La dépression : une maladie systémique ? Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc U.C.L., Bruxelles

Introduction

Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007

PLAN Dépression et maladie cardiovasculaire Dépression et diabète Dépression et démence Dépression : entre génétique et environnement

Dépression et maladie coronarienne

Facteurs de risque habituels identifiés pour la maladie coronarienne Facteurs génétiques Diabète Hypertension Dysfonction des thrombocytes Hyperlipidémie Tabac Obésité Davies MJ. Circulation. 1996;94:2013-2020.

La dépression : facteur de risque de développer une maladie coronarienne Revue des publications entre 1966-2000 de suivis de patients déprimés ou non sans maladie coronarienne au départ pendant au moins 4 ans Le risque relatif de la dépression pour le développement de la maladie coronarienne était de 1.64 Risque intermédiaire entre : - tabagisme passif (1.25) - tabagisme actif (2.5) Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

La dépression : facteur de risque de développer une maladie coronarienne Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

Dépression et infarctus du myocarde : survie réduite 222 patients questionnés dans les 5 jours après infarctus du myocarde quant à la présence de symptômes dépressifs 35 patients en dépression majeure (seulement 3 traités pour dépression) La dépression multipliait le risque de mortalité dans les 6 mois par un facteur 3 à 4 Dépression sous-diagnostiquée : plaintes de fatigue, léthargie, insomnie, perte d’appétit attribuées à la condition physique du patient et à la médication cardiaque Frasure-Smith N. et al. Jama. 1993 ; 270 : 1819-1825

Dépression et infarctus du myocarde : survie à 5 ans Pas de BDI disponibles au cours du temps !! Lesperance F. et al. Circulation. 2002 ; 105 : 1049-1053

La dépression prédit la mortalité à 10 ans (n=275) Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A Welin C et al. J Intern Med. 2000 ; 247 : 629-639

Dépression et maladies cardiovasculaires : implications thérapeutiques ENRICHD (4): 1834 patients déprimés post infarctus randomisés sous CBT ou antidépresseurs SADHART (1): Sertraline ou Placebo chez 369 patients avec dépression post infarctus/angor instable CREATE (2): Citalopram et psychothérapie interpersonnelle chez 284 patients déprimés avec maladie cardiovasculaire MIND-IT (3): 331 patients déprimés après infarctus sous Mirtazapine, Citalopram ou soins habituels Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709 Lesperance F et al. JAMA. 2007 Jan 24;297(4):367-79 Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6 Berkman LF et al. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3106-16.

Impact du traitement antidépresseur sur la mortalité ENRICHD 1834 patients dépressifs après infarctus du myocarde Après 29 mois, les patients déprimés traités par antidépresseurs (et non par TCC) présentaient : - une mortalité cardiaque moins élevée - moins de récurrences d’infarctus - une mortalité toute cause confondue moins importante par rapport à ceux qui n’étaient pas traités Taylor CB et al., Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62(7) : 711-2

Sertraline Treatment of Major Depression in Patients With Acute MI or Unstable Angina (SADHART) Evaluer la sécurité cardiovasculaire, tolérance et efficacité antidépressive de la sertraline dans la dépression de patients hospitalisés avec infarctus du myocarde aigu ou angor instable Etude multicentrique (USA, Canada, Australia, Denmark, Sweden, Italy, Germany) chez 369 patients Résultats à 16 semaines Identification du patient ~2 semaines Sertraline (dose flexible, 50–200 mg) RANDOMISATION Placebo Hospitalisation (IM ou angor instable) 2 24 Washout Traitement en double aveugle Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Risque relatif pour événements cardio-vasculaires Relative risk for sertraline vs. placebo 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Event Relative risk (95% CI) Death 0.39 (0.08 – 1.39) Myocardial 0.70 (0.23 – 2.16) infarction Stroke 0.98 (0.14 – 6.93) Worsened 0.85 (0.53 – 1.38) Angina Congestive 0.70 (0.23 – 2.16) Heart failure Composite* 0.77 (0.51 – 1.16) * Composite consists of combination of 5 individual events 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Relative risk for sertraline vs. placebo Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Efficacité dans la dépression - 186 183 96 90 50 40 p=0.140 p=0.009 p=0.012 Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Efficacy of citalopram in patients with coronary artery disease (CREATE) Pas de valeur ajoutée d’une psychothérapie interpersonnelle ! Lepérance F et al., JAMA 2007 ; 297 : 367-79

Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT) Est-ce que le traitement antidépresseur améliore vraiment le pronostic cardiaque ? Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT) Effet de mirtazapine sur dépression : - mieux que placebo après 8 semaines de traitement - pas mieux que placebo à 18 mois Effet de mirtazapine sur pronostic cardiovasculaire : Aucun bénéfice de mirtazapine… Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6

Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour) La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques Essai clinique randomisé multicentrique sur l’effet des antidépresseurs dans la dépression post-infarctus du myocarde (MIND-IT) Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour) Non réponse après 8 semaines : traitement ouvert avec citalopram De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378

La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378

Dépression et maladie vasculaire : mécanismes impliqués Si déprimé : moins de compliance au R/ cardiaque, moins désir d’exercice physique, d’arrêt du tabac, habitudes alimentaires Hyperactivité de l’axe HHS :  cortisol  athérosclérose (lésions cellules endothéliales, HTA, hypertriglycéridémie) Hypersécrétion de catécholamines due au stress mental  activation plaquettaire de base  Dérégulation système nerveux parasympathique   variabilité du rythme cardiaque sur 24 heures , fréquence cardiaque  ou arythmie Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592

Conséquences systémiques de la dépression 2. Les surrénales secrètent des taux élevés de catecholamines et cortisol 3. L’augmentation en catecholamines peut mener à une ischémie myocardique, une diminution de la variabilité du rythme cardiaque, et peut générer de l’arythmie ventriculaire. ACTH 4. L’augmentation en catecholamines peut activer les plaquettes; l’augmentation en cytokines et interleukines peut aussi contribuer à l’athérosclérose et éventuellement l’hypertension Hypothalamus stimule l’hypophyse à sécréter des taux élevés d’ACTH 5. Cortisol antagonise l’insuline et contribue à la dyslipidémie, le diabète de type 2, et l’obésité; l’augmentation du cortisol peut aussi déprimer le système immunitaire Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592

Dépression et maladie vasculaire : Mécanismes physiopathologiques Sérotonine secrétée par les plaquettes : - joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire (récepteurs 5-HT2) - vasoconstriction coronarienne (récepteurs 5-HT2) Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire ») Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires »)

Résumé des essais cliniques Traiter la dépression après un infarctus du myocarde est possible et « safe » Les taux de réponse/rémission semblent plus difficiles à atteindre que chez les patients déprimés sans maladie cardiovasculaire La non-réponse au traitement prédit plus d’événements sur le plan cardiovasculaire.

Dépression et diabète

Relations entre dépression et diabète Une dépression présente chez les patients diabétiques est associée à : - un mauvais contrôle métabolique - une mauvaise adhérence à la médication et au régime alimentaire - une réduction de la qualité de vie - une augmentation de l’utilisation des services de santé - risque accru de rétinopathie et complications macrovasculaires A l’inverse, un mauvais contrôle diabétique peut exacerber la dépression et diminuer la réponse aux traitements, à la fois médicamenteux et psychologiques - hyperglycémie  tristesse, crainte - hypoglycémie  nervosité, peur, frustration Lustman PJ. Clouse RE, J Diabetes Complications. 2005 ; 19 : 113-122

