Dossier pharmaceutique : Matière première Réalisé par: EL BADAOUI Sarah

Plan Introduction I. Renseignements généraux II. Fabrication III. Caractérisation IV. Contrôle de la substance médicamenteuse V. Étalons ou matériels de référence VI. Dispositif de fermeture des contenants VII. Stabilité Conclusion

Introduction Le Document Commun Technique ( CTD ) est un format de dossier servant à la soumission des demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicamentAMM le CTD a pour principal intérêt d'être commun à la plupart des autorités de santé dans le monde. Il a été mis au point par:  l'Agence européenne du médicament EMA,EMA  son équivalent américain la FDA (Food and Drug Administration)FDA  et japonais (le ministère de la santé, du travail et du bien-être). Il est géré par l'ICH : International Conference of HarmonizationInternational Conference of Harmonization

Composition du dossier CTD Le format CTD se compose en 5 modules:  Le module 1 : il est spécifique à chaque région (Europe, USA,...).  Le module 2: regroupe les Résumés des modules 3, 4 et 5.  Le module 3 : est le module Qualité.  Le module 4: contient les informations non-cliniques (ou précliniques)  Le module 5 contient: - les informations cliniques - les données de pharmacovigilancepharmacovigilance

DCI nom chimique code de laboratoire Autres noms génériques Numéro de registre Nomenclature La formule développée Formule moléculaire Masse moléculaire Structure propriétés physicochimiques l'activité biologique Propriétés générale Renseignements généraux

Fabrication  Fabricant(s)  Il faut indiquer  le nom, l’adresse et la responsabilité de chaque fabricant  installations participant à la fabrication et à l’analyse de la substance  si certaines entreprises ne sont responsables que de certaines étapes précises du procédé  les substances médicamenteuses qui nécessitent des manipulations ou des précautions particulières  justification de choix d’une matière primaire et ses spécifications.

Description du procédé de fabrication et contrôle de processus procédés synthétiques les formules et les poids moléculaires rendement, les structures chimiques les produits intermédiaires description des étapes quantités de matières primaires et de solvants Décrits les processus de rechange dans le même niveau que pour le procédé primaire Matières primaires être un précurseur synthétique être un fragment structurel important être une substance caractérisée, isolée et purifiée adéquatement avoir des spécifications clairement définies,

Mise au point du procédé de fabrication Validation et évaluation du procédé Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires Contrôle des matières

Caractérisation Fournir les informations sur :  une confirmation de la structure ( basée sur des analyses des voie de synthèse)  Renseignement sur la possibilité d’isomérie  La possibilité de former des polymorphes

Le SGQ doit comprendre:  une liste des études effectués,  un résumé des résultats  une conclusion des études La présentation de drogue doit comprendre aussi les copies de l’analyse spectrale indiquant les pics et les interprétations détaillées des données Pour établir une équivalence pharmaceutique il faut inclure un résumé de toute étude comparative effectuée

 Certaines drogues suscitent des difficultés en ce qui a trait aux analyses de structure dans de tels cas une plus grande importance doit être accordée à la purification et à la spécification de la substance médicamenteuse afin de s’assurer que l’on peut reproduire  mentionner les caractéristique physico chimique des composantes et leurs quantités relatives, si le produit contient plus d’ un composant

la distribution de la taille des particules - Si la distribution de la taille des particules est importante on doit produire des résultats d’analyse de plusieurs lots (au mois trois )de la substance y compris la caractérisation des lots pivots - Si l’on dissout la substance au cours de procédé de fabrication ce contrôle pourrait ne pas être nécessaire

On doit inclure les renseignements sur :  les impuretés éventuelles et réelles produites par la synthèse, la fabrication et la dégradation  les niveaux d’impuretés dans les lots de substances utilisé au cours des études non cliniques des essais cliniques et dans les lots typiques fabriqués  Doit préciser les modalités de qualification des limites d impureté proposées

pour les produits biotechnologiques Il faut ajouter - La description du produit et les substances liées au produit - les données de caractérisation (p. ex. structure primaire et supérieure), - les formes post-traductionnelles (par exemple, glycoforme), - l’activité biologiques, - la pureté - les propriétés immunochimiques

Spécifications Méthodes analytiques Validation des méthodes analytiques Analyses des lots Justification des spécifications CONTRÔLE DE LA SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

1. Specification Une spécification est une norme de qualité critique proposée et justifiée par le fabricant, et qui constitue l’une des conditions de l’autorisation que les organismes de réglementation doivent approuver.

