0−2 (n=20)

9002: Activité de l’osimertinib chez les patients avec métastases leptoméningées d’un CBNPC: résultats actualisés de l’étude BLOOM de phase I – Yang J et al Résultats –L’efficacité a pu être analysée chez 21 patients: 5 patients ont eu une amélioration neurologique confirmée et 7 une amélioration radiologique confirmée –Deux patients ont eu une normalisation de la cytologie du LCR Yang et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9002 Meilleure réponse, n (%) n=21 ConfirméeNon confirmée Response7 (33)1 (5) Maladie stable9 (43)2 (10) Arrêt précoce 2 (10) Réponses confirmées au moins 4 semaines après la réponse initiale Meilleur statut neurologique Meilleure réponse SNC à l’IRM Nombre de patients

Résultats –Tous les patients ont eu au moins un EI –Des EIs liés au traitement de grade ≥3 sont survenus chez 3 (14%) patients Conclusions –L’osimertinib a montré des données préliminaires encourageantes de tolérance et activité chez des patients lourdement prétraités avec métastases leptoméningées de CBNPC muté EGFR –L’étude BLOOM est toujours en cours 9002: Activité de l’osimertinib chez les patients avec métastases leptoméningées d’un CBNPC: résultats actualisés de l’étude BLOOM de phase I – Yang J et al EIs liés au traitement, n (%) Grade CTCAE Total * n=21, 160 mg 12≥3Inconnu Diarrhée7 (33)3 (14)1 (5) 12 (58) Nausées9 (43)0 (0) 1 (5)10 (48) Rash6 (29)3 (14)0 (0) 9 (43) Sécheresse cutanée5 (24)1 (5)0 (0) 6 (29) Paronychie4 (19)2 (10)0 (0) 6 (29) Dermatite acnéiforme6 (29)0 (0) 6 (29) Elévation ALT4 (19)1 (5)0 (0) 5 (24) Fatigue1 (5)0 (0)1 (5)0 (0)2 (10) *Seuls les EIs de fréquence >10% sont listés iciYang et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9002

Objectifs –Etude de phase 1 évaluant la tolérance de l’inhibiteur de EGFR, AZD3759 chez les patients avec CBNPC muté EGFR 9003: Etude de phase I de l’AZD3759, un inhibiteur de EGFR diffusant dans le SNC, pour le traitement des CBNPC avec métastases cérébrales et leptoméningées – Ahn M-J et al Ahn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9003 Critère principal Tolérance Critères secondaires Pharmacocinétique et efficacité antitumorale AZD3759 Escalade de dose Critères d’inclusion CBNPC avancé muté EGFR Progression après au moins un ITK EGFR et une ligne de chimiothérapie (n=20) 500 mg 2x/j 300 mg 2x/j 200 mg 2x/j 100 mg 2x/j 50 mg 2x/j 5 cohortes

Résultats –Les EIs liés au traitement les plus fréquents étaient les rash cutanés et la diarrhée –La dose maximale tolérée était 300 mg 2x/j et la dose de 200 mg 2x/j a été recommandée pour la phase : Etude de phase I de l’AZD3759, un inhibiteur de EGFR diffusant dans le SNC, pour le traitement des CBNPC avec métastases cérébrales et leptoméningées – Ahn M-J et al Ahn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9003 EI, n (%) Grade CTCAE Total * (n=29) 1&2≥3 Rash14 (48)2 (7)16 (55) Diarrhée12 (41)1 (3)13 (45) Prurit9 (31)2 (7)11 (38) Acné7 (24)1 (3)8 (28) Stomatite7 (24)0 Paronychie6 (21)0 Inflammation muqueuse5 (17)0 Sécheresse cutanée5 (17)0 Diminution de l’appétit4 (14)0 *Seulement les EIs de fréquence >10% ont été listés

Résultats –Une réduction du volume tumoral cérébral (lésion cible) a été observée chez 11 patients aux doses ≥50 mg 2x/j, avec 3 RP confirmées et 3 RP non confirmées Conclusions –L’AZD3759 a été bien toléré jusqu’à 300 mg 2x/j avec un profil de tolérance similaire à celui des autres ITK EGFR –Des concentrations > IC 50 ont été obtenues dans le SNC pour tous les patients ≥200 mg 2x/j –Une activité antitumorale cérébrale encourageante a été observée sous traitement 9003: Etude de phase I de l’AZD3759, un inhibiteur de EGFR diffusant dans le SNC, pour le traitement des CBNPC avec métastases cérébrales et leptoméningées – Ahn M-J et al Ahn et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9003 Variation la plus élevée des lésions cibles par rapport à l’inclusion, % Lésions intracraniennes –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 50 mg 2x/j 100 mg 2x/j 200 mg 2x/j 300 mg 2x/j 500 mg 2x/j LM * * * PD *Confirmé; LM: métastases leptoméningés