LES EFFETS INDÉSIRABLES Dr BENAICHOUCHE K, Maitre assistante en pharmacologie EPH Mostaganem

Plan du cour 1.Introduction 2.Quand évaluer les effets indésirables 3.Gravité des effets indésirables 4.Fréquence des effets indésirables 5.Classification des effets indésirables 6.Détection des effets indésirables 7.Conclusion

: une réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique Introduction selon l’OMS

Quand évaluer les effets indésirables ? le développement préclinique le développement clinique tout au long de la vie du médicament (post-AMM).

Gravité des effets indésirables Un simple inconfort (exprimé diversement d’un malade à l’autre). Une altération organique ou fonctionnelle réversible. Une atteinte organique ou fonctionnelle laissant des séquelles permanentes (stabilisées ou au contraire évolutive). Un décès. Effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.

Fréquence des effets indésirables Très fréquents : > 10% ex : nausées/vomissements et morphiniques. Fréquents : 1-10% ex : insuffisance rénale et ciclosporine. Peu fréquents : 0.1-1% ex : douleur abdominale et valsartan. Rares : % ex : photosensibilité et biphosphonates. Très rares : < 0.01% ex : convulsion et isotrétinoïne

Classification des effets indésirables 1. Les effets indésirables d’apparition prévisible (accidents de type A) Ils sont détectés lors du développement des médicaments. Ils s'observent avec les doses thérapeutiques ils s’observent chez la majorité des sujets traités Ils sont dose-dépendants. Ils ont une incidence de 1/100-1/500 Ils ont une létalité faible. Ils sont liés au mécanisme d'action du médicament

Classification des effets indésirables 1. Les effets indésirables d’apparition prévisible (accidents de type A) Liés à l’effet principal du médicament liés à la dose et/ou à la durée du traitement Ex: Anticancéreux, toxicité des cellules saines et malignes En relation avec les effets accessoires la fixation sur plusieurs récepteurs identiques Ex: diarrhée et ATB Antihistaminique et somnolance

Classification des effets indésirables 1. Les effets indésirables d’apparition prévisible (accidents de type A) évitables par ajustement des posologies et respect des précautions d’emploi. inévitables mais sans conséquences nuisibles majeurs, et on ne peut qu’en avertir le patient, en lui donnant des conseils pour es supporter le mieux possible (ex : sècheresse de la bouche, baisse de vigilance.)

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) Ce sont des effets sans aucun lien apparent avec les propriétés usuelles du médicament. Ils surviennent : Malgré une prescription et une administration correcte. De façon imprévisible, à n’importe quel stade du traitement. Sur un nombre très limité de sujets incidence : 1/ /50000 létalité élevée (effets graves). Ils sont dose-indépendants.

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) Accidents de type B IdiosyncrasieAllergie

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.1 Idiosyncrasie  C’est une susceptibilité particulière d’un sujet vis-à- vis d’un médicament.  Elle peut être acquise ou constitutionnelle.  Elle ne nécessite pas un contact préalable avec le médicament. Ex: L'isoniazide est un antituberculeux inactivés par acétylation sous l'action d'une acétyltransférase hépatique. Quelques individus ne métabolisent pas l'isoniazide par manque d'acétyltransférase ; les effets du médicament sont alors anormalement prolongés, l'anomalie est autosomique récessive.

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie absence de corrélation avec les propriétés pharmacologiques; aucune relation dose effet; tableau clinique, sans spécificité, les manifestations peuvent toucher un grand nombre de fonctions et d'organes, allant de la forme banale jusqu'au choc anaphylactique qui met en jeu le pronostic vital. Notion; d'une première exposition; d'une période de latence (environ 10 jours); puis d'une deuxième exposition avec déclanchement de l'accident; contrairement aux réactions idiosyncrasiques à prédisposition génétique, qui sont d'apparition d'emblée. Les manifestations allergiques cessent avec l'arrêt du traitement et peuvent reprendre avec réitération. Ces manifestations surviennent sur une minorité de personnes. Une désensibilisation est possible. Positivité des examens de laboratoire.

