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Objectifs de la formation Dans ce premier volet, nous allons aborder la physiologie de la régulation glycémique, les différents types de diabète et leur complications. A l’issue de cette formation, vous devez : Avoir compris l’équilibre glycémique Connaître les 2 principaux types de diabète Connaître les bases d’épidémiologie et la physiopathologie du diabète de type 2 Connaître les complications aiguës et chroniques du diabète Bonne formation Comprendre l’équilibre glycémique Connaître les 2 principaux types de diabète Connaître les bases d’épidémiologie et la physiopathologie du diabète de type 2 Connaître les complications aiguës et chroniques du diabète Connaître les bases du traitement

Diabète : définition Affection métabolique chronique provoquée par un trouble du métabolisme des glucides et caractérisée par un taux anormalement élevé de glucose dans le sang, en permanence. notes

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

Les apports énergétiques alimentaires Aliments DIGESTION Transformation enzymatique Nutriments Glucides Lipides Protéines Transformation enzymatique Monosaccharides - Acides gras - Acides aminés Absorption intestinale Valeur énergétique des différents nutriments : Glucides : 4 Kcal/g Protéines : 4 Kcal/g Lipides : 9 Kcal/g notes Sources d’énergie

Les différents types de glucides   Type Exemples Sources Glucides simples Monosaccharides Glucose Fructose Galactose Mannose Fruits Lait Canne à sucre Betterave Houblon Miel… Disaccharides Saccharose Lactose Maltose Glucides complexes Polysaccharides assimilables Amidon (amylose et amylopectine) Pommes de terre Céréales Légumes secs… notes

Origine du glucose dans le sang En période post-prandiale : apports alimentaires En dehors des repas : mobilisation des réserves énergétiques Glucides Glucose +++, Fructose, Galactose Glycogénolyse hépatique et musculaire : libération du glucose à partir du glycogène stocké dans le foie et les muscles Néoglucogenèse : synthèse de nouvelles molécules de glucose à partir d’acides gras ou d’acides aminés notes

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

La régulation de la glycémie La glycémie correspond à la concentration de glucose plasmatique. Chez un sujet normal, la glycémie de base oscille au cours de la journée entre 0,7 g/l et 1,2 g/l (avec des pics post-prandiaux) La régulation de la glycémie permet de fournir de l’énergie en cas de situations exceptionnelles tout en conservant une glycémie constante notes

Mécanismes de régulation de la glycémie Prise d’un repas Ilot de Langherans Jeûne, en dehors des repas ↑ glycémie ↓ glycémie Stimulation des cellules β Stimulation des cellules a Sécrétion d’INSULINE dans le sang Action sur les organes cibles Sécrétion de GLUCAGON dans le sang Foie Muscles Tissu adipeux notes Rôle primordial du couple insuline-glucagon Objectif : maintien d’une glycémie constante

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

Stockage dans vésicules d’insuline, au sein de la cellule bêta Synthèse de l'insuline Seule hormone hypoglycémiante Sécrétée par les cellules β pancréatiques Pro-insuline constituée de 2 chaînes d’acides aminés réunies par des ponts disulfures et du peptide C Chaine B Chaine A proinsuline Stockage dans vésicules d’insuline, au sein de la cellule bêta Chaine C Chaine C Chaine B notes Chaine A insuline

Variations de la sécrétion d’Insuline Sécrétion permanente de base sur les 24 h Pics de sécrétion en réponse aux apports glucidiques alimentaires dès que la glycémie > 1 g/litre notes

Cinétique de la sécrétion de l’insuline en réponse au glucose Après une élévation aiguë et transitoire du glucose, le niveau maximal de sécrétion de l’insuline est atteint en quelques minutes Réponse biphasique à une stimulation constante et prolongée par le glucose : Pic précoce Pic tardif, qui se maintient jusqu’à l’arrêt du stimulus (1) (2) notes

Autres mécanismes de contrôle de la sécrétion de l’insuline la sécrétion d’insuline et  glycémie Hormones intestinales « incrétines » GIP GLP-1 Système nerveux autonome parasympathique (nerf vague) Acétylcholine la sécrétion d’insuline et  la glycémie Hormone pancréatique Glucagon Système nerveux autonome sympathique Noradrénalline + - Cellule β notes

Organes cibles de l’insuline L’insuline se fixe au niveau des tissus cibles sur des récepteurs spécifiques et y fait entrer le glucose insuline glucose GLUT 4 Récepteur d’insuline Extérieur Intérieur Traduction du signal Foie notes Tissu adipeux Muscles

L’insuline : hormone hypoglycémiante PANCREAS ↑ glycémie (repas) Cellules alpha Cellules bêta ↑ insuline TISSUS CIBLES Pour les 3 tissus FOIE MUSCLES TISSU ADIPEUX Entrée du glucose dans la cellule puis transformation en énergie GLYCOGENOGENESE LIPOGENESE  NEOGLUCOGENESE GLYCOGENOGENESE LIPOGENESE notes ↓ glycémie

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

Le glucagon Hormone peptidique Principale hormone hyperglycémiante La sécrétion du glucagon augmente en cas de : Glycémie ≤ 1g/litre Exercice physique Jeûne Stress La sécrétion du glucagon est inhibée par : L’élévation de la glycémie plasmatique L’insuline Le GLP-1 notes

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

Les principales hormones incrétines Repas Cellule β pancréas Insuline  Glucose  GIP actif GLP-1 inactif Cellules intestinales Cellules L Cellules K DPP-IV GLP-1 (Glucagon-Like Peptide) Hormone peptidique formée de 30 acides aminés Sécrété par les cellules L intestinales (iléon) GIP Hormone peptidique formée de 42 acides aminés Sécrété par les cellules K intestinales (duodénum) GIP et GLP-1 sont très rapidement dégradés par la DPP-4 notes

I. L’équilibre glycémique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon En pratique Les glucides La régulation glycémique L’insuline Le glucagon Rôle des incrétines dans l’équilibre glycémique En pratique

La régulation de la glycémie à jeun L’insuline est basse Le glucagon est élevé L’organisme puise dans ses réserves : Libération de glucose à partir des stocks de glycogène (glycogénolyse) Synthèse hépatique de glucose (néogluconèse) Les tissus non insulinodépendants (cerveau, hématies, rein, rétine…) et insulinodépendants captent le glucose : Énergie indispensable au fonctionnement des cellules notes