Fournir une copie de l’énoncé de spécification de la substance médicamenteuse élaborée par l’entreprise responsable Ils doivent comprendre les tests, les critères d’acceptation, avec des renvois aux méthodes analytiques, et un numéro de version. Les signatures électroniques sont aussi jugées valables si elles sont certifiées conformément à une norme acceptable. Inclusion d’une forme polymorphique s’elle existe.

Fournir des copies des méthodes analytiques maison pour les essais de routine et des copies des procédures analytiques historiques utilisées au cours de l’élaboration de la drogue. Un essai des endotoxines bactériennes avec une limite acceptable devrait être présent dans les spécifications de substances actives utilisées dans les produits pour administration parentérale. Fournir les critères d’acceptation dans le résumé des spécification SGQ et indiquer le genre de méthodes d’analyse employée

2-Méthodes analytiques Le résumé des méthodes analytiques dans le SGQ comprendra des renseignements sur les différents paramètres de la méthode.

Validation Impuretés qui ne figurent pas dans la monographie Méthodes maison plutôt qu’une méthodes pharmacopée Détection des solvants résiduels S’assurer que le résumé des rapports de validation pour les méthodes analytiques comprises dans le SGQ comprendra des renseignements sur les différents paramètres de validation

tableau récapitulatif Numéro des lots site d’analyse L’utilisation spécifique Taille des lots Numéros d’études cliniques Numéros d’études précliniques Lieu de production La date 3- Analyse des lots

Fournir les résultats analytiques pour les lots utilisés au cours d’études non cliniques, cliniques, comparatives, de biodisponibilité, d’équivalence pharmaceutique et de stabilité Fournir les résultats analytiques provenant d’un laboratoire conforme aux BPF pour au moins deux lots de la substance médicamenteuse provenant de chaque site de fabrication proposé.

4-Justification des spécifications Cela comprend une discussion de l’inclusion ou de l’exclusion de certains tests, de l’évolution des tests, des procédures analytiques et des critères d’acceptation, des écarts par rapport aux normes officinales, etc

Étalons ou matériels de référence Correspondent au les normes de pharmacopée. Caractérisation et pétrification. Les normes de référence primaires Normalisé par les normes de la pharmacopée ou a les normes de réf. 1 er Les normes de référence secondaires

Dispositif de fermeture des contenants  comporte la description du dispositif de fermeture et leur spécification  bref description de L’emballage secondaire

Stabilité Dossier pharmaceutique Résumer des types d’études Protocole Résultats Stabilité

Période des contre-essais Essais sous contraintes Essais de longue durée Conditions d’entreposqge Surveillance du transport Sommaire et conclusions sur la stabilité

- Doit commencer à la date de fabrication de la SM -La date de contre-essais des lots mélangés doit être établie en fonction de la date de fabrication du plus vieux produit de queue ou le plus vieux lot dans le mélange. Période de contre essais

Essais sous contraintes Produits et voies de dégradation La stabilité intrinsèque Valider la capacité des méthodes d’analyse Changements des propriétés physiques

 Essais de longue durée et accélérés : Présenter les données sur : - 3 lots à l’échelle pré-industrielle. - Ou 2 lots à l’échelle pré-industrielle et un lot à petite échelle pour les substances médicamenteuses existantes

 Conditions d’entreposage et période de contre-essais proposée En générale, Conditions de l’ICH pour les études de longue durée à 25 °C ± 2 °C/ 60 % HR ± 5 % HR et pour les étude de dégradation accélérée à 40 °C ± 2 °C/ 75 % HR ± 5 % HR. D’après les résultats de l’évaluation de la stabilité, on doit ajouter des précautions d’entreposage supplémentaires

Surveillance du transport : Pour une substance médicamenteuse présentant un risque plus élevé on recommande d’effectuer une étude sur le transport pour appuyer l’utilisation de l’emballage et du traitement proposés jusqu’à ce que la substance médicamenteuse soit prête à être utilisée pour la fabrication du produit médicamenteux.

Le protocole de stabilité pour les lots d’engagement doit comprendre : Protocole de stabilité post-homologation et engagement à l’égard de la stabilité Le nombre de lots et la taille des lotsLes critères d’essais et d’acceptationLes dispositifs de fermeture des contenantsLa fréquence des essaisLes conditions d’entreposage (et de tolérance) des échantillons

Données sur la stabilité  Les résultats des études de stabilité dans un format approprié (tableau, graphique ou texte)  Les renseignements sur les méthodes analytiques utilisées pour produire les données et la validation de ces méthodes doivent être inclus.

CONCLUSION