Résistance à l’Héparine non fractionnée Prof Ag Sami Guermazi, Laboratoire d’Hématologie Hôpital Charles Nicolle, Tunis

L’héparine « standard » Origine: poumon de bœuf,intestin de porc PM: 3000 à 30 000 D Activité de l’antithrombine: x 1000 Fixation sur l’AT: pentasaccharide (1/3) Demi vie: dose-dépendante ( 30-150min) O C - H S 3 N A c

Spectre d’action de l’antithrombine F XIIa F XIa F Xa AT F IXa F VIIIa VIII F VIIa F Va V Thrombine Spectre d’action de l’antithrombine

Autres sites de fixation PF4: granules plaquettaires F.Willebrand Fibronectine FXIII HRGP Cellules: endothélium, macrophages

Surveillance du traitement par HNF TCA Héparinémie: anti IIa , anti Xa Plaquettes: J0, puis 1-2 x / s

Intérêt et limites du TCA Test global peu coûteux Zone thérapeutique: 1.5 à 2.5 Interférences: Lupus AC, Fg, VIII,… TCA-résistances: héparinémie +++

Types de résistance Résistance clinique: -extension de la thrombose -nouveau site thrombotique Résistance biologique: TCA (M / T) <1.5

Résistance clinique Déficits congénitaux ou acquis en AT Thrombopénies induites par l’héparine

Déficits congénitaux en AT Déficits hétérozygotes: -l’héparine: souvent encore efficace - résistance clinique: thrombose sous HNF - TCA peu allongé, héparinémie + - dosage AT en urgence justifié: souvent < 60% - concentrés d’AT et passage aux AVK Déficits homozygotes HBS: rares

Déficits acquis en AT Chirurgie cardiaque: CEC Epuration extrarénale Syndrôme nephrotique L-Aspa

THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE

FREQUENCE DES TIH 1 à 3 % sous HNF, 0.1 à 0.2 % sous HBPM Ac anti PF4: < 10 % Thrombopénie: 1/3 à 1/5 Thromboses: 30 à 60%

MANIFESTATIONS CLINIQUES Asymptomatiques: +++ Thromboses : 30 %, mortelles: 20% .extension,nouveau site, multifocale .artérielles: AVC, gros Vx, IDM, gangrènes,... .veineuses (20-80%) : TVP+ EP, TVC Autres: .hémorragies, CIVD: rares .nécroses cutanées, érythème: 10 %

PROTEINES CIBLES IL8 et NAP2 PF4 (80%) affinité héparine: +++ chemokines, active les PNN affinité héparine: ++ relargage sous héparine récepteur IL8: plaq, endoth Anti-IL8: K, infl, auto-immunité Ac anti-IL8/TIH: 10% PF4 (80%) affinité héparine: +++ se lie aux GAGs relargage sous héparine IgG, IgA, IgM: ELISA

DIAGNOSTIC Numération plaquettaire: +++ - délai: J5-J10 - baisse relative possible Clinique: thromboses V/A sous héparine Tests biologiques de confirmation: . Fonctionnels: agrégométrie, sérotonine . Immunologiques: ELISA (PF4)

Que faire en cas de TIH ? Arrêt de l’héparine: CID définitive Transfusion de plaquettes: proscrite HBPM: réactions croisées (60 à 100%) AVK: 3 à 5 jours (plaquettes > 100 000mm3 +++)

Alternatives thérapeutiques Orgaran*: danaparoïde -héparinoïde de BPM, anti Xa -réactions croisées faibles (10%) Refludan*: lépirudine -anti-IIa directe -Ac antilépidurine: 40 %, sans incidence -surveillance: TCA, T-écarine Argatroban Arixtra

RÉSISTANCE BIOLOGIQUE À L’HNF MTEV: TCA < 1.5 pour des doses HNF « curatives » Chirurgie cardiaque-CEC: T Coag Activé < 400-500 sec

Résistances biologiques relatives Grossesse, inflammation: Fg, FW-VIII Thrombocytose: libération PF4 antihéparine Héparinémie > TCA: éviter surdosage

In vitro evidence of gender-related heparin resistance ( S Monte, International Journal of Obstetric Anesthesia 2004 )

Heparin resistance and increased platelet activation in coronary surgery patients treated with enoxaparin preoperatively (Hilde Pleym, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2006) 32 cas angor instable: aspirine + Lovenox 1mg/kg x2 par jour > 5 j 32 cas angor stable: aspirine seule CEC: héparine Léo 300 UUI: Kg pour un ACT > 480 ses

The Use of Human ATIII Concentrate for Treatment of Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass (The Journal of Extracorporal Technology, 2000 ) Résistance: TCoag.A < 480 sec après adjonction 600-800 UI / kg d’héparine Concentrés d’AT: élévation du TCA de 176 sec en moy Réduction des besoins en héparine 44/ 44 patients Dose d’AT : 2 PFC environ, sans ajustement au poids

Recombinant human ATIII restores heparin responsiveness and decreases activation of coagulation in heparin-resistant patients during CBP ( Avidan et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2005) 28 cas: 75 UI/kg rhATIII puis 2 PFC si besoin ( 6 cas, 21%) 24 cas: placebo puis 2 PFC si besoin ( 22 cas, 92%)

De vraies fausses résistances biologiques… Activation plaquettaire: -prélèvement difficile, micro-caillot -chaleur -délai de transport - intérêt des tubes CTAD +++, mais coût Non respect de l’horaire de prélèvement Défaut d’administration…

Conclusion Résistances relatives: plus courantes - pseudo-résistance - intérêt du TCA + héparinémie Résistances vraies: rares (AT, TIH) Concentrés d’AT: coût et disponibilité