Exploration biologique en hépatologie pédiatrique Dr R.BELBOUAB Service de pédiatrie, EPH Hassan BADI , El Harrach (Ex Belfort) Faculté de médecine d’Alger. Bejaia , 25 mai 2012.

sommaire Signes fonctionnels d’atteinte hépatique. Signes physiques d’atteinte hépatique. Exploration biologique de 1é intention. Regroupement en syndromes biologiques. Quelques cas cliniques.

Signes fonctionnels d’atteinte hépatique

Signes fonctionnels r Le foie est un organe qui s’exprime peu: asthénie, hépatalgie… Le DC au stade de complications

Signes fonctionnels r Le foie est un organe qui s’exprime peu: asthénie, hépatalgie… Le DC au stade de complications Un autre signe fonctionnel doit faire penser à une maladie hépatique: ?

Signes fonctionnels r Le foie est un organe qui s’exprime peu: asthénie, hépatalgie… Le DC au stade de complications Un autre signe fonctionnel doit faire penser à une maladie hépatique: Prurit prurit sans ictère = choléstase anictérique .

Signes physiques d’atteinte hépatique

r Signes physiques Ictère: (bon SP= amène à la consultation!!!) choléstase ( hépatocyte, obstruction des voies biliaires) urines foncés et selles décolorées Hépatomégalie: -flèche hépatique, distance en cm en sous costal droit. - consistance, bord inférieur. Splénomégalie: - distance en cm en sous costal gauche. Complications: HTP (VO, CVC, ascite..),rachitisme ,xanthomes.

Bilan biologique de 1é intention. Tests explorant : - la fonction biliaire - la cytolyse - les fonctions de synthèse

r Tests explorant la fonction biliaire le taux de bilirubine La bilirubine normale présente dans le plasma: - la bilirubine NC liée à l’albumine - capté par l’ hépatocyte :conjuguée et éliminée dans la bile. Hyperbilirubinémie : deux mécanismes - Non conjuguée: hémolyse /déficit de la glucuroconjugaison . - Conjuguée: trouble de l’excrétion biliaire ou choléstase. A noter que: …

r Tests explorant la fonction biliaire le taux de bilirubine A noter que: au cours d’une choléstase l’augmentation de la BC s’accompagne svt d’une augmentation de la BNC (30%) la présence de BC dans la sang est toujours pathologique. Normes: NRS – enfant – adulte : BT< 10mg/l BNC<7mg/l

r Tests explorant la fonction biliaire le taux des phosphatases alcalines c’est un groupe d’enzymes ubiquitaire: microvillosités des canalicules biliaires , pôle sinusoïdal des hépatocytes , ostéoblastes entérocytes ,placenta… 90% de leur activité circulante: os et foie Donc une augmentation des PAL: - os : si elle est isolée. - foie : choléstase si associe à BC, GGT.. - foie + os: hépatopathie compliquée de rachitisme (augmentation importante)

r Tests explorant la fonction biliaire le taux des phosphatases alcalines (U/L) 0 à 2 mois 120- 300 2 à 6 mois 100 -360 6 mois à 3 ans 130 -300 Enfant 3 à 15 ans 120 -390 Adulte Femme 35-105 Homme 40-130 90 % des pal chez enfant sont d’origine osseuse : remodellage

r Tests explorant la fonction biliaire le taux de la gamma glutamyltransférase c’est une glycoprotéine ubiquitaire: intestin, rein, pancréas…… mais surtout l’épithélium Biliaire = spécificité du foie++ son activité n’est pas influencée par le métabolisme osseux. une augmentation des GGT: la plupart des maladies choléstatiques. un taux très élevé: obstruction biliaires, Alagille , PFIC 3. un taux normal ou bas associé à une choléstase: PFIC 1,2 et déficit de synthèse des AB.

r Tests explorant la fonction biliaire le taux de la gamma glutamyltransférase 0 à 2 mois < 230 u/l 2 à 4 mois < 100 u/l 4 à 7 mois < 45 u/l Nourrisson > 7 mois – Enfant : < 25 u/l Adultes Femme < 40 u/l Homme < 60u/l

r Tests explorant la fonction biliaire le taux des acides biliaires synthétisés par l’hépatocyte à partir du cholestérol et éliminés dans la bile. ils sont augmentés chez les patients ayant des maladies choléstatiques sauf en cas de déficit de synthèse des AB Normes: enfants < 10 umol/l

