ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX 17 janvier 2014 42ème congrès de la SRLF Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique ! Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

Déclaration d’intérêts potentiels A titre personnel: Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi Comme dirigeant de la SPILF: Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis

Les infections fongiques invasives Infections sévères Diagnostic difficile Traitement couteux parfois toxique Durées mal codifiées pour moisissures Emergence de résistances (relatif) manque de données en réanimation

Prévalence des antifongiques en réanimation 169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. Patients non ID 154/2047 (7,5%) patients sous antifongique Fluconazole (60%) Candine (25%) Voriconazole (8%) L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%). Indication Infection à Candida: 38 infection fongique autre: 16 Non documenté: 100 Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

Le coût des antifongiques en 2012 8ème classe thérapeutique à l’hôpital: 173 M d’€ Caspofungine: 18ème molécule en valeur à l’hôpital Voriconazole: 25ème molécule en valeur à l’hôpital Grande variation selon les réanimations Exemple, CHRU Lille, 2ème semestre 2011 2900 à 170000 €/1000JH ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. Juillet 2013

Coût et durée de séjour des aspergilloses en réanimation Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains 2005- 2008. 412 aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / 2470118 (0,017%) Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%), bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique. Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j. Mortalité hospitalière = 45,6%. Coût moyen par patient = 76235 $. Durée traitement = 15 jours Analyse multivariée: Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de retard Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF + 4% du coût journalier par jour de retard Baddley et al. BMC Infect Dis 2013. 23; 13: 29.

Surcoûts des candidémies chez des patients en réanimation Estimation surcoût direct éventuel chez des patients ayant ou non une candidémie. Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et 2010 . 32 candidémies /874 patients inclus. Surcoût attribuable à candidémie 7714€, soit +19,4% Antifongiques, catécholamines et produits sanguins. Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif. Bloos et al. J Crit Care 2013; 28: 2-8.

Place des fongémies dans les bactériémies nosocomiales en réanimation Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays France 206 patients « Vrais » patients de réa IGS2: 50 76% bactériémies nosocomiales Fongémies: 7,8% épisodes / 7,4% ensemble 7ème position Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%) DC J28: 40,8% si fongémie 35,7% pour population globale (NS) Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.

Evolution des candidémies nosocomiales en réanimation sur 6 ans Suivi des candidémies primitives Réseau d’hôpitaux volontaires Allemands 2006 à 2011. 682 réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH 205 services participant 6 ans: résultats similaires à l’ensemble 563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida Densité d’incidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).

Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à l’autopsie Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans Hors don d'organe et autopsie médico-légale Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires 2857 décès et 866 autopsies Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement) 63 (7,5%) cas Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas changé le traitement 95 (11,4%) cas 8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie N candidoses invasives non précisé 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

Surprise, surprise, les antifongiques sélectionnent des résistances CHU de Grenoble - réanimation polyvalente Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans 1061 patients . /6 ans: ↑ caspo, ↓fluco, et stabilité ampho B et vori ↑ caspo corrélé à ↑ CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2) ↑ampho B corrélé à ↑ C. albicans et C. glabrata (àM3-4) La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C. albicans ont baissé mais sans corrélation significative. Pas de traduction clinique Fournier et al. JAC 2011;66:2880-6.

Quelles situations ?

La prophylaxie (hors patient d’hémato) Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant qu’ils n’en feront pas Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de l’évènement Intérêt de cibler des sous populations de patients Ce qu’on trouve dans la littérature « High risk surgical patient » Ce qu’on trouve dans les recommandations Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastro- intestinales récurrentes ou fuite anastomotique) Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

Le documenté Le début est facile La suite est moins claire Aspergillus Voriconazole Amphotéricine B liposomale Candidoses invasives Candines (ESCMID 2012) Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004) La suite est moins claire Durée de traitement de l’aspergillose ???? Modalités de désescalade, de relais PO ??? ESCMID: relais oral possible à J10 Pas de mention de désescalade sur ATFG Cornely et al CID 2007;44:1289-97. Herbrecht et al NEJM 2002;347:408-15. Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

La vraie question, c’est le reste…… Empirique Basé sur la fièvre Pré-emptif Basé sur des critères diagnostiques Biomarqueurs Combinaison de critères cliniques

L’entre deux: probabiliste/empirique/préemptif Plusieurs tests/stratégies proposés Ag/Ac b-d-glucane Index de colonisation Candida score PCR Résultats globaux assez similaires Valeur prédictive négative correcte = les patients qu’il ne faut pas traiter Valeur prédictive positive médiocre Peu ≠ du pile ou face

Essai randomisé de TT préemptif des candidoses en réanimation selon BDG Patients avec ≥ 3 jours réa Randomisés pour un dosage bdG 2x/sem TT préemptif par anidulafungine si + (seuil 60 pg/ml) Traitement empirique au choix du praticien. 64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques BDG + = 34 (55%) patients Pas de différence significative pour: Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16) Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47) Mais faible puissance Hanson et al. PLoS One 2012 6; 7: e42282.

