Améliorer le traitement de la dépendance à lalcool nouvelles options en pharmacothérapie Montréal, le 5 septembre 2007 Prof. I. Pelc (M.D., Ph. D.) Université Libre de Bruxelles Laboratoire de Psychologie Médicale, Alcoologie, Toxicomanies

Campral ® Un agent novateur pour le traitement de la dépendance alcoolique

Campral – Tableau chronologique mondial Début des années 1980 – Mise au point dune molécule synthétique, lacamprosate, pour traiter la dépendance alcoolique 1987 – Autorisation de commercialisation accordée en France 1995 – Nouveau lancement du produit par Merck Santé 1996 à 1998 – Lancement en Europe 2004 – Lancement aux États-Unis 2007 – Homologation et lancement au Canada

Campral ® Comprendre le fondement neurobiologique de la dépendance alcoolique et le mode daction de Campral

Lacamprosate Structure similaire à celles des acides aminés et dautres ligands des récepteurs NMDA et GLU N-acétylhomotaurine

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode daction de Campral Effets aigus de lalcool Adaptation à la consommation chronique dalcool Sevrage alcoolique Potentialisation des récepteurs neuroinhibiteurs (taurine, GABA) Inhibition des récepteurs neuroexcitateurs (glutamate, aspartate) Régulation négative Régulation positive Hyperexcitabilité neuronale Libération de glutamate + Inh Exc Inh Exc Inh Exc Réf. : De Witte; Littleton

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode daction de Campral Effets aigus de lalcool Adaptation à la consommation chronique dalcool Sevrage alcoolique Besoin - Signes Potentialisation des récepteurs neuroinhibiteurs (taurine, GABA) Inhibition des récepteurs neuroexcitateurs (glutamate, aspartate) Régulation négative Régulation positive Hyperexcitabilité neuronale Libération de glutamate Campral ® Inh Exc Réf. : De Witte; Littleton

Neuroanatomie du système de récompense cérébral Noyau accumbens Cortex préfrontal Noyau arqué Aire tegmentale ventrale Daprès Nestler E.J., Malenka R.C. Sci Am 2004;290:78-85.

Effets de lalcool sur divers systèmes de neurotransmetteurs Aire tegmentale ventrale Noyau accumbens Parcours de la -endorphine provenant du noyau arqué Lalcool libère des peptides opioïdes qui stimulent la libération de dopamine. Daprès Chao J., Nestler E.J. Annu Rev Med 2004;55:

Neurotransmetteurs et récepteurs liés à la dépendance alcoolique NeurotransmetteurRécepteur Acide gamma-aminobutyrique Glutamate Dopamine Sérotonine (5-HT) Opioïdes endogènes Récepteurs GABA A et GABA B ; lalcool agit principalement sur les GABA A. Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4- propionique) et récepteurs KA (acide kaïnique) Récepteurs D 1, D 2, D 3 et D 4 Plusieurs récepteurs, principalement les 5-HT 3 Récepteurs opioïdes,,

EFFETS DE CAMPRAL ® SUR LA CONSOMMATION VOLONTAIRE DALCOOL Consommation volontaire dalcool (mL) Paradigme du libre choix (jours)

SEVRAGE Motilité chez le rat / 12 h Réf. : De Witte p < 0,05

SEVRAGES SUCCESSIFS Sevrages successifs Mortalité chez les animaux (%) Test de Mantel-Haenzel : p = 0,0001 Dahchour A., De Witte P. Acamprosate reduces mortality during repeated experimental withdrawal in rats. Alcoologie Addict., 2001, 23.3:

Mort Vivant Sevrage dalcool + acamprosate (200 mM) Témoin Sevrage dalcool Lacamprosate diminue les lésions cérébrales durant le sevrage dalcool chez le rat. Nécrose cellulaire révélée par liodure de propidium sur des tranches dhippocampe de rat en culture Réf. : J. Littleton; M. Prendergast Exposition de 10 jours à lalcool (50 ou 100 mM) 1 jour de sevrage (coloration de cellules mortes)

Campral sur les modèles animaux Aucun effet sur les animaux non dépendants et nayant pas de préférence pour lalcool Suppression de la dépendance alcoolique chez les animaux dépendants (effet de la consommation et de la privation dalcool) Suppression du sevrage alcoolique (libération de glutamate et motilité) Maintien en vie des animaux dépendants lors de sevrages successifs (propriétés neuroprotectrices) Réf. : De Witte; Spanagel; Koob

16 Campral ® Études cliniques

17 Données générales ANALYSE DE DONNÉES COMBINÉES 11 études multicentriques à double insu, comparatives avec placebo 8 pays européens 3338 patients atteints de dépendance alcoolique Âge moyen42,8 ans ± 9,3 Sexe : féminin19 % Score moyen au test MAST 31,8 ± 10,9 Score moyen au test CAGE3,5 ± 0,76