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie Hypersensibilité de type I : liés à la présence des anticorps de type IgE, formé lors du premier contact avec le médicament; ces IgE peuvent se fixé sur les mastocytes et les polynucléaires basophiles; ces cellules ayant la propriété de libérer après liaison avec l'antigène (médicament) des substances biologiquement très active tel que : l'histamine, sérotonine… Ces réactions sont immédiates et peuvent être soit : - des réactions locales cutanées : prurit; urticaire. - respiratoires : bronchospasme; asthme médicamenteux; rhinites - digestives : diarrhées. Générales, dont la plus grave est le choc anaphylactique cardiovasculaire.

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie Hypersensibilité de type II : les anti-gènes (médicament) sont localisés à la surface des cellules sanguines telles que les hématies, les leucocytes, les plaquettes, l’ensemble cellule antigène déclenche la synthèse d'anti-corps agglutinant de type IgG; ces anti-corps, en se fixant sur ces cellules et par activation du complément provoque une lyse cellulaire; ce type de réaction est responsable de plusieurs cytopénies sanguines : anémie hémolytique, granulopénie, thrombopénie.

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie Hypersensibilité de type III : les complexes antigènes anticorps circulants (IgG) se fixe au niveau des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins qu’ils lèsent en présence du complément, ces lésions ont une allure inflammatoire. Les manifestations cliniques peuvent être : des vascularites la maladie sérique, qui est une atteinte généralisée avec fièvre; arthralgie, splénomégalie, lésions cutanés…

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie Hypersensibilité de type IV : ces réactions allergiques sont à médiation cellulaire; elles résultent de l'infiltration de lymphocytes sensibilisés à l'endroit ou l'antigène à été introduit. Ce type de sensibilisation est retrouvé dans les dermites de contact; les érythrodermies

Classification des effets indésirables 2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de type B) 2.2 Allergie TypeDélaiCellules et médiateursMécanisme cellulaireClinique I immédiate ou anaphylactique < 1h Lymphocytes B Mastocytes IgE spécifiques Phases de sensibilisation et de déclenchement Mastocytes et basophiles libèrent leurs médiateurs Urticaire Angiooedème Anaphylaxie II cytotoxique > 72h Lymphocytes B IgG circulants Complément IgG activent le complément, ils sont dirigés contre les haptènes fixés sur des cellules innocentes (effet cytotoxique) Anémie hémolytique Cytopénie Néphrite interstitielle III immuns complexes > 72h Lymphocytes B IgG circulants précipitants (dépôt sur mb basale) IgM Immuns complexes circulants Déséquilibre par excès d’Ac (maladies sériques) ou d’antigènes (phénomènes d’Arthus). Les immuns complexes obstruent les vaisseaux. Maladie sérique Fièvre médicamenteuse Vascularite IV à médiation cellulaire > 72h Lymphocytes T Libération par les lymphocytes T de cytokines, interférons, TNF. Dermatite de contact

Détection des effets indésirables Pharmacovigilance : C’est l’ensemble de techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effets indésirables des médicaments mis sur le marché. Pourquoi : Car les effets rares des médicaments (généralement graves) restent mal connus même après obtention de l’AMM. Lors du développement préclinique et clinique, impossibilité de détecter tous les effets indésirables lorsqu’ils sont rares ou d’apparition retardée dans le temps. Comment : Notification spontanée de tout effet indésirable apparu et recueil de toute information le concernant. Enregistrement, évaluation et exploitation de ces informations dans un but de prévention. Notion d’imputabilité : analyse cas par cas du lieu de causalité entre la prise d’un médicament et la survenue d’un évènement indésirable.

Conclusion Lorsqu' un médicament est mis à la disposition des médecins et du public, il présente à priori des qualités tout à fait fiables d'efficacité et de sécurité d'emploi, toutefois il n'y a pas de médicament actif qui soit toujours totalement inoffensif chez tous les patients, l'art de prescrire consiste donc à donner au malade les chances de guérison avec le plus petit risque d'effets indésirables, on dit que le rapport bénéfice/risque de l'administration du médicament doit rester favorable et c'est le rôle essentiel du médecin de l'apprécier avec justesse.