Bon usage des AF en réanimation Réanimation hôpital U 450 lits Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur Motif/dose/durée de caspofungine Evolution clinique possibilité de désescalade besoin de poursuivre le traitement possibilité d'ablation d'un dispositif invasif 36 cas appariés 72 témoins Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001 Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19 Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25 6/36 désescalade vers le fluconazole 19 arrêt de TT dans les 3 jours. Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient Guarascio et al.  Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.

Peut on tirer des enseignements de la gestion des IFI en hématologie ?

Que coutent les molécules pour l’empirique ? Une dizaine d’études parfois contradictoires AmB-L vs AmB-D: Gain de 4203€ avec AmB-D AmB-L vs caspo: Gain de 2460 à 46596€-(perte96€) avec caspo 0,25 à 0,4 QALY AmB-L vs vori: Gain de 930 à 18000€ avec vori Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

Que coutent les molécules pour l’aspergillose ? Vori vs AmB-D 2 études de minimisation de coût basées sur l’étude pivot Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect) 6 études coût -efficacité en faveur du vori Vori vs AmB-L 1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori Vori vs caspo 2 études de minimisation de coût Vori moins couteux Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

Quelle posologie ? Plus n’est pas toujours mieux ! Essai ambiload / IFI à moisissures Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950€/j) 3 10 Cornely et al. CID 2007;44:1289-97.

Traitement préemptif vs empirique Etude observationnelle / 397 patients 190 “empirique »: fièvre 207 ”préemptif”: imagerie ou mycologie ou tests non spécifiques Plus d’IFI prouvées/probables dans le bras préemptif 23.7 vs 7.4% - p<0.001 Mortalité plus élevée dans le bras préemptif 22.5% vs 7.1% - p<0.002 Pagano et al. Haematologica 2011; 96:1363-70.

Traitement préemptif vs empirique Essai randomisé / 403 allogreffés Préemptif (n=196) 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire Empirique (n=207) T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire PCR Empirique p N traités 112 (57.1%) 76 (36.7%) 0.003 N IFI prouvées/probables 16 17 NS N DC J30 4 (1.5%) 13 (6.3%) 0.015 N DC J100 32 34 Hebart et al. BMT 2009;43: 553-61.

Traitement préemptif vs empirique Essai randomisé Français Empirique: Basé sur la fièvre Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM + Empirique (N=150) Préemptif (N=143) P Fièvre avant ATF (j) 7 13 <.01 Durée T° (j) 18.3 NS Patients sous ATF % 62.7 39.2 <10-4 Jours d’ATF 7.4 4.5 Survie 97% 95% IFI prouvées/probables 2,7% 9% <0.02 Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.

Stratégies équivalentes jusqu’à J15 ! Empirique Préemptif IFI en préemptif IFI en empirique Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51. Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: 1042-1051

Traitement préemptif vs empirique Essai randomisé Stratégie "standard": T° = TDM + fibroscopie AF jusqu’aux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté Stratégie « marqueurs »: PCR temps réel et GM 2/sem. TDM si positivité ou T° persistante AF si TDM évocateur IFI Pas d’AF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°) Standard (n=122) Marqueur (n=118) p AF 39 (32%) 18 (15%) 0·002 DC toute cause 12 (10%) 0·31 DC IFI 6 (5%) 5 (5%) 1.0 Morrissey et al. Lancet ID 2013;13:519.

Modélisation préemptif vs empirique Barnes 2013, col 3, Results, bullet 3 Cohorte virtuelle patients UK à risque d’API Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori Coût total plus faible pour préemptif : 1900€ vs 2775€ Barnes 2013, col 3, Results, Fig 2 Modèle Préemptif Empirique Cohorte 1,000 N patients / AF 74 125 N IFI 33 N DC 92 93 Probabilité survie 90.8% 90.7% Barnes et al. ECCMID 2013

Conclusion: Les antifongiques c’est pas automatique Une stratégie préemptive semble faire consommer moins d’AF sans effet délétère chez les patients. Besoin de Définition standardisée du préemptif Mieux cadrer les indications Populations de patients Reévaluer systématiquement les traitements AF Diminuer les durées de traitement Désescalader