LDL-C, non HDL-C, apoB : Où en est-on ? Michel Farnier, Point Médical, Dijon

LDL-C Recommandations AFSSAPS 2005 Guidelines NCEP ATP III, ESC / EASD L’abaissement du LDL-C est le meilleur indicateur d’efficacité de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants (grade A) Recommandations AFSSAPS 2005 objectifs  LDL-C Guidelines NCEP ATP III, ESC / EASD

Lipoprotéines athérogènes et risque cardiovasculaire : le taux de LDL-C est-il le meilleur marqueur ?

Les limites du LDL-C (1)  Les lipoprotéines athérogènes ne se limitent pas qu’aux LDL et il existe de plus une hétérogénéité dans la structure des LDL.  Les LDL petites et denses sont classiquement plus athérogènes que les LDL de grande taille.  Les lipoprotéines riches en triglycérides, VLDL et IDL, sont également athérogènes, de même que la lipoprotéine (a) [Lp(a)].

Les limites du LDL-C (2)  Le taux de LDL-C est le plus souvent évalué par la formule de Friedewald : LDL-C = CT- HDL-C - TG/5 (paramètres exprimés en g/l)  Formule valable si TG ≤ 4 g/l Ce calcul sous-estime le taux de LDL-C réel lorsque les TG s’élèvent.  Des mesures directes du LDL-C sont maintenant disponibles.  Le taux de LDL-C calculé ou mesuré sous-estime de toute façon la concentration réelle des LDL petites et denses. Le taux de LDL-C n’est pas le reflet du risque lié à l’ensemble des lipoprotéines pro-athérogènes

Lipoprotéines athérogènes RLP-C B B C-III C-II B HL HL LPL B LPL B C-II LDL 2 LDL 1 C-III LPL E LDL 3 E IDL C-II VLDL B LDL 4 B Lipoprotéines athérogènes E VLDL LDL 5 B B Foie LDLr Figure 1 Représentation schématique de la diversité des lipoprotéines athérogènes SR-BI Macrophage A-I A-I Pool de Cholestérol A-I A-I LCAT LCAT A-I A-II Chol Dégradation HDL naissantes HDL 3 HDL 2 Paroi Artérielle

RLP-C Non-HDL-cholestérol HDL 3 HDL 2 Foie B B B LDL 2 LDL 1 LDL 3 IDL C-III C-II B HL HL LPL B LPL B C-II LDL 2 LDL 1 C-III LPL E LDL 3 E IDL C-II VLDL B LDL 4 B Non-HDL-cholestérol E VLDL LDL 5 B B Foie LDLr Figure 1 Représentation schématique de la diversité des lipoprotéines athérogènes SR-BI Macrophage A-I A-I Pool de Cholestérol A-I A-I LCAT LCAT A-I A-II Chol Dégradation HDL naissantes HDL 3 HDL 2 Paroi Artérielle

RLP-C ApoB 100 (ApoB) HDL 3 HDL 2 Foie B B B LDL 2 LDL 1 LDL 3 IDL C-III C-II B HL HL LPL B LPL B C-II LDL 2 LDL 1 C-III LPL E LDL 3 E IDL C-II VLDL B LDL 4 B ApoB 100 (ApoB) E VLDL LDL 5 B B Foie LDLr Figure 1 Représentation schématique de la diversité des lipoprotéines athérogènes SR-BI Macrophage A-I A-I Pool de Cholestérol A-I A-I LCAT LCAT A-I A-II Chol Dégradation HDL naissantes HDL 3 HDL 2 Paroi Artérielle

Les autres marqueurs des lipoprotéines athérogènes Au-delà du LDL-C : Les autres marqueurs des lipoprotéines athérogènes  Non-HDL-cholestérol [non-HDL-C]  Apolipoprotéine B [ApoB]  Lipoprotéine(a) [Lp(a)]  Nombre de particules LDL [LDL-P]

LIMITE : pas d’information sur la présence des LDL petites et denses. Non-HDL-cholestérol  Estimation du contenu en cholestérol de toutes les lipoprotéines athérogènes contenant l’apoB (VLDL, IDL, LDL et Lp(a)).  S’obtient aisément à partir du bilan lipidique standard : non-HDL-C = CT – HDL-C  Peut être mesuré non à jeun.  Dans de nombreuses études, le taux de non-HDL-C est supérieur à celui du LDL-C pour prédire le risque cardiovasculaire. LIMITE : pas d’information sur la présence des LDL petites et denses.