r Tests explorant la fonction biliaire le taux des lipides plasmatiques Choléstase : souvent une hyperlipidémie prédominant sur les lipoprotéines et le cholestérol et modérément TGC. Mécanisme: - augmentation de la synthèse. - défaut d’élimination biliaire? cette augmentation est très élevée: syndrome d’Alagille

r Tests explorant la cytolyse le taux des transaminases (ALAT/SGPT et ASAT/SGOT) Normalement présentes (renouvellement cellulaire) 30 à 45 ui/l selon les labo Enzymes ubiquitaires : foie, muscles, cœur, GR…. = peu spécifiques Dans les maladies hépatiques: signe de souffrance hépatocytaire - proportionnelle à l’importance destruction hépatocytaire - accompagne la choléstase - ALAT/ASAT > 1 Dans le maladies musculaires ,hémolyse ,cirrhose évoluée : ASAT/ALAT > 1 + CPK élevées

r Tests explorant les fonctions de synthèses Le foie est responsable de la synthèse de nombreux protéines: 1- Albumine, ceruleoplasmine, α1 anti-trypsine… 2- mais surtout: de toutes les protéines de la coagulation facteur : 1, 2, 5, 7, 9, 10 et 11 / vit K (choléstase) cinétique de baisse /IHC: 7 ,10 ,2 puis 5. La mesure de la masse fonctionnelle hépatique : dosage 1- l’albumine 2- Le TP 3- le facteur 5.

r Tests explorant les fonctions de synthèses Albumine sérique Normes: 35 à 50 g/l. Deux inconvénients: - elle manque de spécificité: - dénutrition. - entéropathie exsudative . - hémodilution ( œdèmes, ascite). - sa demi vie est longue: 21 jours reste normale en cas d’IHC aigué.

r Tests explorant les fonctions de synthèses Etude de l’hémostase Le Temps de quick (s) ou taux de prothrombine (%) - IHC : non corrigé par vit K inj - Défaut d’absorption vit K (choléstase): corrigé vit K inj Facteur 5: - normes: 70 à 100%. - reflet spécifique et sensible de la sévérité d’une IHC: - demi vie assez courte = 24h - synthèse uniquement hépatique. - synthèse indépendant du taux vit K . - dernier à baisser.

r Tests explorant les fonctions de synthèses Etude de l’hémostase TP DC N IHC début IHC N ou consommation Vit K malgré vit K < fact 5: le dernier à baisser dans une IHC et le plus consommé. >

r Inflammation Electrophorèse des protéines Hypo albuminémie. Absence du pic antitrypsine. Hypergammaglobulinémie polyclonale: - Cirrhose : inflammation portale et lobulaire. - Hépatite auto-immune: - prédomine sur les Ig G. - souvent très importante (en moyen 2,5 N)

r Régénération Alpha- Foetoprotéine Une augmentation modérée: Affection hépatique bénigne. Une augmentation importante: - Après une cytolyse massive (régénération lors Hépatite). - En période néonatale: Tyrosinémie et Hépatoblastome. - Enfant: Hépatocarcinome et Tumeurs germinales.

Regroupement en syndromes

Exploration biologique d’une maladie hépatique Trois syndromes biologiques Choléstase (bili ,GGt, PAL avec cytolyse modérée) Cytolyse ( transaminases) Insuffisance hépatocellulaire (TP,F5,Albumine) Enquête étiologique en fonction de l’âge.

Exploration biologique d’une maladie hépatique la choléstase

Exploration biologique d’une maladie hépatique Choléstase du Nné Causes des choléstases du Nné 1% Maladie métaboliques Infection (E . Coli, virus) 10% 2% Cholestase bénigne transitoire Déficit en A1 antitrypsine PFIC 14% Syndrome d’Alagille Mucoviscidose 33% Maladie de l’hépatocyte 15% VB intra hépatiques Cholangite sclérosante 45% ATRESIE DES VOIES BILIAIRES 47% VB intra et extra hépatiques Sténose congénitale Kyste du cholédoque Perforation des voies biliaires Lithiase biliaire 5% VB extra hépatiques Presque la moitie des cholestases du nne sont du à une atresie des voies biliaires Atrésie des voies biliaires

Exploration biologique d’une maladie hépatique en cas de décoloration complète et permanente des selles Echographie: dilatation des VB ? oui Non Lithiase. Kyste du cholédoque. Autres… Signes évocateurs Absence de signes Enquête brève Déficit α1 antitr Mucoviscidose Alagille - SD polysplénie. - Absence de VB. - Kyste hilaire du foie. Se méfier: - CMV+ - ECBU+ - Atrésie des VB - Cholangite sclérosante Laparotomie + cholangio per-op