La glycémie à jeun dépend de la production hépatique de glucose La GAJ dépend de la production hépatique de glucose, elle-même dépendante de : La concentration basale de glucagon La concentration d’insuline basale La sensibilité hépatique à l’insuline Glycémie  Insuline  Glucagon Glycémie  Production hépatique de glucose  de glucose  inhibe ✖ notes

Glycémie basse Insuline basse - Glucagon élevé En pratique : à jeun CELLULES glycogène glycogénolyse ATP Mais toujours glycolyse FOIE GLUCOSE acides gras néoglucogenèse lipolyse acides aminés triglycérides acides gras ADIPOCYTES lipolyse MUSCLES notes Glycémie basse Insuline basse - Glucagon élevé

La régulation de la glycémie post-prandiale L’insuline augmente Le glucagon est bas Utilisation du glucose par les tissus Mise en réserve du glucose (glycogénogénèse, lipogenèse) Inhibition de la production hépatique de glucose (néoglucogénèse) La normoglycémie est retrouvée 2 à 3 heures après le repas  Insuline  Glucagon Maintien l’homéostasie du glucose  la pénétration du glucose dans les cellules musculaires  la production hépatique de glucose notes

En pratique : après un repas CELLULES glycogène ATP FOIE glycolyse glycogénogenèse MUSCLES GLUCOSE lipogenèse ADIPOCYTES triglycérides notes Glycémie élevée Insuline élevée – Glucagon bas

II. Un peu d’histoire II. Un peu d’histoire

Un peu d’histoire De l’Antiquité au Moyen-âge 4 000 av JC : en Chine des livres décrivent une maladie avec une soif et des urines abondantes 1 500 av JC : le papyrus d’Ebers décrit les mêmes symptômes Arétée de Cappadoce (80-138) en Grèce : parlait de diabète : «qui passe à travers» notes

Un peu d’histoire De la renaissance au XIXème siècle Paracelse (1493-1541) isole dans les urines un «sel» au goût sucré John Rollo (1750-1809) soigne un diabète par un régime sans sucre Claude Bernard (1813-1878) pense que le diabète est dû à une trop grande fabrication de sucre par le foie notes

Un peu d’histoire Fin XIXème, début XXème 1869 : Paul Langherans décrit des amas de cellules particulières dans le pancréas 1890 : Minkowski et Van Mering identifient le rôle endocrine et exocrine du pancréas 1921 : Frédérick Grant Banting et Charles Best isole l’insuline et diminue la glycémie en l’injectant chez un jeune diabétique 1923 : production industrielle d’insuline par Eli LILLY notes

Un peu d’histoire De 1925 à nos jours 1926 : Sulfamides 1955 : Biguanides 1960 : analyse de la structure de l’insuline 1980 : pompe à insuline 1980 : insuline produite par génie génétique 1985 : stylo injecteur d’insuline en Allemagne 1996 : 1er analogue rapide de l’insuline 2000 : AMM du 1er analogue lent de l’insuline – Lantus 2006 : 1er agoniste du GLP-1 2007 : 1er inhibiteur de la DPP-4 notes

III. Épidémiologie du diabète

Le diabète dans le monde 2014 2035

million people living with diabetes 53% WORLD 592 million people living with diabetes WORLD 387 million Africa 93% Middle East and North Africa 85% South East Asia 64% South and Central America 55% Western Pacific 46% Europe 33% North America and Caribbean 30%

IV. Diabète IV. Diabète Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2 Diabète africain Les autres diabètes Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2

Définition et critères diagnostiques Diabète = hyperglycémie chronique Le diagnostic de diabète peut être retenu dans 4 situations différentes : Situation 1 Glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l (7,0 mmol/l) Situation 2 Présence de symptômes du diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) et glycémie ≥ 2 g/l (soit 11,1 mmol/l) Situation 3 Glycémie deux heures après ingestion de 75 g de glucose (HGPO) ≥ 2g/l Situation 4 HbA1c ≥ 6,5 % (OMS 2011) notes HAS recommandations janvier 2013

Causes du diabète Affection métabolique chronique caractérisée par la présence d’une hyperglycémie permanente liée à : Soit une anomalie d’action de l’insuline dans les tissus cibles ou insulino-résistance Soit une déficience de sécrétion d’insuline Soit l’association de ces 2 anomalies notes

Les 2 grands types de diabète Le diabète de type 1 Rare, il représente 5 à 10 % des diabètes D’origine auto immune avec présence d’anticorps (anti GAD, IA2, dirigés contre les îlots de Langherans) Dû à une carence totale en insuline Ancienne terminologie : diabète insulinodépendant (DID) Le diabète de type 2 Fréquent, il représente 90 à 95 % des diabètes Dû à une carence partielle en insuline et/ou à un défaut d’utilisation périphérique de glucose (insulino-résistance) Ancienne terminologie : diabète non-insulinodépendant (DNID), diabète gras, diabète de la maturité notes

Le diabète africain Le diabète de type 1 B ou type 2 cétosique Comme une forme de MODY (maturity-onset diabetes of the young) : insulinodépendance au moment du diagnostic (disparition en quelques semaines sous ttt insulinique) absence d’auto-anticorps contre les îlots de Lagherans taux de C peptide intermédiaire entre celui d’un diabétique de type 1 et celui d’un sujet non diabétique Ancienne terminologie : diabète subsahariens «temporaire» ou «rémittent ». notes

Le diabète africain Le diabète de type 1 B ou type 2 cétosique (suite) Tableau clinique : Homme souvent < 35 ans Antécédents familiaux de DT2 IMC < 18/19 Kg/m2 Glycémie 5/6 gr avec cétose importante, voire acidocétose Atcd de malnutrition Syndrome polyuro-polydipsique d’installation rapide en quelques jours à semaines sans facteur de décompensation notes

Le diabète africain Le diabète de type 1 B ou type 2 cétosique (suite) Traitement : Insuline (>1.5 UI/Kg/J) et correction des troubles hydroélectrolytiques Ultérieurement : fréquentes hypoglycémies malgré la baisse progressive des doses d’insuline jusqu’à l’arrêt (durée traitement 14 semaines) Rémission : 75 % des patients Rémission prolongée (à différencier de la lune de miel, plus brève, qu’on peut retrouver au début du diabète de type 1) La survenue d’une rechute n’est cependant pas synonyme d’insulino-réquérence définitive, et il peut y avoir de nouvelles rémissions prolongées. notes

