Neutropénie fébrile Janvier 2013 Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille Janvier 2013 www.infectio-lille.com

Menu Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Propositions thérapeutiques

Neutropénie Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Les grades OMS de neutropénie Grade 1 2 3 4 PNN (giga/L) 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5 aplasie Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil.

Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h IDSA, CID 2002;34:730-51 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

Modèles expérimentaux Animal neutropénique: Infection plus fréquente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de départ digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fréquent

Facteurs de risque Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe) GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités Altération des barrières: Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore Dispositifs invasifs : cathéter

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009

Infection et greffe d’organe Fishman, NEJM 2007

Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site Fièvre d’origine inconnue Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements

Neutropénie fébrile: Epidémiologie Etude multicentrique française < 2003 (n=513) Fièvre d’origine inconnue: 59% F cliniquement documentée: 8% F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) CG+: 63.9% SCN: 30.8% Strepto: 23.7% S. aureus: 8.3% BGN: 33.1% E. coli: 17.7% Pseudomonas: 7.7% Cordonnier et al, Haematologica 05;90:1102-9. / CID 03;36:149-58.

Fréquence des infections dans les LAM Essai ALFA-9802: 459 pts – 1999-2006 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique) 8 DC (1,7%) dont 5 à Pseudomonas Site n Bactériémie 314 Poumon 144 Gastro/dig 112 Peau 93 KT 68 Urine 45 Foie 10 SNC 1 Autre 137 Total = 246 % CG+ 129 52% SCN 73 30% Strepto 20 8% SA 12 5% Entérocoque 4 2% Autres CG+ 11 4% BGN 96 39% P. aeruginosa 28 11% E. Coli 23 9% Klebsiella 5 Fungi 21 Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53:1068-76.

Bactériémies: Lille 2007-2009

Bactériémies à BMR hémato Lille 25 BLSE Pyo IMR/CAZ-R 20 15 10 5 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Mortalité des infections bactériennes Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8 Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4% Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36:757-69 1,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%) Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 10% si BGN, 6% si Gram+ ~ 10%

Bactériémies Lille 2011: pronostic Mortalité liée à l’infection, par patient, à J30: 6,62% Sévérité/mortalité des épisodes bactériémiques n % Sepsis, choc septique ou détresse respiratoire Sepsis sévère Choc septique 59 22 35 30 Prise en charge en réanimation 43 Décès à J14 toutes causes 17 9 Décès à J14 liés à l’infection 4,5 Décès à J30 toutes causes 23 12 Décès à J30 liés à l’infection Balkaran S. Thèse Lille 2012

Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008 Comparaison 1998-2003 et 2004-2008 428 en SS/CS sur 637 admissions de neutropéniques IGS II: 59 vs 53 SOFA: 10 vs 9 Hémopathies: 84% LA: 37,5 vs 35,2% Lymphome: 29,3 vs 36% Myélome: 11,9 vs 7,4% Allogreffe 8,1 vs 10,2% Legrand, CCM 2012

Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie Mortalité Réa: 40,1% Hôpital: 49,8% 6 mois: 63,3% Legrand, CCM 2012

Prise en charge Hospitalisation ou ambulatoire IV ou per os Monothérapie ou association Couverture ou non BMR Couverture ou non SARM

Stratification « consensuelle » Bas risque: (A2) Neutropénie <7j, peu ou pas de comorbidités Envisager TT PO, prise en charge en externe après débur tt en hopital Ex: tumeur solide Haut risque (A2) Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (100PN) Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altération neuro, douleur abdominale récente) Prise en charge hospitalière complète Ex: LA, greffe Classification formelle (B1) Classification MASCC Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Stratification « formelle » Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas/peu de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51

Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:533-40.

TT ORAL et NF Patients « bas risque » Initiation hopital Si OK, poursuite à domicile A1 Amox clav + cipro A1 Si prophylaxie FQ Pas de FQ en probabiliste A3 (et donc, implicitement, pas de TT ambulatoire) Flowers et al – recos ASCO – JCO 2013 Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Prise en charge neutropénies fébriles Bilan initial A3 NFS IUC BH Hémocultures 1 VP et 1 KT Rx thorax si signes respi Prélèvements microbio orientés par la clinique On pourrait ajouter: glycémie, CRP, Sat O2 Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite ! Urgence thérapeutique Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste Réévaluation indispensable à 72 heures Aggravation précoce = échec Amélioration même imparfaite = succès Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques

Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile Référence historique: association ß-lactamine + aminoside Nombreux essais thérapeutiques Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant ATCD personnels: ATB/BMR Epidémiologie résistances locales Bénéfice individuel/collectif Traitement antibiotique urgent Unités à forte pression de sélection ATB Nécessité d’établir des protocoles régulièrement réévalués

Recos européennes 2011 ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: parametres du choix ATB Ecologie locale ATCD BMR FdR BMR Exposition ATB/C3G Sévère (fin de course, sepsis, pneumonie) Noso Hospitalisation longue ou répétée KT U Patients agés Séjour réa Présentation clinique Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: 2 stratégies Escalade Traitement probabiliste initial « classique » Escalade vers carbapénème si BLSE/agravation clinique Désescalade Couverture initiale large: BLSE et meti-R Désescalade si on ne trouve pas de pathogène résistant Changement de paradigme Jusque là, on avait l’habitude d’adapter à l’antibiogramme, et de ne rien changer si on ne documentais pas Voire désescalade stricte si bactériémie à pathogène sauvage et patient stable hospitalisé Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: pour/contre Escalade Désescalade Pour Contre Pour Contre - de large spectre - de pression de sélection - de toxicité - de cout Contre Si echec 1ère ligne, pronostic agravé Désescalade Pour Plus de chance de couvrir pathogène d’emblée Contre + utilisation inutile ATB + risque selection (carbapénémases) Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Résistances en Europe 2011 E. coli I/R aux FQ E. coli I/R aux C3G 32 32 32

P. aeruginosa carbapénèmes I/R Résistances en Europe 2011 K. pneumoniae carbapénèmes R P. aeruginosa carbapénèmes I/R 70,8% Gr – 26,8% I 25,1%

ECIL 4: pour qui ? Escalade Désescalade Présentation simple Sans FdR BMR Centre avec peu de BMR sur 1er épisode Désescalade Présentation compliquée FdR BMR BMR fréquents d’emblée Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: escalade et évaluation à 24-72h Un peu extrème sur les délais… Pathogène = adaptation Prélèvements stériles Apyrexie stable: arret ATB >72h si apyrexie > 48h Fébrile stable: Continuer ATB et recherches diagnostic Une fièvre persistante seule ne justifie pas une escalade Aggravation Diagnostic (hémocs, marqueurs fongiques, scan tho….) Envisager changement/élargissement selon ATCD/contexte Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: désescalade et éval 24-72h Un peu extrème sur les délais… Pathogène = adaptation Prel stériles Apyrexie stable: Désescalade vers spectre plus étroit / arret association Arret ATB >72h si apyrexie > 48h Apyrexie et initialement sévère (choc/pneumonie) continuer même ATB Fébrile stable Soit continuer, soit désescalader Diagnostic (HC, GM, TDM….) Aggravation Diagnostic Penser fungi/virus Discuter BGN ultra R Pas vraiment d’accord. Gachis ATB ! Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: durées de traitement Un peu extrème sur les délais… Arret ATB probabiliste à ≥ 72h Si apyrexie ≥ 48h et stable Quelque soit profondeur et durée de neutropénie Si infection documentée (microbio ou clinique) Jusqu’à éradication microbiologique (i.e., contrôle HC) Jusqu’à résolution de tous les signes d’infection Au moins 7 jours dont 4 d’apyrexie Orasch et al ECIL-4 @EBMT.org

Doit-on tenir compte de la résistance aux ATB en empirique?

Aucune bactériémie à BMR avec même BMR qu’en portage Portage de BMR Portage BMR antérieur: 17,6% (n=35) BLSE (n=30) Pseudomonas aeruginosa (n=5) Risque bactériémie à BMR 34% si portage antérieur 9% si pas de portage (p<0.001) Aucune bactériémie à BMR avec même BMR qu’en portage Bactériémies n=198 Portage de BMR antérieur n=35 Pas de portage antérieur n=163 HC à BMR n=14 HC sans BMR n=149 n=12 n=23 Aucune bactériémie à BMR avec même BMR qu’en portage Balkaran S. Thèse Lille 2012

Monothérapie/association: Aide des méta analyses 47 essais, 7807 patients RR Mortalité monotherapie vs association: 0,85 Echec du traitement Même b-lactamine (9 essais): RR 1,12 (NS) b-lactamines différentes (37 essais): RR 0,86 (significatif) Neutropénie sévère: RR 1,5 (significatif) 29 essais, 4795 épisodes, 1029 bactériémies OR poolé – échec: Monotherapie vs Association = 0.88 Essais en faveur de: Monotherapie : 20 vs Association: 8 Paul. Cochrane Database Systematic Reviews 2003 Furno Lancet ID 2002 Mais, ….. Etudes des années 90. Peu de BGN multirésistants