18 B, 96 F, 85S, 93 B, 92G, 96F, 95 A, 96 S, 98I, 00 RU, 00ES, 01I, 97PB, 97 P, 97B, 97 F, 95 G, 96 A, 96 P, 97 PB, 97 B, 97 I, 97 RU, 00 I, 00 S, 93G, 96S, 98P, 97PB, 97B, 97I, 97I, 0030 jours90 jours 180 jours360 jours N bre de jours avant une première rechute Durée cumulative de labstinence (%) Taux dabstinence totale (%) Campral – Essais européens à double insu sur la consommation dalcool N bre de consommations par semaine études avec traitement et témoins placebo

19 Taux dabstinence continue Jours Analyse de survie Taux dabstinence (%) (Aucune consommation dalcool) Mesures de labstinence continue : Temps écoulé avant la première rechute Abstinence absolue Remarque : Cette méthode ne tient pas compte des périodes dabstinence subséquentes; il sagit dun simple paramètre dévaluation des résultats. %

20 Taux de participation Différence au chapitre du taux dabandon entre les groupes de traitement Remarque : Le taux dabandon observé durant les essais naturalistes pourrait être un paramètre objectif dévaluation de lefficacité du traitement. Jours Taux de participation (%) * * **

21 Population Bienfait relatif du traitement (IC à 95 %) 3 mois6 mois12 mois Ensemble des essais (n = 17 ) 1,33 (1,20 – 1,47)1,47 (1,29 – 1,69)1,95 (1,58 – 2,42) Essais de 1 an (n = 5 ) 1,39 (1,20 – 1,54)1,50 (1,25 – 1,82)1,95 (1,54 – 2,40) Valeurs à tous les moments de lévaluation : p < 0,001 Maintien de labstinence avec Campral (Morgan, 2003)

22 Campral exerce un effet significatif sur labstinence continue après 6 mois. Données exprimant le bienfait relatif (IC à 95 %) Toutes les études

23 Campral prolonge significativement la durée dabstinence stable. p = 0,021 Dernière rechute Jours 64 jours 48 jours Réf. : Étude ADISA

24 Abstinence absolue après 6 mois de traitement lors de 2 études belges CAMPRAL SANS suivi psychosocial CAMPRAL AVEC suivi psychosocial 14 % 32 % Abstinence absolue (% de patients) Étude CAPRISOPelc et al Abstinence absolue (% de patients) 4 % 24 % PlaceboCAMPRAL

25 Taux dabstinence complète après désintoxication ÉTUDE CAPRISO Étude comparative avec répartition aléatoire et placebo* Étude avec répartition aléatoire portant sur le suivi psychosocial** N = 104 N = 100 *Acamprosate in the treatment of alcohol dependence: A 6-month post-detoxification study. (Lacamprosate dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude de 6 mois après désintoxication). Professeur I. Pelc et collaborateurs, 1992 * * Étude CAPRISO Professeur I. Pelc et collaborateurs, 2001 Placebo Acamprosate 4 % 24 % Acamprosate SANSAVEC SP SP 14 % 32 %

26 Comparaison des différents types de psychothérapies Données non corrigées pour tenir compte des différences entre les facteurs pronostiques n.s. n.s. DCA (%) : Durée cumulative de labstinence AC (%) : Abstinence complète 1289 patients Études dobservation, sans répartition aléatoire, du programme NEAT (Pelc et al. 2003) Types de psychothérapies

27 Campral et la qualité de vie (SF-36) FPFonctionnement physique RPLimitations des rôles dues à des problèmes physiques RELimitations des rôles dues à des problèmes émotionnels FSFonctionnement social SMSanté mentale EV Énergie et vitalité DPDouleur physique SGPerception de létat de santé général MSModification de létat de santé au fil du temps Population de référence normative (R.-U.) Réf. : Données regroupées - programme détudes NEAT

28 Daprès E. Tempesta et al. Alcohol & Alcoholism, vol. 35, n o 2. Campral and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled study. ( Campral et la prévention des rechutes dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude comparative avec placebo) 1 1,05 1,1 1,15 1,2 1,25 1,3 1,35 1,4 1, Fréquence - Score moyen Période de traitement (jours) n = 330 * p < 0,05 Fréquence – Score :0 = aucune consommation 1 = jusquà 2 fois par semaine 3 = chaque jour de la semaine * * * * * Placebo CAMPRAL ® 2 = de 3 à 6 fois par semaine Fréquence de la consommation dalcool chez les patients qui ont rechuté Réf. : Étude TEMPESTA