Prévalence de dépression chez les patients diabétiques La prévalence de dépression est 3 à 4 fois plus élevée chez les patients diabétiques (I ou II) par rapport à la population générale seulement 1/3 des patients seraient diagnostiqués et traités Une dépression majeure précède généralement le développement du diabète de type II de 8.7 ans Probabilité de développer un diabète II plus grande si déprimé Brown ES, et al., Biol Psychiatry. 2004 ; 55 : 1-9

Dépression, diabète et maladie vasculaire : mécanismes physiopathologiques Hyperactivité de l’axe HHS  action « anti-insuline » des glucocorticoïdes Hypersécrétion non contrôlée de catécholamines due au stress mental  résistance à l’insuline Hypothèse inflammatoire de la dépression  résistance à l’insuline

L’effet de l’activation des cytokines ressemble aux symptômes dépressifs Anhédonie Faiblesse Malaise Cytokines : état maladif Hypersomnie Hyperalgie Troubles de Concentration Anorexie Retrait social

Concentrations en IL-6 chez les patients cancéreux avec et sans dépression Musselman DL et al., Am J Psychiatry. 2001 ; 158 : 1252-1257

IL-6 est associée à une résistance à l’insuline Fernandez-Real J-M, J Clin Endo Metab. 2001 ; 86 : 1154-1159

Dépression et diabète de type II Corrélation positive entre score de dépression Hamilton et taux cumulatifs de glucose Winokur A. et al., Am J Psychiatry. 1988 ; 145 : 325-330

Traitement de la dépression et équilibre diabétique Patients diabétiques déprimés traités par sertraline pendant 16 semaines puis... 52 semaines en double aveugle sertraline ou placebo Meilleure prophylaxie contre la récidive de dépression sous sertraline par rapport au placebo Taux d’hémoglobine glycosylée plus bas pendant la période de rémission (sous sertraline ou placebo) Lustman P.J. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 ; 63 : 521-529

Dépression et démence

La dépression : facteur de risque de démence ? La dépression gériatrique est associée à une atteinte cognitive Prévalence élevée de dépression dans la démence d’Alzheimer mais aussi dans la démence vasculaire EURODEM : données de 11 études La méta-analyse EURODEM conclut que le fait d’avoir une histoire de dépression double environ le risque de démence Odds ratio de 1.82 (95% confidence interval 1.16 – 2.86) Int J Epidemiol. 1991;20 Suppl 2:S43-7.

La dépression comme facteur de risque de démence 1070 patients > 60 ans Devanand DP. Et al., Arch Gen Psychiatry. 1996; 53:175-182

Dépression et évolution vers la démence Alexopoulos GS., Présenté au « American College of Neuropsychopharmacology », 2004

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression est un prodrome de démence Perte de neurones noradrénergiques à la fois dans la dépression et l’Alzheimer (mais plus tardivement) Pour la démence vasculaire, la dépression pourrait être un prodrome en raison des changements cérébro-vasculaires IRM : lésions de la substance blanche Ces lésions peuvent évoluer plus tard vers une démence

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Dépression comme réaction précoce au déclin cognitif Prise de conscience précoce des capacités défaillantes conduit à une réaction dépressive En accord avec cette hypothèse, le déclin cognitif précèderait la dépression Retrouvé dans certaines études mais pas univoque

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression avance les manifestations cliniques de démence Le seuil de détection de démence est atteint lorsque la démence atteint les activités de la vie quotidienne La dépression entraîne des déficits cognitifs qui peuvent se combiner aux déficits cognitifs de la démence précoce ; ce qui conduit à la reconnaissance clinique de démence plus rapide Peu d’évidences pour cette proposition EURODEM a montré une histoire de dépression dans l’Alzheimer à début tardif et non précoce …

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression conduit à un dommage hippocampique : l’hypothèse glucocorticoïdes Effet toxique d’une sécrétion excessive en glucocorticoïdes, en particulier pour l’hippocampe Atrophie de l’hippocampe dans la dépression et Alzheimer Les 2 maladies seraient donc un continuum relié par l’activité de l’axe HHS