Quelques mots sur le diabète gestationnel Trouble de la tolérance au glucose, de sévérité variable, révélé et/ou diagnostiqué pendant la grossesse Risques de macrosomie fœtale et/ou morbidité fœtale Évolution vers un diabète dans 30 à 50 % des cas Traitement par mesures hygiénodiététiques ± insuline notes

Les autres types de diabète Diabète de type 2 MODY Diabètes mitochondriaux Diabète associé à des anomalies génétiques rares Diabètes secondaires à : Maladie de cushing Hyperthyroïdie Acromégalie Phéochromocytome Alcoolique (pancréatite chronique) Secondaire à la prise de médicaments (corticoïdes, interféron …) notes

IV. Diabète IV. Diabète Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2 Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2

Diabète de type 1 Épidémiologie Physiopathologie Clinique notes

Le diabète de type 1 : épidémiologie Une maladie rare Plus de 120 000 patients diabétiques de type 1 Environ 5,6 % des diabétiques Prévalence relativement constante Une maladie de l’enfant et de l'adulte jeune ACTUALISER LES CHIFFRES notes http://www.invs.sante.fr/surveillance/diabete/entred_2007_2010/index.html

Le diabète de type 1 : physiopathologie Phénomène auto-immun Destruction des cellules β du pancréas Carence absolue en insuline notes

Le diabète de type 1 : circonstances de découverte Des signes cliniques francs et bruyants Syndrome polyuro-polydipsique qui associe : Des urines fréquentes et abondantes : polyurie Une soif et une consommation abondante de liquides : polydipsie Amaigrissement malgré une hyperphagie Asthénie Parfois coma acido-cétosique d’emblée Des signes biologiques Hyperglycémie permanente Glycosurie Corps cétoniques dans les urines = cétonurie Insulinémie nulle notes

Le diabète de type 1 : circonstances de découverte Chez 1260 enfants Symptôme noté Premier symptôme remarqué par la famille Polyurie 1159 (96 %) 854 (71 %) Amaigrissement 731 (61 %) 104 (9 %) Fatigue 630 (52 %) 82 (7 %) Douleurs abdominales 277 (23 %) 31 (3 %) Modifications du caractère 137 (11 %) 22 (2 %) Autres 238 (19 %) 36 (3 %) Pas de symptômes / non précisé 16 (1 %) 78 (6 %) Pas d’information 53 notes EURODIAB Study, Diabetologia 2001

En bref… C’est une maladie chronique au début bruyant, qui peut être mortelle en l’absence de traitement Elle est due à la destruction massive des cellules ß du pancréas qui entraîne une carence totale d’insuline Elle nécessite d’emblée un traitement à vie par insuline notes

IV. Diabète IV. Diabète Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2 Définition : les différents types de diabète Diabète type 1 Diabète type 2

Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Histoire naturelle du DT2 Facteurs de risque Clinique notes

Épidémiologie du DT2 Estimation de la prévalence Diabète traité = 4 à 7 % de la population (selon pays et études) Plus de 3 millions de DT2 traités en France 0,6 % pour le diabète diagnostiqué mais non traité pharmacologiquement 1 % pour le diabète non diagnostiqué Une augmentation importante de la prévalence de la maladie dans les années à venir liée à plusieurs facteurs : Au vieillissement de la population, papy-boom À la sédentarité, à l’augmentation de l’obésité À la modification des habitudes alimentaires et des comportements… Sa gravité est principalement due à ses complications vasculaires notes Fagot-Campagna et al. Prévalence et incidence du diabète, et mortalité liée au diabète en France. INVS novembre 2010

Les complications Le diabétique ne meurt pas de son hyperglycémie mais de ses complications Morbi/mortalité cardiovasculaire multipliée par 2 à 3 (1) Fréquence des complications coronaires 20,8 % (4) 3,7% des patients diabétiques ont des antécédents d’accident vasculaire cérébral (2) 40 % des nouveaux patients hémodialysés ont un diabète (DT2 : 91 % des cas) (3) 21 % des patients dialysés ont un diabète comme maladie initiale (3) Une rétinopathie est présente chez 8,5% des diabétiques (2) 1ère cause médicale de cécité chez les sujets de plus de 65 ans (1) Chez le diabétique, le ris notes Données HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006 M. Varroud Vial ; Prise en charge du diabète en France : des progrès certains. Réseaux diabète Mars 2007 REIN-Rapport annuel 2008 http://www.invs.sante.fr/surveillance/diabete/entred_2007_2010/index.html

Fréquence des complications Le diabétique ne meurt pas de l’hyperglycémie Mais des complication vasculaires notes

Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Histoire naturelle du DT2 Facteurs de risque Clinique notes

Diminution progressive de la sécrétion d’insuline Anomalies fonctionnelles Perte du pic précoce  hyperglycémie postprandiale Sécrétion d’insuline exagérée et retardée Perte de masse des cellules bêta Glucotoxicité Diminution progressive et inexorable de la masse des cellules bêta des îlots pancréatiques  insulinopénie progressive notes D’après HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006

L’insulinorésistance et ses conséquences Le tissu adipeux insulinorésistant : Moins sensible à l’action anti-lipolytique de l’insuline Conséquence : augmentation des acides gras circulants Au niveau des muscles insulinorésistants : Les acides gras seront utilisés préférentiellement au glucose Au niveau hépatique : Utilisation des acides gras circulants Conséquence : augmentation de la néoglucogenèse notes Conséquence : augmentation de la glycémie

Mauvaise réponse post-prandiale des cellules alpha et bêta * Insuline mesurée chez 5 patients Temps (minutes) DT2 (n=12)* Non diabétiques (n=11) –60 60 120 180 240 (mg/100 ml) Glucose 360 80 110 270 300 330 Repas Insuline (µU/ml) 150 30 90 Réponse de l’insuline retardée et réduite Glucagon (µµg/ml) 140 100 130 Pas de diminution du glucagon notes Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Profil glycémique sur 24 h 300 200 100 Glycémie (mg/dL) Pics d’hyperglycémies post-prandiales Profil glycémique normal Hyperglycémies à jeun et préprandiales Heures de la journée 6h 12h 18h 24h notes Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Histoire naturelle du DT2 Facteurs de risque Clinique notes