29 Nombre de consommations par jour de consommation chez les patients qui ont rechuté GROUPE A : Campral + consultation médicale (6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28) GROUPE B : Campral + traitement minimal 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28 Plus 3 séances de motivation de 20 minutes chacune données par un médecin aux semaines 2, 3 et 4 GROUPE C : Campral + traitement bref 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28 Plus 7 séances de thérapie comportementale cognitive de 60 minutes données par un travailleur social ou un psychologue aux semaines 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8 Seuil dalcoolisme social (3 consommations par jour) Réf. : Étude MICADO

4/1/2014 4:17 PM 30 Résultats des analyses dinnocuité groupées Tube digestif Dermatologie Musculature Neurologie/psychologie Appareil génito-urinaire/ fonction sexuelle Cœur et poumons Fatigue 25,1 % 9,1 % 8,3 % 37,5 % 16,4 % 7,6 % 12,8 % 18,4 % 9,4 % 6,5 % 35,2 % 11,2 % 7,1 % 10,8 % 0,001 n.s. 0,003 n.s. Campral ® (n = 839) Placebo (n = 784) p Effets indésirables durant le premier mois de traitement

4/1/2014 4:17 PM 31 Campral et les patients présentant des risques Patients atteints dinsuffisance hépatique : Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques de Campral; aucun ajustement posologique nest donc nécessaire. Patients atteints dinsuffisance rénale : Corrélation linéaire entre les valeurs de la clairance de la créatinine et le temps de séjour moyen de Campral dans lorganisme Emploi contre-indiqué chez les patients atteints dinsuffisance rénale grave (clairance de la créatinine 30 mL/min)

32 Modes de consommation liés à lalcoolisme 1.CONSOMMATION SOCIALE : dans un contexte social 2.HABITUDE : par habitude, pour le goût 3.STRESS : pour échapper à des difficultés psychologiques 4.DÉPENDANCE PHYSIQUE : pour éviter les symptômes de sevrage 5.STIMULATION : comme stimulus à la pratique dune activité, pour se donner de lassurance Chaque mode est coté sur une échelle à 4 niveaux. Échelle validée en fonction du temps et du coefficient dobjectivité : 0 = jamais 1 = rarement 2 = parfois 3 = souvent

33 Comparaison des résultats aux tâches de rappel sériel et alphabétique du test de mémoire alpha span Effet de groupe : F 1,58 = 43,6, p < 0,001; Effet de condition : F 1,58 = 90,9, p < 0,001; Interaction groupe–condition : F 1,58 = 54,6, p < 0,001 * Une analyse ultérieure a révélé que les patients alcooliques ont obtenu des résultats inférieurs seulement à la tâche de rappel alphabétique (p < 0,01). Résultats Témoins Alcooliques

34 Nombre moyen derreurs commises par les alcooliques et les témoins au test de Hayling Remarque : *** = p < 0,001 ErreursErreurs Témoins Alcooliques

Alcoolisme Stratégies de traitement (I) EntouragePatient 1. Écouter 2. Comprendre : 3. Soigner : 2. Aide de support Évaluation motivationnelle Type de consommation (occasionnelle, excessive, dépendance) Situations de consommation Co-morbidité et difficultés psychosociales Informer Sevrage Suivi

Alcoolisme Stratégies de traitement (II) Sevrage Suivi Lever la pharmacodépendance - Valium (Diazépam) ou Tiapridal (Tiapride) en substitution - Vitamines B - Hydratation (jus de fruits sucrés) - Acamprosate (4 à 6 par jour à partir du 3è jour) - Contrôle de labstinence (consommation contrôlée ?) - Acquisitions de comportements alternatifs à la boisson - Psychothérapie spécifique - Acamprosate pendant 1 an, y compris pendant les rechutes au domicile ou à lhôpital Médico-Psycho-Social

Alcoolisme Stratégies de traitement (III) Cas clinique Boisson : Dabord en contact social occasionnel, ensuite plus régulièrement et finalement consommation excessive. Depuis 1999 (38 ans) : signes de manque, dépendance psychologique +, dépendance physique ++, perte de contrôle. 1 ère demande de traitement (en 2000, elle a 39 ans) : bilan médical : N, sauf γGT 85 (N<36) psychologique : troubles relationnels majeurs avec son mari, fille anorexique T.S. social : N Cure de sevrage (hôpital) efficace, Acamprosate durant 1 an (333 mg 6 fois par jour). Suivi ambulatoire, psychothérapie individuelle (assertivité) et familiale. Stabilisation pendant 6 ans. Rechute (en 2006, elle a 45 ans) : en relation avec la situation de crise avec son mari. Sevrage (à domicile) : efficace, reprise Acamprosate. Suivi : troubles dysthymiques, antidépresseurs, décision de séparation conjugale. Stabilisation (2007… 46 ans) Madame D. née en 1961, études universitaires, mariée, 3 enfants (2 garçons, 1 fille), travail régulier.