Intérêt du non-HDL-C en pratique quotidienne  Comme le taux de non-HDL-C ne dépend pas des TG, ce paramètre a surtout un intérêt chez les patients avec élévation des TG, en particulier lorsque la mesure directe du LDL-C n’est pas disponible.  Dans les recommandations américaines, le taux de non-HDL-C est le second objectif à atteindre lorsque les TG sont supérieurs à 2.0 g/l, avec un objectif non-HDL-C supérieur de 0.30 g/l à celui du LDL-C. Grundy et al. Circulation 2004; 110: 227-239

LIMITE : manque de standardisation dans la pratique courante ApoB  Reflet du nombre total de toutes les lipoprotéines athérogènes.  Pour un taux donné de LDL-C, une concentration plus élevée d’apoB indique la présence d’un plus grand nombre de particules LDL.  Peut être mesuré non à jeun.  Dans de nombreuses études épidémiologiques prospectives ou de prévention cardiovasculaire, le taux d’apoB s’est avéré être un meilleur prédicteur du risque cardiovasculaire que le LDL-C. LIMITE : manque de standardisation dans la pratique courante

Place de l’ApoB en pratique quotidienne : Recommandations de la HAS 1. En cas de TG ≤ 3.4 g/l, le dosage de l’apoB n’est pas indiqué.  Exception : dans les rares cas de dyslipidémies complexes ou génétiques, un éventuel dosage d’apoB (ou de LDL-C direct) pourra, sur prescription du clinicien, aider à décider d’une thérapeutique. 2. En cas de TG > 3.4 g/l, le dosage de l’apoB peut être indiqué.  Le document de la HAS indique que le dosage de l’apoB se décide après un échange entre biologiste et clinicien HAS, juin 2009

Nombre de particules LDL (LDL-P)  Dans plusieurs études prospectives et cas témoins, LDL-P est un meilleur discriminateur du risque que la concentration de LDL-C.  Mais, la détermination du nombre de particules LDL n’est pas disponible en pratique clinique et est onéreuse. Dans des études de recherche clinique, LDL-P est habituellement mesuré par spectroscopie RMN.

Lipoprotéine (a)  La lipoprotéine(a) est une lipoprotéine de structure proche des LDL avec présence d’une autre protéine apo(a) qui induit un défaut de reconnaissance par les LDL récepteurs, une liaison plus importante aux protéoglycanes de la paroi artérielle, avec de plus un effet pro-thrombotique.  Une méta-analyse récente montre une association continue, indépendante et modeste entre le taux de Lp(a) et le risque de maladie coronaire ou d’AVC. JAMA 2009, 302: 412-423  La place du dosage de la Lp(a) en pratique clinique reste discutée, mais un taux élevé impose un contrôle plus strict des autres lipoprotéines athérogènes.

En résumé  Au-delà du LDL-C, c’est essentiellement le taux de non-HDL-C qui a un intérêt en pratique clinique, en particulier pour les patients avec élévation franche des TG.  La concentration d’apoB est en théorie le meilleur candidat pour apprécier l’ensemble des lipoprotéines athérogènes, mais son utilisation est encore limitée par le manque de standardisation et d’objectif précis sur ce paramètre.

Quelles sont les équivalences proposées entre les taux de LDL-C, non-HDL-C et apoB ?

Suggested treatment goals in patients with cardiometabolic risk and lipoprotein abnormalities Consensus Conference Report from the American Diabetes Association & the American College of Cardiology Foundation Goals LDL-C Non-HDL-C ApoB (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) Highest-risk patients (known CVD or diabetes plus one or more < 70 < 100 < 80 additional major CVD risk factor) High-risk patients, with 1) no diabetes or known clinical CVD but 2 or more < 100 < 130 < 90 additional major CVD RFs or 2) diabetes but not other major CVD RFs Other major Risk Factors (RFs) (beyond dyslipoproteinemia) include smoking, hypertension, and family history of premature CAD Brunzell et al. JACC 2008, 51: 1512-24