Atrophie de l’hippocampe et dépression Volume de l’hippocampe est diminué dans la dépression L’importance de cette réduction est en rapport avec la durée de la dépression Le traitement antidépresseur peut inverser cette atrophie Les études post-mortem montrent une réduction de - taille neuronale - nombre de cellules gliales

Volume de l’hippocampe et durée de la dépression Sheline et.al., J Neuroscience, 19: 5034-5043 , 1999

Hypothèse neurotrophique de la dépression Dépression: activation de axe HHS; cortisol augmenté Activation ou répression de gènes Une élévation prolongée de cortisol endommage les neurones hippocampiques Perte d’épines dendritiques Réversible si traitement antidépresseur ( BDNF,  nombre de neurones)

Atrophie cérébrale dans la dépression ? Atrophie de l’hippocampe dans la dépression1 Normal2 Dépression2 1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118. 2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University.

La sérotonine et norépinéphrine aident à la synthèse de BDNF 1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742. 2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519-525.

Trop simple pour être vrai... Pas de corrélation entre l’importance de la dysrégulation de l’axe HHS et le volume de l’hippocampe chez les patients déprimés L’atrophie de l’hippocampe chez les déprimés ne prédit pas la survenue d’une démence ou d’un quelconque déclin cognitif dans les deux ans qui suivent Cette atrophie de l’hippocampe est transitoire et réversible sous traitement antidépresseur (idem dans le syndrome de Cushing) Norman T, CINP 2006

L’hypothèse inflammatoire de la dépression DEPRESSION Métabolisme du tryptophane IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase) Hypercortisolémie Cytokines Inflammation secondaire Voie Kynurénine Synthèse  Facteurs neurotrophiques Changements cérébraux  acide quinolinique (microglie) Activation de la microglie  réparation neuronale PGE2 + cytokines Mort cellulaire Atrophie hippocampe, Cx préfrontal, striatum Apoptose astrocytes DEMENCE  Neuroprotection Leonard B.E., Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006

Dépression : entre génétique et environnement

Génétique et dépression Gène pour le transporteur de la sérotonine version courte (s)  dépression version longue (l) 847 jeunes adultes, trois génotypes : homozygote « ss » (17%) hétérozygote « sl » (51%) homozygote « ll » (31%) Nombre d’événements de vie stressants entre 21 et 26 ans Prévalence de dépression à 26 ans Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Génétique et dépression Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Maltraitance et dépression Relation entre maltraitance dans l’enfance (3-11 ans) et dépression chez l’adulte (18 et 26) Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Interface génétique – clinique Transporteur à la sérotonine Neuroticisme Dépression Anxiété Gène Allèle court « s » Symptôme Cellule Systèmes Biais de l’amygdale lors de l’exposition à des signaux menaçants Neurotransmission sérotoninergique

Etude fMRI durant perception de visages craintifs Réponse de l’amygdale est plus intense chez les porteurs « s » que chez les homozygotes « ll » (population normale) Porteurs « s » ont des altérations fonctionnelles dans la circuiterie limbique  vulnérabilité pour dépression Hariri A.R., et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:146-152.

Interaction amygdale - cingulum Porteurs « s » ont un volume de substance grise réduit dans le cingulum prégénual et amygdale Porteurs « s » montrent une connectivité réduite entre l’amygdale et le cingulum  mauvaise régulation de l’activité de l’amygdale lors de la rencontre de menaces environnementales Pezawas L., et al. Nature Neuroscience. 2005;8:828-834.

La maltraitance dans l’enfance prédit un état inflammatoire chez l’adulte Danese A. et al., PNAS. 2007 ; 104(4) : 1319-24

Conclusion

« Grief is mortal….that is to say deadly » Shakespeare (1599)

« Le chemin du ciel chymique », par Jacques Tollius Amsterdam, 1688