Stade initial : insulinorésistance Insulinorésistance débutante favorisée par : L’obésité ou obésité abdominale Les facteurs génétiques La sédentarité L’alimentation riche en graisses Hyperinsulinisme compensateur Persistance d’une glycémie normale notes

Résumé : histoire naturelle du DT2 Insulinorésistance-insulinopénie et contrôle glycémique post-prandial Glucose à jeun 1, 25 g/l insulinorésistance Fonction des cellules bêta insulinosécrétion notes Années de diabète Adapted from International Diabetes Center (IDC) Mineapolis

Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Histoire naturelle du DT2 Facteurs de risque Clinique notes

DT2 – Les principaux facteurs de risque non modifiables modifiables Hérédité Surpoids ou obésité chez + de 80 % des diabétiques type 2* Antécédents familiaux de diabète Sédentarité Âge Habitudes alimentaires notes * Varroud-Vial et col : Prise en charge du diabète en France : des progrès certains, réseaux diabète – Mars 2007

Évolution de la prévalence du surpoids et de l’obésité en France Point sur l’obésité IMC = Indice de masse corporelle = Poids (kg) / Taille (cm2) IMC ≥ 25 kg/m²  surpoids IMC ≥ 30 kg/m²  obésité Obésité abdominale : Tour de taille > 88 cm (femme) et > 102 cm (homme) (normes américaines) Tour de taille > 80 cm (femme) et > 94 cm (homme) pour l’International AFRICAIN Federation (normes européennes) Évolution de la prévalence du surpoids et de l’obésité en France (étude OBEPI 2009) 1997 2006 2009 Surpoids 29,8 % 30,6 % 31,9 % Obésité 8,5 % 13,1 % 14,5 % notes

Indice de masse corporelle et diabète Le risque de développer un diabète de type 2 augmente avec l’IMC(1) 39 % des diabétiques sont en surpoids(2) 41 % des diabétiques sont obèses(2)  le risque de morbi-mortalité(3) Insulinorésistance rend traitement plus difficile(3) Risque relatif de DT2 en fonction du tour de taille et de l’IMC(1) Tour de taille IMC (kg/m2) F > 80 cm F > 88 cm 25 à 30 > 30 H > 94 cm H > 102 cm Hommes 2,27 5,13 2,40 6,74 Femmes 3,40 11,10 3,92 12,41 Perte de poids ≈ 5 à 10 % (3)  de 50 % la glycémie à jeun Améliore le profil lipidique  de la pression artérielle  de 30 % la mortalité liée au diabète notes FOCUS – HAS Actualités & Pratiques – N°36 – Février 2012 www.inpes.sante.fr/professionnels-sante/pdf/entred-resultats-medecins.pdf -Consulté en mai 2012 Recommandations HAS – Surpoids et obésité de l’adulte : prise en charge médicale de premier recours. Argumentaire- sept 2011

Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Histoire naturelle du DT2 Facteurs de risque Clinique notes

Le diabète de type 2 - Profil des patients Le plus souvent après 45 ans mais… de plus en plus jeune Antécédent familial de diabète de type 2 Surpoids ou obésité avec répartition androïde des graisses (ventre/taille) Sédentarité HTA et dyslipidémie très fréquemment associées notes

Le diabète de type 2 - Circonstances de découverte Lors d’un examen biologique (glycémie à jeun élevée) Lors de survenue de complications chroniques, d’autant plus fréquentes que le diagnostic est porté longtemps après le début de l'hyperglycémie chronique Signes cliniques d’appel, en général peu bruyants, au début de la maladie (polyuro-polydipsie) notes

DT1 et DT2 : synthèse Fréquence 5 à 10 % 90 à 95 % T Y P E 1 T Y P E 2 Fréquence 5 à 10 % 90 à 95 % Nb patients diagnostiqués > 120 000 2,4 à 2,7 millions (fin 2006) Prévalence À peu près stable En forte augmentation Age de découverte Enfants et adultes jeunes Après 45 ans, rôle majeur de la surcharge pondérale, sédentarité, vieillissement Physiopathologie Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Maladie auto-immune Insulinopénie++++ Antécédent familial (facteurs polygénétiques) Surpoids Sédentarité Insulinorésistance±insulinopénie Antécédents familiaux + +++ Mode de début Brutal /symptomatologie bruyante Progressif, silencieuse (asymptomatique) Insulino sécrétion Néant Persistante Complications Aiguës et dégénératives Surtout dégénératives Traitement Insuline et diététique Diététique, exercice, ADO, insuline Prise en charge Diabétologue Médecin généraliste ± diabétologue Perception de la maladie Maladie évidente, obligation de se soigner Compliance du malade faible, maladie insidieuse notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Les complications chroniques Macro angiopathie : altération des gros vaisseaux Coronaires : infarctus du myocarde (IDM) Artères des membres inférieurs : artérite Carotides : accident vasculaire cérébral (AVC) Micro angiopathie : altération des petits vaisseaux Rétine : rétinopathie (baisse acuité visuelle, cécité) Reins : néphropathie (insuffisance rénale) Nerfs : neuropathie (douleur, sensations anormales) Pied diabétique Conséquence de la micro et macro angiopathie notes

Les complications vasculaires Diabète = facteur de risque cardiovasculaire Installation très progressive, « sournoise » en 5 à 15 ans… Liées à l’importance et à la durée de l’hyperglycémie chronique Gravité des complications Le diabète réduit en moyenne l’espérance de vie de 10 ans Touchent le DT1 et DT2 Souvent existence d’autres FDR cardiovasculaires (tabac, obésité, HTA, dyslipidémies) notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

La macroangiopathie Atteinte des artères de gros calibres du fait de l’athérosclérose et de l’hyperglycémie Atteinte diffuse : Artères coronaires Artères des membres inférieurs Artères carotides Morbidité et mortalité cardiovasculaire multipliées par : 2 à 3 chez l’homme 4 à 5 chez la femme Plaque d’athérome notes Plaque d’athérome Thrombus Traitement médicamenteux du diabète de type 2 : recommandation de bonne pratique : HAS, Novembre 2006

Spécificités de l'ischémie myocardique chez le diabétique L'atteinte coronaire est plus fréquente et plus sévère chez le diabétique que chez le non diabétique 20 à 50 % des ischémies sont indolores par altération de l'innervation cardiaque : on parle d'ischémie myocardique silencieuse (IMS) A rechercher systématiquement chez un patient diabétique, en particulier s'il existe une micro albuminurie notes

Spécificité de l’artérite oblitérante des membres inférieurs (AOMI) Risque d'artérite des membres inférieurs x par 5 ou 10 par rapport à un patient non diabétique Risque amputation x 10 1ère cause d’amputation dans les pays développés en dehors AVP* Association fréquente à une neuropathie : fréquemment indolore notes * Accident de la Voie Publique Données HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006

Spécificités des AVC Phénomène transitoire (< 24h) = AIT ou définitif = AVC Risque d’AVC x 1,5 à 3 chez le diabétique Risque plus élevé chez la femme (2,2) que chez l’homme (1,8) Association aux facteurs de risque classiques notes AVC C. Pellerin :Accident vasculaire cérébral Médecine d'urgence 2003, p. 107-117.