Recommandations ECIL 2006 Question Reco Grade BL monotherapie = BL+A en empirique Oui A I BL+ A est + nephro/ototoxique que BL Oui A I Dose unique: aussi efficace et - toxique Oui A I Ajout A si echec BL initial Non C III BL+A empirique si suspicion BGN R Oui C III Ajout A à la BL initiale si pyo documenté Non C III BL+A si sepsis sévère ou choc Oui C III BL+A si pneumonie Non C III BL+A prévient l’émergence de résistance Non B I

Recommandations IDSA 2010 Monothérapie avec anti pseudomonas A1 Céfépime Imipénème ou méropenem Tazocilline Ajout autre molécule possible pour prise en charge initiale de complications (hypotension, pneumonie) ou de suspicion de BMR B3 Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3 SARM/ERG/BLSE/KPC Freifeld – recos IDSA – CID 2011

Stratégie selon bactérie ET sévérité clinique Association empirique initiale si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives SARM, ERG, BGN BLSE, KPC SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3) ERG Linezolide, Daptomycine (B3) BGN BLSE Carbapénèmes (B3) KPC Colimycine, Tigécycline (C3) Freifeld – recos IDSA – CID 2011

Recommandations ECIL-4 2011 Stratégie d’escalade Pas d’association Stratégie de désescalade Carbapénème seul BL anti pyo + AG ou FQ Colistine + BL ou rifam Anti G+ si Fdr: SS/CS/pneumonie, colonisation, ILC/PTM Aminoside si Sévère: choc – (pneumonie ???) Suspicion non fermantans (pyo, acineto…) Pipé ou ticar sans inhibiteur Completement crétin à mon avis Risqué en probabiliste Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Anti SARM ou pas ?

Anti SARM & neutropénie Anti SARM: vancomycine/linezolide…. Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R

Méta-analyses Paul et al JAC 2005; 55: 436-444 13 essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph) Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients Pas de différence de mortalité Pas de différence de succès global Pas de différence de succes ou de mortalité selon Bactériémie/Documentation/Neutropénie sévère/Anti staph initial ou retardé

Paul et al JAC 2005; 55: 436-444

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après 48-60 h de tazo monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides: pas de différence Variable Vancomycine (n = 86) Placebo (n = 79) Décès 5 10 Apyrexie 82 (95) 73 (92) Apyrexie sous le protocole 42 (49) 36 (46) Apyrexie après sortie du protocole 40 (47) 37 (47) Pas d’apyrexie 4 (5) 6 (8) Pas d’apyrexie à J6, quel que soit le traitement 38 (44) 41 (52) Durée avant apyrexie, mediane (IC 95) 3.5 (2.7-4.4) 4.3(3.5-5.1)

Vanco vs linezolide Jaksic et al, CID 2006;42:597-607. 605 patients neutropéniques, randomisés en aveugle LZD 600 /12h Vanco 1g/12h % Vancomycine (n = 301) Linezolide (n = 304) Décès 7.6 5.6 Succès 85.2 87.3 Durée avant apyrexie 6.7 6.4 Effets secondaires 24 17.2

Recommandations ECIL 2006 Glycopeptide grade D’emblée si fièvre Non recommandé I D Fièvre persistante Non recommandé I D Colonisation connue à SARM recommandé III C Sepsis sévère ou choc recommandé III C Infections peau/tissus mous/KT recommandé III C

Traitement initial – IDSA 2010 Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou autre anti CG+) A1 A discuter si Orientation clinique: peau et tissus mous/CVC Instabilité hémodynamique Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Antibioprophylaxie

Antibioprophylaxie 1 gros essai randomisé double aveugle 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Antibioprophylaxie 1 gros essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

Prophylaxie par FQ Risque relatif et nombre à traiter RR R Absolu (contrôle)% N à traiter Tous patients : meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause .52 8.7 24 épisode Fébrile .67 72 4 infection Bacterienne .5 45 5 Neutropénie prolongée : (Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43 épisode Fébrile .76 85 5 infection Bacterienne .56 39 6 Leibovici et al, Cancer, 2006; 107:1743-51.