Exploration biologique d’une maladie hépatique en cas de décoloration partielle des selles Choléstase intra-hépatique: écho + examens simples: identifiée? Non oui Biopsie hépatique PCH spécifique - Signes d’obstacle sur les VB. - Signes spécifiques. oui Non Surveillance Atrésie des VB 2é PBH Absence de recoloration des selles Recoloration franche

la choléstase de l’enfant Exploration biologique d’une maladie hépatique b la choléstase de l’enfant

Causes Extrahépatiques: Exploration biologique d’une maladie hépatique b la choléstase de l’enfant Causes Extrahépatiques: - Kyste du cholédoque. - lithiase de la VBP. - Tumeurs maligne des VB. Causes intrahépatiques: - Causes de cholestase du Nrs. - Hépatite A choléstatique. - Médicaments. Cause Extra et Intrahépatique: - Cholangite Sclérosante.

b Exploration biologique d’une maladie hépatique Cytolyse de l’enfant Augmentation importante des transaminases > 10N Nné – NRS - Causes virales: - < 1mois: virus du groupe herpès HSV,entérovirus,adénovirus,CMV … - > 1mois: virus B,C, HHV6.. - Causes métaboliques: - Intolérance héréditaire au fructose - déficit en OCT - Hépatite à cellule géantes + AHA - Foie de choc (ischémie hépatique) Enfants Causes virales: -hépatite virale A - hépatite virale B,C,D,E. - hérpes virus: CMV,EBV…. Causes métabolique: - hépatite Autoimmune. - maladie de wilson - déficit en OTC - ischémie hépatique

b Exploration biologique d’une maladie hépatique Cytolyse de l’enfant Augmentation modérée des transaminases < 10N Hépatite virale chronique : B,C,D… Hépatite auto-immune. Maladie de Wilson. Maladie choléstatique chronique. Maladie cœliaque. Glycogénoses. Si augmentation isolée: - origine musculaire. - obésité ,diabète.

b Exploration biologique d’une maladie hépatique Insuffisance hépatique aigué Nné – NRS - Causes métabolitiques: TRT ++ - Galactosémie. - Fructosémie. - Tyrosénémie. - Anomalie cycle de l’urée. - anomalie d’oxydation des AG. - Cytopathie mitochondriale. - Hémochromatose périnatale - Hépatites virales - Hépatite auto-immune - Autres: foie de choc, leucémie… Enfants - Causes virales: - virus A… - hépatite Autoimmune. - hépatite toxique. - maladies métabolique - maladie de wilson - déficit en OTC - Anomalie oxydation des AG. - Autres: leucémie….

Amine , né en juillet 2009, réside au Isser. Cas clinique 1 Amine , né en juillet 2009, réside au Isser. 4é/F4 ,mariage non consanguin. Pas d’ATCD Personnel ni familial: pas de maladie hépatique. Né à terme PN de 2,8 Kg 6mois: prurit persistant sans lésions évidentes devenant féroce. plusieurs consultations: dermatose , eczéma , gale…. Avril 2012: - subictère selles décolorés et urines foncés - HPM:7cm SPM 3cm - lésions cutanées de grattage - croissance: normale

Bilan: Cas clinique 1 BT/BC: 42/28 mg/l PAL: 768 ui/l ALAT/ASAT: 4Nl /3NL Choléstérol: 1,55 g/l TP: 80% Echographie: - hépatomégalie homogène ,splénomégalie modérée.

c’est un tableau de choléstase ayant débute dans le jeune âge Cas clinique 1 c’est un tableau de choléstase ayant débute dans le jeune âge Bilirubine Totale et conjugué N ou + PAL Transaminases GGT élevée GGT normale Choléstase extrahépatique Acides biliaires sériques Choléstase Intrahépatique Choléstase EH et IH Bas ou N Elevés Déficit de Synthèse des AB PFIC 1,2.

Bilan: Cas clinique 1 BT/BC: 42/28 mg/l PAL: 768 ui/l ALAT/ASAT: 4Nl /3NL Choléstérol: 1,55 g/l TP: 80% Echographie: - hépatomégalie homogène ,splénomégalie modérée. GGT : 23 et 12 UI/L Acides biliaires: 245umol/l (N< 10umol/l) probablement une PFIC : PBH en cours.