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Ischémie des territoires sous-jacents La microangiopathie Atteintes spécifiques du diabète Atteintes de la paroi des capillaires Liées à l’hyperglycémie Irréversibles Ischémie des territoires sous-jacents notes

La rétinopathie diabétique Atteinte spécifique du diabète consécutive à des lésions capillaires de la rétine Présente dans 10 à 29 % des cas lors du diagnostic* Constitue la 1ère cause de cécité avant 65 ans* Après 20 ans d’évolution, 35 à 50 % des diabétiques de type 2 développent une rétinopathie Évolution à bas bruit Dépistage tous les ans par un fond d’oeil Hémorragies Néovascularisation Nodules cotonneux notes Données HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006

Rétinopathie diabétique On distingue 5 stades : Pas de rétinopathie Rétinopathie diabétique non proliférante Rétinopathie préproliférante Rétinopathie proliférante Maculopathie notes FO normal RD non proliférante RD proliférante

Traitement Photocoagulation au laser Équilibrer le diabète et traiter l’hypertension En préventif ou en complément Dépistage annuel chez l’adulte diabétique par un fond d’oeil Cicatrice notes Données HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006

Néphropathie diabétique Complication fréquente et grave du diabète par altération du glomérule rénal. En l’absence de traitement : risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. 40 % des nouveaux patients hémodialysés ont un diabète (DT2 : 91 % des cas)* 21 % des patients dialysés ont un diabète comme maladie initiale* La protéinurie multiplie par 5 le risque cardiovasculaire du patient diabétique notes * REIN-Rapport annuel 2008

Traitement Un équilibre aussi parfait que possible du diabète Tension artérielle < 130/80 mmHg IEC ou ARA II en monothérapie Si bithérapie nécessaire : association d’un diurétique de préférence un thiazidique Traitement des facteurs de risque vasculaire (hyperlipémie, tabac) Apports faibles en potassium, régime sans sel Régime pauvre en protéines en cas d’insuffisance rénale chronique évoluée. notes Données HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 - nov 2006

La neuropathie diabétique Complication fréquente Atteinte des fibres nerveuses, d’origine vasculaire et métabolique en raison de l’hyperglycémie Dépistage par mesure de la sensibilité : Le test du mono-filament Le pique touche De forme et d'intensité variable, elle peut être très invalidante et très douloureuse notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Le pied diabétique Résultat de l’association De l’atteinte des artères périphériques et de la neuropathie : Diminution de la vascularisation Diminution de la sensibilité Une plaie du pied, type ampoule, peut évoluer vers un amputation au 1/3 inférieur de la jambe notes

Mal perforant plantaire 3 1 4 2 5 URGENCE notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Les complications aiguës En rapport avec le traitement L’hypoglycémie L’acidose lactique En rapport direct avec la maladie L’acidocétose Le coma hyperosmolaire notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Hypoglycémie Complication la + fréquente du diabète traité Induite par : L’insuline Les sulfamides hypoglycémiants Les glinides Définie par une glycémie < 0,50 g/l Peut être grave, voire mortelle Lors d’un épisode d’hypoglycémie, contre-régulation de tous les systèmes hyperglycémiants dits « de stress », notamment : L’insuline baisse Le glucagon et l’adrénaline augmentent notes

L’hypoglycémie : des signes annonciateurs très divers Signes neurovégétatifs Signes de carence cérébrale en glucose Faiblesse/fatigue Céphalées Sueurs Hypothermie Tachycardie Palpitations Troubles visuels variables (vision trouble, perte de la vision des couleurs, points brillants, flou visuel) Tremblements Ralentissement intellectuel Nervosité Troubles du comportement Agressivité Troubles de l’humeur (tristesse, agitation) Faim, fringales Confusion mentale Amnésie Troubles de la parole Troubles de l’équilibre Paralysies, hémiplégie Fourmillements des extrémités ou péribuccaux Mouvements anormaux Perte de connaissance, coma notes

Traitement de l’hypoglycémie Arrêt de l’activité en cours Resucrage immédiat Traitement préventif : Identification du facteur déclenchant Éducation des patients : adaptation des doses d'insuline, apports alimentaires… Tout malaise ou trouble du comportement chez un patient diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants doit être considéré comme une hypoglycémie jusqu’à preuve du contraire notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

L’acidocétose Complication aiguë de la carence en insuline : Essentiellement chez les diabétiques de type 1 Plus rarement chez les diabétiques de type 2 à un stade avancé Déséquilibre métabolique majeur : Absence de pénétration du glucose dans les cellules Activation de la néoglucogenèse pour produire du glucose Production d'acides gras libres par activation de la lipolyse Transformation des acides gras en corps cétoniques notes

L’acidocétose : circonstances de survenue Carence insulinique absolue (DT1+++) Acidocétose révélatrice (30%) Arrêt accidentelle de l’insulinothérapie Arrêt volontaire de l’insulinothérapie +++ Carence insulinique relative : dose d’insuline inadaptée (insuffisante) Infections +++ Infarctus du myocarde et accidents vasculaires Traumatismes Causes médicamenteuses : corticoïdes Déséquilibre endocrinien : hyperthyroïdie, phéochromocytomes … notes