Recommandations ECIL 2006 IDSA 2010 (et ASCO 2013): Leucémie aigue et autogreffe Prophylaxie antibacterienne par fluoroquinolones réduit: Mortalité Episodes fébriles Infections bacteriennes et bacteriémies Infections et bacteriémies à BNG Infections à CG+ mais pas les bacteriémies L’utilisation d’antibiotiques en probabiliste Allogreffe: Pas de données A débuter avec la chimio et jusqu’à: Sortie d’aplasie ou Début d’une ATB probabiliste IDSA 2010 (et ASCO 2013): recommandé neutropénies longues B1 Non recommandé neutropénies courtes A3

Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Impose dépistage résistance/suivi écologie Baisse de la « résistance à la colonisation » Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

+ + Sepsis sévère = sepsis + hypoperfusion et/ou défaillance d’organe Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHRU Lille 2013 Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) Neutropénie < 8j chez un patient sans ATB/hopital dans les 3 mois Pas de notion de BMR Patient stable: neutropénie fébrile sans signe de gravité Céfotaxime - ou Claventin® 100 mg/kg/j 200 mg/kg/j (max 20g) Sepsis sévère = sepsis + hypoperfusion et/ou défaillance d’organe Gentamicine 100 mg/kg/j 7 mg/kg/j Céfotaxime - ou Claventin® + OU Lévofloxacine (si CI aminosides et pas de prophylaxie) 500mg/12h J1 Puis 500mg/j 200 mg/kg/j (max 20g) Sepsis sévère et portage CONNU de BLSE 50 mg/kg/j (max 3g) Changement pour autre β-lactamine IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBU A discuter si BLSE sensible autre βlactamine Genta ou levo (si CI aminosides) Imipénème +

ou patient hospitalisé et/ou sous C3G/quinolones dans les 3 mois Echec 1ère ligne, ou 1ère ligne si > 8j de neutropénie ou notion de BMR ou patient hospitalisé et/ou sous C3G/quinolones dans les 3 mois Exception 200 mg/kg/j (max 20g) 100 mg/kg/j (max 8g) 60 mg/kg/j (max 6g) 50 mg/kg/j (max 3g) Imipénème Pipé/Tazo Ceftazidime Cefepime BLSE documenté Monothérapie si NF sans signe de gravité Si sepsis sévère/choc septique/BGN multi-R Ajouter: Si choc septique/CG+/ILC/ceftazidime Ajouter: Vancomycine 40 mg/kg/j Amikacine 20 mg/kg /j 3 j Gentamicine 7 mg/kg si BLSE Arret si pas de CG+ aux HC Ciprofloxacine 400mg/8h si CI aminosides Changement pour autre β-lactamine : IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBU A discuter si BLSE sensible autre βlactamine Imipénème si portage BLSE CONNU

Cas particulier de P. aeruginosa RÉEVALUATION A 72h SUCCES CLINIQUE ECHEC CLINIQUE HC - HC + HC - Adaptation ATBGr Arret aminoside/FQ J3 Selon clinique/ATCD/BMR Modif b-lactamine Arret vanco si HC- Poursuite même TT jusqu’à J5 Neutropénie < 10j Sortie neutropénie: Arret b-lactamine (7j TT min) Antifongique Scan tho Neutropénie > 10j 3ème ligne: «rattrapage» = Cas par cas Amorce de remontée de PNN: Discuter arret ATB si 7j TT min et 72h apyrexie min Cas particulier de P. aeruginosa Pas d’éléments prédictifs de souches multirésistantes Choc/portage/infection à PA/HC à BGN non amélioré sous TT initial: discuter Colimycine:100000 à 150000 UI/Kg en 3 perfs + ceftazidime (bolus 2g, puis 100mg/kg/j) + amikacine 25 mg/kg

Les questions/problèmes Durée de traitement des bactériémies Arret ou pas ATB quel que soit niveau de PNN ?. Impact BMR/ATB inadapté et mortalité Pas significatif chez nous mais difficile de croire que ca n’ait pas d’impact Prise en compte d’un portage/ATCD de BMR Pour nous, uniquement selon sévérité clinique Mais, faut il revenir au aminosides systématique sur NF de porteur non grave ? Carbapénémases Elles sont à nos portes Obsession de l’épargne des carbapénèmes (et pas que pour l’hémato !)

Traitement antifongique C’est beaucoup plus simple !

