(d’après des documents AFSSaPS et des documents APHM) LA REACTOVIGILANCE (d’après des documents AFSSaPS et des documents APHM) Pr. Henri Portugal Janvier 2011

Coordonne les Vigilances Rappel :L’AFSSaPS Coordonne les Vigilances Matériovigilance (Dispositifs Médicaux) Hémovigilance (Produits sanguins Labiles) Pharmacovigilance (Médicaments) Biovigilance (Greffes,tissus..) Pharmacodépendance (Psychotropes et stupéfiants) Toxicovigilance (Produits toxiques) Réactovigilance (Réactifs et matériels de laboratoire)

 Le point sur la directive de diagnostic in vitro de l’union européenne (Directive 98/79/CE) Le contexte instauration d’une libre circulation des DMDIV Le marquage CE conformité aux exigences de la norme apposée par les fabricants le fabricant vérifie seul la conformité sans organisme tiers sauf: Produits destinés au grand public (autodiagnostic [tests de grossesse], lecteurs de glycémie) Réactifs destinés à des paramètres sensibles: groupes sanguins,HIV, Hépatites, trisomie 21….. ►ORGANISME NOTIFIE Les Organismes notifiés organismes tiers habilités à délivrer les certificats nécessaires au marquage CE En France: G-MED (groupement pour l’évaluation des dispositifs médicaux) nommé par l’afssaps. Le G-MED est un GIE (Groupement d’intérêt économique) qui associe le LNE (Laboratoire National d’Essais) et le LCIE (Laboratoire Central des Industries Electriques) Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité,

 Le point sur la directive de diagnostic in vitro de l’union européenne (Directive 98/79/CE) La directive européenne 98/79/CE d’octobre 1998, transposée en droit français en mars 2001 est fondée sur le principe de libre circulation des dispositifs de diagnostic in vitro (DMDIV) marqués CE dans la communauté européenne. Les fabricants s’engagent à respecter des exigences de conception, de fabrication et de performances pour apposer sur leurs produits le marquage CE. Cette directive instaure aussi l’obligation pour chaque état membre, de mettre en place un système national de vigilance. En tant qu’autorité compétente française, l’Afssaps exerce cette responsabilité de vigilance sur l’ensemble des DMDIV dont le champ d’application comprend les réactifs de biologie médicale, automates, auto-tests… Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité, /…….

Le décret d’application du 4 février 2004 définit l’organisation nationale et locale de la réactovigilance. 4 acteurs fondamentaux y participent : les professionnels de santé utilisateurs dans les laboratoires privés, les correspondants de réactovigilance des différents sites de l’EFS et des établissements de santé, les industriels et l’Afssaps. L’unité de réactovigilance de l’Afssaps centralise et instruit les déclarations avec le concours d’experts de la commission nationale des DMDIV, et en liaison avec les autres autorités compétentes européennes. En 2004, sur 646 incidents ou risques d’incidents pouvant entraîner des effets néfastes pour la santé des personnes, il y a eu 64 retraits de lots et 42 « information-recommandation ». 43% de ces déclarations concernaient des réactifs. Depuis 01/05, 306 déclarations sont enregistrées : 23 concernent l’immuno-hématologie (38 en 2004). 

      SOMMAIRE La Réactovigilance c’est quoi ? Les dispositifs médicaux concernés : les DMDIV  Le signalement des incidents de Réactovigilance  Les obligations du fabricant  Quelques chiffres….  Textes réglementaires

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé La réactovigilance, c ’est quoi? C’est faire profiter les autres de son expérience et profiter de la leur ! La réactovigilance a pour objet la surveillance des incidents et risques d ’incidents résultant de l ’utilisation d ’un dispositif médical de diagnostic in-vitro (DMDIV) La réactovigilance est un système d’évaluation de tous les incidents et risques d’incidents susceptibles d’aboutir à un résultat erroné ou à un effet néfaste pour l’utilisateur. La centralisation de ces informations permet la mise en œuvre d’enquêtes et d’expertises à l’origine de mesures préventives ou correctives profitables à l’ensemble des biologistes.

