Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) Pr Roland Jaussaud Médecine interne, maladies infectieuses, immunologie clinique Maladies rares 8ème Hôpital Robert Debré, CHU de Reims rjaussaud@chu-reims.fr

5TH World Symposium on PH Nice, 27 Feb – 1 Mar, 2013

Mlle P. Vanessa, 31 ans Suspicion d’HTAP Laborantine Aucun antécédent/ne fume pas Janvier 2012 : Dyspnée d’effort classe fonctionnelle NYHA III Lipothymies Test marche 6 min : 224 m Scintigraphie ventilation-perfusion élimine une embolie pulmonaire Echocardiographie : Ventricule droit (VD) dilaté Fonction systolique du VG (FEVG) préservée Péricarde sec PAPs estimée à 70 mmHg Fonction VD altérée (TAPSE 14 mm/onde S Tri 7 cm/s) Débit cardiaque effondré estimé à 1,1 l/min/m2 Suspicion d’HTAP

Coupe 4 cavités

VD TD 28 cm2

OD 39 cm2

VCI POD estimée à 15 mmHg

La définition hémodynamique

Diagnostic de l’HTAP Cathétérisme cardiaque droit indispensable pour établir avec certitude le diagnostic d’HTAP PAPm de repos ≥ 25 mmHg (N < 20) PAPO (Pression Artérielle Pulmonaire d’Occlusion) ≤ 15 mmHg (pas d’insuffisance cardiaque gauche) RVP (Résistances Vasculaires Pulmonaires) ([PAPm-PAPO]/Qc) ≥ 3 Unités Wood (n’est pas intégré à la définition mais doit faire partie de la caractérisation hémodynamique) Eviter le terme d’HATP bordeline (21 <PAPm< 24) Signification clinique ? Surveillance indispensable 9

Anatomie cœur et poumons

Capillaires pulmonaires Débit cardiaque (Qc) = 6,4 l/min (4,4-8,4) Calculées PAPm = (Qc x RVP) + PAPO RVP = 74 ± 30 dyn.s.cm-5 ou 1,25-2,5 U Woods Capillaires pulmonaires OD VD AP OG VG Aorte VP PAPO 8 (5-13) PAP Mesurées Syst. 21 (13-26) Diast. 9 (6-16) Moy. 14 (7-19) PVD (en mmHg) PVDs 15-25 PVDd ≠ 0 POD 5 (1-9)

Capillaires pulmonaires HTAP pré-capillaire Capillaires pulmonaires OD VD AP OG VG Aorte VP PAPm ≥ 25 mmHg PAPO ≤ 15 mmHg Qc normal ou diminué

HTAP post-capillaire passive (HTP des affections cardiaques gauches) Capillaires pulmonaires OD VD AP OG VG Aorte VP PAPm ≥ 25 mmHg PAPO > 15 mmHg GTP ≤ 12 mmHg Gradient Transpulmonaire (GTP) = PAPm - PAPO

Confirmation diagnostique indispensable : cathétérisme cardiaque droit Résultats du KT droit : AP : 87/50 moy 60 mmHg N <25 mmHg Cpulm moy 9 mmHg Débit cardiaque : 2,1 l/min N 4-6 Index cardiaque : 1,4 l/min*m2 RAPT : 24 U Wood N < 2,5 U Wood Après test au NO : PAPm 59 mmHg RAPT 21 U Wood PAPm Cpulm

Traitement en urgence Conventionnel : Spécifique: Diurétiques : Furosémide 120 mg Oxygénothérapie déambulation (5-6 l/min) Spécifique: Trithérapie d’emblée Bosentan Tracleer ®(ARE) PO Sildénafil Revatio ®(IPD type 5) PO Epoprosténol Flolan ® (prostacycline) IV

Les étiologies

Classification Proposée TF 3 – Definition and Classification (5th PH World Symposium – Nice, France – Mars 2013) Classification Proposée 1. Hypertension Artérielle Pulmonaire 1.1. Idiopathique 1.2. Transmissible: 1.2.1. BMPR 2 1.2.2. ALK 1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3. Mutations inconnues 1.3. Induite par médicaments ou toxiques 1.4. Associée à 1.4.1. Connectivites 1.4.2. Infection par le VIH 1.4.3. Hypertensionale port 1.4.4. Cardiopathies congénitales (table) 1.4.5. Schistosomiases Classe 1’ Maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) et/ou Hémangiomatose Capillaire Pulmonaire (HCP) Classe 1‘‘ Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

Classification Proposée TF 3 – Definition and Classification (5th PH World Symposium – Nice, France – Mars 2013) Classification Proposée 2. HTP des cardiopathies gauches 2.1. Dysfonctions systoliques 2.2. Dysfonctions diastoliques 2.3. Valvulopathies 2.4. congenital/acquired left heart inflow/outflow tract obstruction 3. HTP des maladies respiratoires et/ou hypoxémies chroniques 3.1. BPCO 3.2. Pneumopathies interstitielles 3.3 Autres maladies respiratoires obstructives et/ou restrictives 3.4 Syndromes d’apnée du sommeil 3.5 Syndromes d’hypoventilation alvéolaire 3.6 Exposition chronique à l’altitude élevée 3.7 Anomalies du développement pulmonaire (table) 4. HTP post-embolique chronique