Facteurs de risque d’aspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire Transplantés d’organes solides

Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV Patients VIH Taux de CD4

Risque fongique & littérature: Estimation du risque très variable 2 à 40% Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique

Des périodes à risque différent Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

Prophylaxie primaire: essais randomisés azolés Induction de LAM et SMD: posaco vs fluco/itra (n=602) API: 1% vs 7% p=10-4 DC J92: 16% vs 22% p=0,048 Allogreffe et GVH: posaco vs fluco (n=600) API: 2,3% vs 7% p=0,006 DC J113: 25% vs 28% NS Allogreffe: vori vs itra (n=489) IFI: 1,3% vs 2,1% NS DC J180: 18,1% vs 19,1% NS LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI: 0% vs 4% NS Allogreffe: vori vs fluco (n=600) API: 2,9% vs 5,7% NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API: 0,8 vs 1,2% NS Cornely, NEJM 2007 Ullmann, NEJM 2007 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006

Prophylaxie primaire: essais randomisés candines LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI: 7,5 vs 3,7 NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2% vs 1,5% NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API: 1,9% vs 1,5% NS Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: 348-59

Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

Recos prophylaxie Lille 2012 LAM/SMD Induction LAM/SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaco: 200 mg/8h o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Micafungine : 50 mg/j IV Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa Tenir compte des prophylaxies pour les Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Critères diagnostiques 1 critère d’hote + 1 critère « clinique » + (prouvé/probable) ou – (possible) 1 critère mycologique De Pauw CID 2008

Critère d’hôte EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

Critère clinique De Pauw CID 2008 Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants Lésions focales à l’imagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM Candidose disséminée (dont hépato-splénique) 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

Critère mycologique De Pauw CID 2008 Prouvé Probable Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) Probable Examen direct ou culture Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne Tests indirects (détection d’antigènes) Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique Pas de place en routine pour Ac/Ag candida PCR De Pauw CID 2008

Ag circulant Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique Candida, P. jiroveci, Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes Faux + : BG environnementale (cellulose)  Ig+++, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes Faux - : rapporté sous échinocandine Serum: > 80 pg/ml (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ? Coût++++ (± 7€ / test) ELISA: Platelia Ag® /Pastorex® Spécifique Aspergillus Faux + : GM alimentaire ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL) Faux - : rapporté sous ATF Sérum: >0.5 ng/ml 2-3/sem (oncohémato) 1 /sem (greffe) Autres prélèvements (LCR) ? Coût++ (± 4€ / test)

TT probabiliste: 3 grands essais Ampho B (0.6 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mgkg): 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite Survie 7 jours après introduction de l’antifongique Apyrexie obtenue pendant la neutropénie Pas d’arrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité Traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à l’initiation du traitement Pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

Que mesure on ? ? ?

Quelles sont les indications pour débuter un traitement antifongique ? Fièvre chez le neutropénique débutant après 7 jours de neutropénie < 500 PNN/mm3 et persistant 72h après le début d’une antibiothérapie à large spectre Fièvre débutant après plus de 10 jours d’une neutropénie < 500 PNN/mm3 Antigénémie ≥ 0,5 ng/ml bd-glucane ≥ 80 pg/ml Hémoculture à levures Nodule/excavation pulmonaire (sauf autre diagnostic)

Quelles modalités de traitement utiliser en probabiliste? Pas d’association d’antifongiques Ambisome 3mg/kg/j (A1) Cancidas 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg) (pas de données/autres candines et aspergillose) Si pas possible: Vfend IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h (A1/B)

Recos probabiliste Lille 2012 Critère de mise en route Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours et < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,5ng/ml, bd-glucane ≥ 80 pg/ml. Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE Critères d’arret Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET Après concertation avec un expert (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes d’appel clinique)

Monitorage sérique: large variabilité interindividuelle Voriconazole Posaconazole Crés Large variabilité Crésiduelle (« trough ») Cinétique (AUC) Johnson, AAC 2010 Sansone-Parsons, AAC 2006

TDM du voriconazole En 2008: objectif 1-5,5 mg/l En 2012 Etude prospective: 55 pts – 505 dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9% Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage Pascual et al. CID 2008; 46:201–11 Pascual et al. CID 2012;55:381-390

TDM du pozaconazole Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD Administré en 3 doses avec boisson acide 29 pts - 292 dosages – 4 API 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable Tolani et al. AAC 2012;56:5247-52.

TDM du VRC: un essai randomisé Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110) Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4 Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes Indication: IFI ou empirique Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO) Moins d’arret pour toxicité si TDM 4 vs 17%; p=0,02 Plus de réponses complètes ou partielles 81 vs 57%; p=0,04 Park et al. CID 2012;55:1080-7.

Conclusion Explosion des multirésistances Infections fongiques Suivez votre écologie Renformez les précautions d’hygiène Epargnez les molécules Infections fongiques Dosez les azolés Pensez aux antifongiques si neutropénie > 10j Utilisez le web Inspiration/protocoles: www.infectio-lille.com Recos ECIL: www.ebmt.org/contents/Resources/Library/ECIL/Pages/ECIL.aspx