La réactovigilance est donc l ’affaire de tous: Authentifie l’incident Mesures conservatoires au LABM Le biologiste Déclaration Déclaration SAV Evaluation Expertise conjointe L’AFSSaPS Le fabricant Mesures correctives Informations des biologistes

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Les DMDIV, c’est quoi ? Les dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro (DMDIV) comprennent l’ensemble du matériel destiné à obtenir un résultat d’analyse médicale. C’est à dire : - les réactifs y compris les étalons et contrôles - Mais aussi : - les récipients pour échantillons (tubes, flacons de recueil…) - les automates et les systèmes informatiques embarqués - les systèmes informatiques de laboratoires - les accessoires (pipettes…) Aucune liste exhaustive de DMDIV n’est réalisable Il ne s’agit donc pas uniquement des réactifs

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Que doit-on signaler ? A qui doit-on signaler ? Quand doit-on signaler ? Fiche de déclaration En cas de doute comment faire ? Cliquer sur l’intitulé correspondant

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Que doit signaler le biologiste utilisateur de DMDIV ? Ce que vous devez vérifier AVANT de signaler Ce que vous devez signaler Exemples d’incidents à signaler Exemples d’incidents à ne pas signaler Cliquer sur l’intitulé correspondant

Ce que vous devez vérifier AVANT de signaler Le DMDIV a bien été utilisé selon les instructions du fabricant données dans la notice ou le mode d ’emploi L’incident n’est pas lié aux interférences ou aux limites connues de la méthode La maintenance du DMDIV a été assurée selon les modalités préconisées par le fabricant Toutes les règles définies par le GBEA ont été respectées.    

Ce que vous devez signaler La défaillance du DMDIV à réaliser des performances conformes à celles annoncées par le fabricant Une altération survenant pendant la conservation d’un des éléments du DMDIV Une insuffisance ou une inexactitude au niveau de la notice d’utilisation ou de l’étiquetage L’apparition d’un risque pour l’utilisateur dans certaines circonstances, dû à une mise en garde insuffisante. SUSCEPTIBLE D ’ABOUTIR A UN RESULTAT ERRONE

Exemples d’incidents à signaler Résultat qualitatif erroné Ex : - Faux négatif en anti-B - Faux positif sérologie VIH - Faux positif hCG qualitatif (car 100 % de sensibilité requise) Si mise en défaut de la spécialité annoncée du test (nécessite de connaître le nombre total de tests effectués et la proportion de tests positifs) Résultat quantitatif erroné Ex : - FT 4 faussement élevée chez une patiente euthyroïdienne - Surestimation de la CRP liée à l’utilisation de certains tubes Erreur de résultat Ex : - Erreur d’attribution des résultats par l’automate suite à une défaillance du logiciel de pilotage Défaut de reroductibilité, de stabilité, de notice

Exemples d’incidents à ne pas signaler Echec de calibration Pas de résultat rendu, aucun risque d’effet néfaste Défaut indentifiable rendant le dispositif inutilisable Ex : - Flacon vide ou manquant…..,

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Quand doit-on signaler ? Le plus rapidement possible avec information conjointe industriel

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé En cas de doute comment faire ? Vous pouvez joindre l’un des biologistes de l’Unité Réactovigilance de l’AFSSaPS Par Téléphone : 01 55 87 42 81 Par Fax : 01 55 87 42 82

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé A qui doit-on signaler ? Les incidents doivent être rapportés auprès du correspondant local de votre établissement de santé: afin d’établir conjointement une fiche de déclaration ( ) à adresser à : AFSSaPS Direction de l ’Evaluation des Dispositifs Médicaux Département Diagnostic In Vitro Unité Réactovigilance 143 / 147 boulevard Anatole France 93285 Saint-Denis Cedex En l’absence de correspondant local et pour les laboratoires de ville, il convient d’effectuer directement le signalement à l’aide d’une fiche de déclaration ou sur papier libre à l’AFSSaPS.

Historique Réactovigilance = Avant 1994, il n ’y avait pas d ’organisation institutionnelle de la réactovigilance Réactovigilance = C ’est pour matérialiser ces concepts que l ’état instaure le 4 janvier 1993 un véritable dispositif de vigilance transfusionnelle 93 Temps

Historique Loi Réacto Vigilance = Temps 1994 Le 18 janvier 1994 est promulguée la première Loi n°94 - 43 relative aux réactifs destinés aux laboratoires d’analyse de biologie médicale et au diagnostic de grossesse (nécessite d ’enregistrer ces réactifs auprès de l ’Agence du médicament) 1994 Loi Réacto Vigilance = Temps

Historique 1° LOI de 1994 Décret de 1996 Réacto Vigilance = 1994 1996 Le 19 avril 1996 est promulgué le décret n° 96-351 relatif aux réactifs de laboratoire (avec obligation de transmettre les effets inattendus et indésirables susceptibles d ’être dû à ces réactifs à l’Agence du Médicament) 1994 1° LOI de 1994 1996 Décret de 1996 Réacto Vigilance = Temps

Historique 1° LOI 1994 LOI 1998 Décret 1996 Réacto Vigilance = AFSSaPS En 1998 devant la succession de crises sanitaires graves, la loi du 01-07-98 crée l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé: l ’AFSSaPS (chargée de l ’ensemble des vigilances dont la « Réactovigilance ») 1° LOI 1994 Décret 1996 LOI 1998 AFSSaPS 1998 Réacto Vigilance = Temps 1994 1994