Cas clinique 2 Asma , née : 17 avril 2011 , Blida. - Pas d’ATCD familiaux : 5é F5 , pas de notion de consanguinité. - Naissance à 29 SA , PN 1,3kg , Apgar bon. - Hospitalisée en Néonatalogie: - D R spontanément résolutive. - Infection néonatale : ATB ,arrêts fréquents de l’alimentation. - A j15 de vie : ictère avec des selles partiellement décolorées et urines foncés Bilan: 1mois et demi BT/BC: 139/120 mg/l PAL: 543ui/L GGT: 7NL ALAT/ASAT: 2NL TP: 75% Echographie: hépatomégalie homogène reste NL (vésicule…..)

Cas clinique 2 Asma , née : 17 avril 2011 , Blida. Tableau de choléstase à début néonatal à GGT élevée sans dilatation des VB. - Vit K - Observation pluriquotidienne des selles - AVB? - En parallèle: Alagille Mucoviscidose Déficit en alpha- antitrypsine infection Fœto-maternelle. choléstase néonatale bénigne (contexte) pas de recoloration franche des selles : 1mois et 3 semaines PBH: pas de signes d’obstacle Recoloration nette des selles + évolution à 1an = Choléstase néonatale bénigne

Cas clinique 3 - deux décès dans la fratrie : MANAR , âgée de 12 mois, issue d’un mariage consanguin, originaire d’EL-OUED, admise pour exploration d une hépatomégalie. - deux décès dans la fratrie : - Une sœur hospitalisée depuis la période néonatale pour vomissements à l hôpital d’ El Oued , décédée par hémorragie à l’âge de 45 j avec un TP bas . - Un frère décède dans le même tableau à l âge de 02mois. - 10 mois: une distension abdominale (une hépatomégalie ). - Examen : - eutrophique - Ictère conjonctival - Hépatomégalie ferme , splénomégalie, pas de syndrome hémorragique, bon examen neurologique.

Cas clinique 3 Taux d’albumine : 52g/l TP 40% avec facteur V 35% Synthèse hépatique : Taux d’albumine : 52g/l TP 40% avec facteur V 35% Bilan de cytolyse : TGO: 72 U/L (légèrement élevées) TGP: 27 U/L Bilan de choléstase : Bilirubine conjuguée : 12 mg/l Gamma GT : 66U/L (2 fois la Nle pour l’âge) Phosphate alcalines très augmentées 1437 U/L (3 fois la Nle pour l’âge)  NFS Hb : 8,3 g /dl (VGM : 86,3 fl, CCMH : 30,9 %) une thrombopénie : 62000/mm3. GB : 7200/mm 3(PN : 2700 ; L : 3700/mm 3) Echographie: hépatomégalie hétérogène, splénomégalie.

Cas clinique 3 - légère choléstase et cytolyse - atteinte pp osseuse c’est un tableau d’une insuffisance hépatocellulaire d’allure familiale avec : - légère choléstase et cytolyse - atteinte pp osseuse - thrombopénie Alpha foetoproteine > 1000 U/ml la tyrosine plasmatique :72 mg/l N[10-30] succinyl acétone urinaire : 88 umol/l Tyrosinémie Maladie métabolique

Cas clinique 4 Enfant de 4 ans vu pour asthénie on découvre une cytolyse : ASAT: 3500ui/l ALAT: 600ui/l le reste du bilan foie: - pas de choléstase - pas d’IHC - échographie abdominale: foie NL

Cas clinique 4 Enfant de 4 ans vu pour asthénie on découvre une cytolyse : ASAT: 3500ui/l ALAT: 600ui/l le reste du bilan foie: - pas de choléstase - pas d’IHC - échographie abdominale: foie NL CPK: 6600ui/l Asthénie à l’effort hypertrophie des mollets Myopathie

Cas clinique 5 fille 07 ans sans ATCD pathologique consulte: Asthénie ,ictère. Bilan: - BT/BC: 60/40mg/l - ALAT 19N et ASAT: 17N - TP 56% - NFS, plaquettes: NL - Sérologies virales: A,B,C - et CMV - EBV: + ( IgG VCA) hépatite aigue virale EBV ?

Evolution: 6 mois après Cas clinique 5 - persistance de la cytolyse entre 9 et 20 Nl - TP entre 50 et 60%. Consultation: - pas d’ictére - hépatomégalie. - bilan plus complet:

Evolution: 6 mois après Cas clinique 5 - persistance de la cytolyse entre 9 et 20 Nl - TP entre 50 et 60%. Consultation: - pas d’ ictère - hépatomégalie. - bilan plus complet: - hypergammaglobulinémie:34g/l - Ac anti LKM1 et AC anti cytosol hépatique: + - PBH: hépatite chronique active avec fibrose extensive. Hépatite auto-immune de type 2