Données obtenues à partir d’une analyse de l’essai MERCURY II Comparaison des concentrations de LDL-C, non-HDL-C et apoB avant et après traitement par statine Données obtenues à partir d’une analyse de l’essai MERCURY II Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Relation entre les taux d’ApoB et de LDL-C chez les patients avant (A) et après (B) traitement par statine 110 90 80 90 Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Relation entre les taux d’ApoB et de non-HDL-C chez les patients avant (A) et après (B) traitement par statine 130 90 90 Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Objectif ApoB < 0.90 g/l  Chez des patients sans traitement hypolipémiant : Un taux d’apoB < 0.9 g/l est sensiblement équivalent à un LDL-C < 1.0 g/l et un non-HDL-C < 1.3 g/l  Sous traitement par statine : Pour atteindre un taux d’apoB < 0.9 g/l il est nécessaire de réduire : LDL-C non HDL-C < 0.7 g/l < 0.8 g/l < 1.0 g/l (chez les patients (si TG bas) avec TG élevés) Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

ApoB ApoB (groupe Placebo) (groupe Atorvastatine) LDL-C Correspondances entre LDL-C, non-HDL-C et ApoB chez les diabétiques de type 2 de CARDS ApoB ApoB (groupe Placebo) (groupe Atorvastatine) LDL-C 1.00 1.018 0.949 0.70 0.884 0.787 Non-HDL-C 1.30 0.962 0.960 1.00 0.797 0.796 Concentrations en g/l Charlton-Menys et al. Clin Chem 2009; 55: 473-480

Relations entre les taux d’ApoB et de LDL-C ou non-HDL-C dans l’étude IN-CROSS

IN-CROSS Study : Study Design multi-center, randomized, double-blind, parallel group study 618 high-risk patients not at goal on statin treatment LDL-C ≥ 2.59 mmol/l (100 mg/dl), ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) TG ≤ 3.96 mmol/l (350 mg/dl) EZE/SIMVA 10/20 mg 6 weeks Run-in 6 weeks Stratum 1 Stratum 2 Atorva 10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80 ROSUVA 10 mg Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

IN-CROSS Study: Primary end-point Baseline LDL-C on statin therapy : 3.2 mmol/l (125 mg/dL) Mean % change in LDL-C 10 Overall Study Population Stratum 1 Stratum 2 -10 Mean % Change from Baseline (SE) -20 - 16.9% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg -30 - 27.7%  10.7%  7%  17% -40 p  0.001 (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9) Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

Relations entre les taux d’ApoB et de LDL-C ou non-HDL-C dans l’étude IN-CROSS 108 84 90 90 R² = 0.73 R² = 0.85 ApoB (< 0.9 g/l) LDL-C TG < 2.0 g/l 0.84 g/l TG  2.0 g/l 0.73 g/l ApoB (< 0.9 g/l) non-HDL-C TG < 2.0 g/l 1.08 g/l TG  2.0 g/l 1.09 g/l Résultats non publiés

En résumé  Un traitement par statine altère la relation entre LDL-C et apoB, mais avec persistance d’une étroite corrélation entre non-HDL-C et apoB.  Ces données fournissent des arguments complémentaires pour les recommandations ACC/AHA de la prévention secondaire qui suggèrent que LDL-C < 0.7 g/l et non-HDL-C < 1.0 g/l sont des objectifs raisonnables chez tous les patients coronariens ou avec d’autres atteintes vasculaires athéromateuses Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Conclusions (1)  Le nombre de toutes les particules athérogènes est un déterminant du risque cardiovasculaire plus important que le contenu en cholestérol des LDL.  Toutefois, le LDL-C reste le marqueur pour initier un traitement et évaluer les objectifs thérapeutiques .  L’usage de l’apoB est limité par le manque de standardisation.  Le non-HDL-C peut être recommandé comme objectif secondaire chez les patients avec TG élevés.

Conclusions (2)  Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, un taux de LDL-C < 1.0 g/l est plutôt à considérer comme un objectif minimum à atteindre.  Un taux de LDL-C < 0.7 - 0.8 g/l est à recommander chez les patients à très haut risque cardiovasculaire. Dans l’avenir, un taux d’apoB < 0.8 g/l pourrait être considéré comme l’équivalence d’un taux de LDL-C < 0.7 g/l.