Historique . 1° LOI 1994 Décret 1996 LOI 1998 Réacto Vigilance = L ’Ordonnance n° 2001-198 du 1er mars 2001, transpose en Droit Français la Directive Européenne 98/79/CE concernant la libre circulation des dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro (DMDIV) sur le marché Européen 1° LOI 1994 . Décret 1996 LOI 1998 AFSSaPS Directive CE 2001 2001 Réacto Vigilance = Temps 1994 1994 1998

LOI Sécurité Sanitaire TRANSPOSITION EN DROIT FRANCAIS Historique Dans l ’attente du décret de RV, une période transitoire s ’ouvrait jusqu ’en décembre 2003,et les industriels pouvaient mettre sur le marché un réactif : - Soit enregistré par l ’AFSSaPS après passage devant une commission d ’experts (CCER), - Soit marqué CE par le fabricant. . 1° décret . LOI Sécurité Sanitaire AFSSaPS Directive CE 98/79/CE Décret paru le 06/02/2004 1° LOI 1994 TRANSPOSITION EN DROIT FRANCAIS Période transitoire... Temps 2004 1994 1996 1998 2001

Organisation nationale de Réactovigilance Sommaire Le système national de réactovigilance comprend : (Article . R 665-64-48) 1. l’ AFSSaPS (Agence Française de sécurité Sanitaire des Produits de Santé) 2. La commission nationale des DMDIV 3. Les fabricants, importateurs, distributeurs de DMDIV 4. les Établissements de santé et L’Etablissement Français du Sang 5. Les professionnels de santé des ES et des ETS 1° CLIC Pour l ’hémovigilance, il s ’agit d ’un vaste dispositif de veille et d ’alerte disposé sur l ’ensemble du territoire avec: au niveau national : l’AFS et le CNH pour l ’épidémiologie, au niveau régional : 1 coordonnateur, au niveau local : 2 correspondants d ’hémovigilance dans les ES et dans les ETS en relation avec un comité de sécurité transfusionnelle 2° CLIC Je ne parlerai pas du dispositif de pharmacovigilance que Mme Pastor vous expliquera mieux que moi Cliquer sur les structures et acteurs soulignés pour connaître leur rôle en réactovigilance

L’AFSSaPS Précédent Le directeur de l’AFSSaPS assure la mise en œuvre du système national de réactovigilance (art.R.665-64-49) anime et coordonne les actions des différents intervenants veille au respect des procédures de surveillance fait procéder à une évaluation quand il est informé d’un incident,risque d’incident ou rappel de DMDIV peut demander toute enquête nécessaire à la réactovigilance établit et tient à jour le fichier des correspondants locaux de réactovigilance fixe les modalités d’information entre les intervenants du système national de réactovigilance prend les décisions après exploitation des informations recueillies Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité, AFSSaPS Directeur général : Jean Marimbert (143 Boulevard Anatole France 93285 Saint Denis) Tel. 01 55 87 30 18 Fax: 01 55 87 30 12 AFSSaPS : Unité de réactovigilance Correspondant de réactovigilance : Catherine LeDenmat : O1 55 87 42 81 Fax: 01 55 87 42 82

 La commission nationale des DMDIV La commission nationale des DMDIV siège auprès de l’AFSSaPS (art.R.665-64-50) Cette commission a pour missions: de participer à l’évaluation des informations sur les incidents ou risques d’incidents liés aux DMDIV de donner son avis au directeur de l’AFSSaPS: sur les mesures à prendre pour éviter ces incidents ou risques d’incidents sur les contrôles et évaluations menées dans le cadre de la surveillance du marché sur toute question relative à la mise sur le marché, à l’utilisation et aux normes concernant les DMDIV de participer à la veille technologique Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité,

 Rôle du fabricant, importateur, distributeur (art.R.665-64-60 et 61 et 62 et 63)) 1. Les fabricants ou leurs mandataires, les importateurs, les distributeurs, sont tenus de signaler sans délai au DG de l’AFSSaPS les incidents ou risques d’incidents mettant en cause le DMDIV dont ils ont connaissance 2. Le fabricant ou son mandataire sur demande du DG de l’AFSSaPS fournit toutes informations relatives aux DMDIV effectue toutes enquêtes ou travaux nécessaires à l’exercice de la réactovigilance 3. Le fabricant ou son mandataire, l’importateur et le distributeur sont tenus de conserver pour chaque transaction d’entrée ou de sortie toutes les informations relatives au DMDIV Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité,