L’acidocétose : signes cliniques Pendant la phase de cétose simple (phase débutante) Liés à l’hyperglycémie : syndrome polyuro-polydepsique, troubles visuels… Liés à la cétose : douleur abdominales, nausées vomissement Haleine à l’odeur caractéristique d’acétone Phase d’acidocétose : aggravations des signes précédents avec apparition de symptômes de l’acidose métabolique Dyspnée avec polypnée Troubles de la conscience : état de confusion qui peut aller jusqu’au coma Aggravation des signes digestifs : douleurs abdominales, nausées, vomissements… Déshydratation notes

L’acidocétose Traitement Insulinothérapie (en perfusion continue) Réhydratation (sérum physiologique) Correction des troubles électrolytiques (rééquilibrage de la concentration des ions plasmatiques : Na+, K+, Cl-…) Traitement du facteur déclenchant notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Coma hyperosmolaire Complication du diabétique de type 2 La gravité est en rapport avec : Le terrain : le plus souvent sujet âgé (> 70 ans) Les complications secondaires : infections, collapsus… Le pronostic : décès dans 20 à 30 % des cas Physiopathologie Manque relatif d’insuline Facteur déclenchant Association hyperglycémie majeure + déshydratation importante Trouble de la conscience sans cétose Traitement : urgence médicale (hospitalisation en réanimation) Réhydratation, traitement des facteurs déclenchants, insuline notes

Complications du diabète V. Complications du diabète Complications du diabète Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique Complications chroniques Macroangiopathie Microangiopathie Pied diabétique Complications aiguës Hypoglycémie Acido-cétose Coma hyperosmolaire Acidose lactique

Respecter les contre-indications de la metformine L’acidose lactique Affection sévère, rare, mortelle dans 50 % des cas Complication d’un traitement par metformine dans des circonstances favorisantes : insuffisance rénale, hépatique … Respecter les contre-indications de la metformine notes

Le Ramadan Sourate 2, Verset 183-1 "Ô croyants! Nous vous avons prescrit le jeûne (Al-Siyam)..."

Déroulement de la journée du Ramadan Rester à jeûn du lever au coucher du soleil (10 à 20 heures de jeûne diurne) durant 1 mois lunaire. A jeûn = se priver de nourriture, de boisson, cigarette, médicaments oraux et médicaments injectables, relations sexuelles.

Al Ftour : rupture du jeûne (après le coucher du soleil) 1 journée type: 2-3 repas Al Ftour : rupture du jeûne (après le coucher du soleil) Al Ichâa : repas 1 à 2 heure après la rupture S’hour : repas du matin avant le lever du soleil

Les « règles » du Ramadan A qui s’adresse le jeûne du ramadan ? Aux personnes en bonne santé physique et mentale Les personnes dispensées du jeûne durant le ramadan ? Les enfants Les malades (qui risque de se sentir exclus) Les femmes enceintes, allaitantes Les voyageurs Allah cherche à vous faciliter l’accomplissement de la règle. Il ne cherche pas à vous la rendre difficile “ (Sourate 2, verset 185 de Coran).

Le dilemme pour les soignants Faut-il autoriser la pratique du Ramadan ? Conséquences de la pratique du Ramadan sur la santé des croyants Comment accompagner et conseiller les pratiquants?

Les risques chez les diabétiques Hypoglycémies. Déshydratation. Effets de la rupture du jeûne. Hyperglycémie et coma. Variation du poids. Déséquilibre des pathologies associées (polythérapie).

Les risques chez les diabétiques L’hypoglycémie (glycémie<0,60 g/l) : Favorisée par les efforts physiques au cours de la journée Si elle survient, va nécessiter l’interruption du jeûne. Resucrage du patient dès que possible. La déshydratation : Surtout, dans les périodes de forte chaleur Si syndrome fébrile ou diarrhée

Les risques chez les diabétiques Autres sources de déséquilibre glycémique pendant le jeûne : Changements chronologiques (inversion du rythme nuit-jour) Repas riches en sucre à la rupture du jeûne (+ gras ?) Absence ou difficulté d’adaptation des traitements anti-diabétiques (sulfamides hypoglycémiants ou Insuline).

La pratique du jeûne est possible Chez les diabétiques indemnes de : complications dégénératives, toute affection intercurrente. Chez les diabétiques de type 2 stables avec un traitement oral n’exposant pas aux hypoglycémies (biguanides) Chez les diabétiques de type 1 ayant un schéma basale-bolus

Dispense & contre-indication Le jeûne sera contre indiqué chez les diabétiques de type 1 difficiles à équilibrer

Conseils à donner avant le ramadan : Préparer, à l’avance, cette période Eliminer toute contre-indication médication formelle Adapter le traitement oral ou son insuline (dose et horaires) Mettre en place une auto-surveillance glycémique Prudence à la rupture du jeûne Conserver au moins 2 repas équilibrés

Document exclusivement réservé à l’usage de Sanofi Document exclusivement réservé à l’usage de Sanofi. Il ne doit en aucun cas être dupliqué, montré ou remis à un tiers.

I. Bilan et suivi du DT2 I. Bilan et suivi du DT2

(insuffisance cardiaque, artériopathie) Neurologique Lésions des pieds Bilan initial Recherche de facteurs de risque cardiovasculaire Recherche atteinte(s) des organes cibles Âge ATCD familiaux Tabac HTA LDLc, HDLc Microalbuminurie Obésité Sédentarité Oculaire Rénale Cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, artériopathie) Neurologique Lésions des pieds notes GUIDE - AFFECTION DE LONGUE DURÉE Diabète de type 2-Juillet 2007

HbA1c : indicateur de suivi Paramètre de référence du suivi du diabétique Mesure le niveau glycémique moyen des 3 derniers mois Objectif du contrôle glycémique HbA1c ≤ 7 % pour la majorité des patients, mais doit être individualisé Corrélation entre le taux d’HbA1c et la progression des complications vasculaires Une diminution de 1 % de l’HbA1c permet de réduire (dans le DT2) De 21 % la mortalité* De 14 % les infarctus du myocarde*(NS) notes HbA1c normale 4 à 6 % * D’après l’étude UKPDS DT2 Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Autres mesures de suivi Surveillance du traitement antidiabétique Prévention des complications Tous les 3 à 4 mois Tous les ans HbA1c ECG de repos ECG d’effort si DT > 5 ou 10 ans Examen clinique complet FO (fond d’œil) Suivi de la thérapeutique : observance, tolérance Bilan lipidique : CT, TG, HDLc et LDLc Examen des pieds à chaque consultation Microalbuminurie Mesure de pression artérielle (<130/<80 mmHg) Créatininémie à jeun … notes GUIDE - AFFECTION DE LONGUE DURÉE Diabète de type 2-Juillet 2007