Classification Proposée TF 3 – Definition and Classification (5th PH World Symposium – Nice, France – Mars 2013) Classification Proposée 5. HTP de mécanisme multifactoriel ou incertain 5.1. Maladies hématologiques: anémie hémolytique chronique, myéloproliférations, splénectomie 5.2. Maladies systémiques: sarcoidose, histiocytose langerhansienne, lymphangioléiomyomatose, neurofibromatose, vascularites 5.3 Maladies métaboliques: glycogénoses, maladie de Gaucher, maladies thyroïdiennes 5.4 Autres: obstruction tumorale, fibrose mediastinale, insuffisance rénale chronique, HTP Segmentaire

Médicaments, toxiques TF 3 – Definition and Classification Démontrée (5th PH World Symposium – Nice, France – Mars 2013) Médicaments, toxiques Démontrée Possible Aminorex Cocaine Fenfluramine Phenylpropanolamine Dexfenfluramine St John‘s Wort Huiles toxiques Chimiothérapies Benfluorex Interféron type I Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) Amphétaminiques Vraisemblable Peu vraisemblable Amphétamines Contraceptifs oraux L-Tryptophane Oestrogène Métamphetamine Tabac Dasatinib

Evaluation M3-M4 TM6 : 382 m KT droit : Echo : AP 65/29 moy 42 (59) Cpulm 7 (9) Débit cardiaque 4 l/min (2,1) RAPT : 8,6 U Wood (24) Echo : Fonction VD normalisée (TAPSE 18,7 mm/onde S tri 12 cm/s) augmentation posologie Flolan

Evaluation M12 Nouvelle dégradation clinique Dyspnée CF III NYHA KT droit AP 95/44 moy 63 Cpulm 16 Débit cardiaque 2,8 l/min RAPT 16 U Wood Echo : superposable Inscription registre transplantation

Septembre 2013 Transplantation bipulmonaire Réadaptation à l’effort Traitement anti-rejet Arrêt des traitements spécifiques de l’HTAP

La stratégie thérapeutique

Les acquis des 20 années écoulées Transplantation Epoprostenol IV 7 médicaments PGI2 analogues (3) ARE (2) Inhibiteurs PDE5 (2) Traitement moins complexes (oral, inh) Variable Amélioration clinique Survie ? 1 médicament 1990 Aujourd’hui

Les cibles thérapeutiques Current and emerging targets of PAH therapy Les cibles thérapeutiques O’Callaghan DS, Savale L, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Nat Clin Practice Cardiol 2011;19:526-38.

Propososition d’un nouvel algorithme de traitement de l’HTAP Réhabilitation à l’exercice supervisée (I-A) Support psychologique et social (II-C) Eviter exercice physique excessif (II-C) Eviter grossesse (I-C) Vaccins grippe et pneumocoques (I-C) Traitement symptomatique et mesures générales Anticoagulants oraux HTAPi/HTAPh liée aux anorexigè nes (Iia-C) HTAPa (IIb-C) Diurétiques (II-C) Oxygène (II-C) Digoxine (IIb-C) Centre de référence ou de compétence (IC) Test de vasoréactivité en aigu (IC pour HTAP) (IIb-C for HTAPa) VASOREACTIVE Thérapeutique initiale spécifique Recommendation Niveau de preuve* NYHA II NYHA III NYHA IV I A or B Ambrisentan Bosentan Macitentan*** Riociguat*** Sildenafil Tadalafil Ambrisentan , Bosentan Epoprostenol i.v. Iloprost inhalé Sildenafil, Tadalafil Treprostinil s.c., inhalé** IIa C Iloprost i.v. Treprostinil i.v. Iloprost inhalé et i.v. Treprostinil s.c., i.v. inhalé** IIb B Beraprost Traitement combiné d‘emblée WHO Class I-III ICalc (I-C) Réponse maintenue (WHO I-III) Anticoag APAH (E/C) - I OUI Continuer ICalc *Niveau de preuve basé sur la CF NYHA dans la majorité des études ** uniquement pour les USA *** pas d‘AMM Traitement combiné séquentiel IA Prostanoïdes PDE5 or sGCS ARE REPONSE CLINIQUE INSUFFISANTE Transplantation 28

Epoprosténol (Flolan®)

Treprostinil (Remodulin®)

Maladie thrombo-embolique : traitement chirurgical

HTAP Post-embolique (3) Indications de l’endartériectomie Patients symptomatiques (classe III et IV) Lésions devant débuter au niveau du tronc des artères pulmonaires ou au niveau des artères lobaires et segmentaires (plan d’endartériectomie) Niveau RVP > 300 dynes.s.cm-5 (4 Woods) Bonne corrélation obstruction anatomique et niveau des RVP Absence de comorbidité importante Mortalité : 5-11% Traitement AVK à vie

Hoeper Circulation 2006 Jaïs Rev Mal Respir 2007