 Tout établissement de santé et tout établissement de transfusion sanguine* doit désigner un correspondant local de réactovigilance (médecin ou pharmacien) (art R.665-64-55) Ces correspondants locaux sont chargés (art.R.665-64-59) d’enregistrer et d’analyser tout incident ou risque d’incident susceptible d’être du à un DMDIV de déclarer sans délai au DG de l’AFSSaPS tout incident ou risque d’incident dont ils ont connaissance d’informer les fabricants, mandataires, importateurs ou distributeurs des incidents ou risques d’incidents d’en informer s’il y a lieu les responsables des autres vigilances de l’ES de participer aux enquêtes, évaluations et expertises sur les incidents ou risques d’incidents de donner avis et conseils aux professionnels de santé et de les aider à procéder au signalement de sensibiliser l’ensemble des utilisateurs à la réactovigilance d’aider à l’évaluation des données concernant la sécurité et les performances des DMDIV Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité,

 Tout professionnel de santé (art.R.665-64-58) Les professionnels de santé utilisateurs doivent signaler sans délai au correspondant local de réactovigilance les incidents ou risques d’incidents mettant en cause un DMDIV dont ils ont connaissance. En cas d’urgence, le professionnel de santé transmet le signalement au directeur de l’AFSSaPS Bien évidemment,le législateur n ’a pas mis sur pied un dispositif de cette envergure sans donner une définition de l ’hémovigilance et sans nous donner de objectifs et des missions Si je cite cette définition ennuyeuse,c’est  parce qu’il contient 2 mots ((les mots procédures et et évaluer),mots qui ont pu nous apparaître anodins mots qui préfiguraient dejà sans que nous le sachions vraiment l’évolution future vers la qualité,

L ’organisation de la Réactovigilance à l ’AP-HM... DENT AL E R T AFSSaPS ou Fabricant COMITE CENTRAL Correspondant RV AP-HM Coordination des vigilances AP-HM Groupe experts Biologistes responsable local Réactovigilance (33 laboratoires) Base de données AP-HM  Traçabilité

 Missions du Comité de réactovigilance Central Missions du comité central Le Comité central assiste le coordonnateur dans ces différentes missions. participe une fois par an au bilan de réactovigilance et prend, en collaboration avec le coordonnateur, les décisions nécessaires en matière de réactovigilance au niveau institutionnel. Missions du groupe expert : Le groupe expert apporte les renseignements et l’aide éventuels pour la réalisation de l’enquête du responsable réactovigilance du laboratoire.

Fonctionnement du Comité Central : Le comité se réunit 1 fois par an, sur convocation du Correspondant de réactovigilance. Il se réunit en outre à la demande motivée de l'un de ses membres. Un procès verbal de chacune des réunions est établi.

Dans chaque laboratoire de l ’APHM a été désigné  Les responsables de chaque laboratoire Dans chaque laboratoire de l ’APHM a été désigné Un responsable Réactovigilance (biologiste désigné par le Chef de service)  Un suppléant biologiste. Listing des responsables et suppléants

Missions du responsable local TRAITEMENT DES ALERTES Assurer la diffusion au sein du laboratoire des alertes provenant: de l ’AFSSAPS de la coordination des vigilances des fournisseurs S’ assurer de leur bonne exploitation. Assurer la traçabilité des actions mises en place et des actions de contrôle TRAITEMENT DES INCIDENTS Recueillir les déclarations d'incident, Identifier le dysfonctionnement, évaluer sa gravité Réaliser l ’enquête en collaboration avec le fournisseur Transmettre le rapport à l ’AFSSaPS avec double au Correspondant, Prendre les mesures conservatoires urgentes. FORMATION DES PERSONNELS DE LABORATOIRE

Déclaration des incidents AP/HM Tout professionnel de santé utilisateur doit signaler sans délai les incidents ou risques d’incidents mettant en cause un DMDIV dont ils ont connaissance à l ’aide de la fiche de déclaration Cerfa  il transmet ce signalement directement à L’AFSSaPS (143 Boulevard Anatole France 93285 Saint Denis) Tel. 01 55 87 30 18 Fax: 01 55 87 30 12 Il envoie un double au Correspondant APHM : Mme C.ODDOZE P. 44643 Fax : 46009 E-mail :E christiane.oddoze@ap-hm.fr Il envoie un double au FABRICANT Ces incidents seront archivés au niveau du Correspondant ainsi qu’au niveau de la coordination des vigilances (Dr AM FUENTES) E-mail : anne-marie.fuentes@ap-hm.fr Poste 44282 Fax : 44297

Quelques chiffres... Nombre de dispositifs en France : 40 000 DMDIV estimés pour la réactovigilance 20 000 réactifs + automates et récipients 500 000 DM estimés pour la matériovigilance

Procédures AP/HM Signalement des incidents Gestion des alertes Fiche Cerfa Gestion des alertes Procédure Bordereau de liaison

Formations en réactovigilance MEDECINS MED 2002 FACULTE FAC 2003 FAC 2004 IDE IDE 2002 IDE 2004