II. Comment traiter le diabète de type 2 ? III. Comment traiter le DT2?

Objectif du traitement L’objectif glycémique doit être individualisé en fonction du profil des patients Évolution possible au cours du temps HbA1c ≤ 7 % pour la plupart des patients DT2 Réduction du risque de survenue des complications Correction des facteurs de risque cardiovasculaire modifiables : Mesures hygiéno-diététiques (MHD), exercice physique, perte de poids Contrôle tensionnel strict < 140/80 mmHg (ADA 2013) Contrôle des anomalies lipidiques Arrêt du tabac notes Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM janvier 2013

Modalités de la prise en charge du DT2 La prise en charge du diabète de type 2 repose sur : L’activité physique La diététique L’éducation thérapeutique La prévention des complications Le traitement médicamenteux Il s’agit d’une prise en charge pluridisciplinaire impliquant médecins, infirmières, diététiciens, podologues… notes Recommandations de bonne pratique de l’AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006.

La diététique Un amaigrissement même limité (5 % du poids corporel) apporte un bénéfice glycémique très significatif Régime hypocalorique modéré : 2000 kcal chez la femme 2500 kcal chez l’homme Mais apports équilibrés : Glucides : 50 à 55 % de l’apport calorique total Lipides : 30 à 35 % Protéines : 20 à 10 % notes Recommandations de bonne pratique de l’AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006.

Prise en charge des patients DT2 Précoce et globale Normalisation de la glycémie, correction des facteurs de risque cardiovasculaire Adaptée à chaque patient : en fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des comorbidités… Participation active du patient : mesures hygiéno-diététiques, arrêt du tabac, exercice physique… Equipe multidisciplinaire notes Recommandations de bonne pratique de l’AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006.

IV. Les médicaments disponibles, hors insulines III. Traitements oraux

Les antidiabétiques Insulino-sécréteurs Insulino-sensibilisateurs Inhibiteurs des alpha-glucosidases Incrétino-mimétiques Associations fixes Insulines notes

Les insulinosécréteurs IV. Les médicaments disponibles, hors insulines III. Traitements oraux Les insulinosécréteurs Les insulinosécréteurs

Les principaux insulinosécréteurs DCI N. Com® (commercialisation) Posologie max / nombre de prise Glibenclamide Hémi Daonil® 2,5 mg (1997) + gén. 15 mg / 2 à 3 prises / j Daonil® 5 mg (1997) + gén. Glimépiride Amarel® 1-2-3-4 mg (1996) + gén. 4 à 6 mg / 1 prise / j Gliclazide Diamicron® 60 mg (1971) + gén. 30 à 120 mg / 1 prise / j Glipizide Glibénèse® 5 mg (1973) + gén. 20 mg / 2 à 3 prises / j 20 mg /1 prise / j Ozidia® 5-10 mg (1995) + gén. Répaglinide Novonorm® 0,5-1-2 mg (1998) 4 mg avant principaux repas (max 16 mg/j) notes RCP 2013

Sulfamides hypoglycémiants (SH) ou sulfonylurées Mécanisme d’action Effets pancréatiques : effet insulino-sécréteur  Stimulation de la sécrétion d’insuline de façon plus ou moins prolongée en fonction du produit Action sur la glycémie à jeun et post prandiale notes

Sulfamides hypoglycémiants (SH) Indications Diabète de type 2 de l'adulte en monothérapie ou en association : Réduisent l’HbA1c de 1 à 1,5 % En cas d’inefficacité aucun bénéfice à essayer un autre sulfamide Ne pas associer avec un autre insulinosécréteur (sulfamide ou glinide) notes

Sulfamides hypoglycémiants Effets indésirables Les SH ont une bonne tolérance et les EI (2 à 5 %) sont rares et réversibles à l’arrêt du traitement Hypoglycémie : effet le plus fréquent souvent mineur survenant en fin d’après midi et/ou en fin de matinée, favorisé par une activité physique inhabituelle Prise de poids Troubles digestifs : gastralgies, nausées… extrêmement rares, allergie Contre-indications Hypersensibilité aux sulfamides Insuffisance rénale sévère : risque d’hypoglycémie par accumulation du SH et d’une baisse de la clearance de l’insuline Insuffisance hépatique sévère : hypoglycémie par diminution du métabolisme hépatique des SH Association avec le miconazole : risque d’hypoglycémie sévère Grossesse et allaitement notes

Sulfamides hypoglycémiants Précautions d’emploi Bilan préalable des fonctions rénale et hépatique, puis surveillance régulière (CI si clairance créatinine < 30 ml/min) Prescrire à doses progressives Pour les personnes âgées  posologies réduites et produit à ½ vie courte Arrêt en cas de situation particulière nécessitant une insulinothérapie (intervention chirurgicale, traumatisme ou infection sévère…) notes

Les insulinosensibilisateurs IV. Les médicaments disponibles, hors insulines III. Traitements oraux Les insulinosensibilisateurs Les insulinosensibilisateurs

Insulinosensibilisateurs DCI N. Com® (commercialisation) Posologie max / nombre de prises Chlorhydrate de metformine Glucophage® (1967) + gén. 2 à 3 g en 2 à 3 prises par jour Embonate de metformine Stagid® (1977) 2100 mg en 3 prises par jour notes

La metformine Mécanisme d’action Pas d’effet au niveau pancréatique (pas de risque d’hypoglycémie) Diminution de l’insulinorésistance Mode d’action : Au niveau hépatique : diminue la production de glucose Au niveau musculaire : augmente la sensibilité à l’insuline en favorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose Retarde l’absorption intestinale du glucose notes

La metformine Indications Diabète de type 2 en particulier avec surcharge pondérale Utilisée seule ou en association avec tous les autres antidiabétiques (antidiabétiques oraux, insuline, incrétinomimétiques) Diminution de l'HbA1c de l'ordre de 1 % à 1,5 % La metformine n’entraîne pas de prise de poids C’est le seul antidiabétique oral à avoir fait la preuve, en monothérapie, d’une réduction de la mortalité cardiovasculaire dans le diabète de type 2 notes

La metformine Effets indésirables Troubles digestifs : EI les plus fréquents (20 à 30 %) à type de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit survenant le plus souvent au début du traitement Acidose lactique : rare mais dangereuse (mortalité voisine de 40 %) liée au non respect des contre-indications et précaution d’emploi de la metformine notes

Lettre de l’ANSM de septembre 2012 (HAS 2013) La metformine Contre-indications Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients Diabète acidocétosique, pré-coma diabétique Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale (déshydratation, infection grave, choc) Lettre de l’ANSM de septembre 2012 (HAS 2013) Si clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min  ne pas dépasser 1,5 g/j de metformine + surveillance de fonction rénale au moins tous les 3 mois notes

La metformine Surveillance de la fonction rénale : Précautions d’emploi Surveillance de la fonction rénale : Avec attention particulière : chez le sujet âgé Au moins tous les 3 mois si Cl Créat entre 30 et 60 ml/min En cas de traitement par AINS, diurétique, IEC, ARAII Radiographie avec produit de contraste iodé : Metformine arrêtée avant ou au moment de l’examen pour n’être réintroduite que 48 h après Intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, rachidienne ou péridurale : Traitement par la metformine suspendu 48 h avant l‘intervention pour n'être réinstauré que 2 jours après notes

IV. Les médicaments disponibles, hors insulines III. Traitements oraux Résumé Résumé

Principal mode d’action des antidiabétiques Insulinosensibilisateurs : Metformine Glitazones Tube digestif Inhibiteurs des -glucosidases Muscles absorption intestinale des sucres alimentaires Adipocytes Foie utilisation périphérique du glucose production hépatique de glucose Insulinosécréteurs : SH Glinides Incrétinomimétiques : Inhibiteur DPP-4 Agoniste du récepteur du GLP-1 Pancréas notes sécrétion insuline  sécrétion glucagon (pour les incrétinomimétiques)

Principales caractéristiques des antidiabétiques commercialisés DCI Noms commerciaux Principal mode d’action Indication privilégiée Principales contre-indications EI les plus fréquents Daonil®, Diamicron® Amarel®… + gén.  Insulino-sécrétion Patient jeune, IMC < 27 kg/m2 IR, Cl < 30 Insuffisance hépatique sévère Allergie sulfamide Hypoglycémies Prise de poids Novonorm® Glycémie post prandiale élevée Diarrhée Januvia®/Xelevia® Galvus®/Jalra® Onglyza®  sécrétion glucagon En association avec metformine IR, Cl < 60 Infections (rhinopharyngites) Céphalées/sensations vertigineuses* Metformine : Glucophage®, Stagid®  insulinorésistance IMC > 27 kg/m2 Insuffisance cardiaque, hépatique, respiratoire sévère IDM en phase aiguë Diarrhée, (fréquent) Acidose lactique (rare mais grave) Glucor®, Diastabol®  absorption digestive du glucose Aucune Flatulences Byetta® Victoza® Lyxumia® Association avec metformine et SH Hyper sensibilité Troubles digestifs Antidiabétiques oraux (ADO) hypoglycémiants Sulfamides Glinides Inhibiteur de la DPP-4 Biguanides IAG notes Inj. GLP-1 mimétique Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013. Argumentaire page 68

IV. Quelle stratégie pour une normalisation glycémique ?

Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique : les messages clés Objectif glycémique (HbA1c) individualisé en fonction du profil du patient Cas général  HbA1c ≤ 7% Mesures hygiénodiétiques/éducation thérapeutique Monothérapie  metformine en 1ère intention Bithérapie  association MET + SH à privilégier Insuline = traitement de choix en cas de non atteinte de l’objectif par les traitements oraux notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

V. Quelle stratégie pour une normalisation glycémique ? Les objectifs glycémiques Les objectifs glycémiques

Objectif glycémique individualisé Selon le profil du patient Cas général de l'adulte non âgé Sans comorbidité et sans perspective de grossesse 4 sous-populations particulières Patients âgés de plus de 75 ans Patients avec insuffisance rénale chronique Patients avec un antécédent cardiovasculaire connu Patientes enceintes ou envisageant une grossesse notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Correspondance glycémies/HbA1c Cible HbA1c Glycémies préprandiales moyennes Glycémies post-prandiales moyennes Moyennes glycémiques estimées < 6 % < 1 g/l < 1,40 g/l 1,26 g/l 7 % < 1,20 – 1,30 g/l < 1,80 g/l 1,54 g/l 8 % < 1,60 g/l < 2,10 g/l 1,82 g/l 9 % < 2,40 g/l 2,11 g/l notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013. AnnexE 5 - Argumentaire page 307

Patients diabétiques de type 2 Cas général Comorbidité grave avérée et/ou espérance de vie < 5 ans Ou Avec des complications macrovasculaires évoluées Diabète > 10 ans avec cible 7% difficile à atteindre Patients DT2 nouvellement diagnostiqués + espérance de vie > 15 ans La plupart des patients DT2 notes HbA1c ≤ 6,5% HbA1c ≤ 7% HbA1c ≤ 8% Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013.

Personnes de plus de 75 ans Patients âgés Personnes de plus de 75 ans Vigoureuses Espérance de vie satisfaisante Bénéficient des mêmes cibles que les sujets plus jeunes Fragiles Etat de santé intermédiaire Risque de basculer dans la catégorie des malades Malades* Personnes dépendantes Polypathologie chronique évoluée HbA1c ≤ 7% HbA1c ≤ 8% HbA1c cible ≤ 9% et/ou 1 ≤ glycémies capillaires préprandiales ≤ 2 g/l notes * La priorité est d’éviter les complications aigues dues au diabète (déshydratation, coma, hyperosmolaire) et les hypoglycémies Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013.

Patients avec un ATCD cardiovasculaire connu Patients ayant un antécédent de complication cardiovasculaire connu Antécédent de complication macrovasculaire non évoluée Antécédent de complication macrovasculaire évoluée HbA1c ≤ 7% HbA1c ≤ 8% notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Patients avec insuffisance rénale chronique IRC modérée (stades 3A et 3B) IRC sévère ou terminale (stades 4 et 5) HbA1c ≤ 7% HbA1c ≤ 8% notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Patientes enceintes ou envisageant une grossesse Enceintes ou envisageant grossesse Avant la grossesse Pendant la grossesse HbA1c ≤ 6,5% HbA1c ≤ 6,5% et GAJ < 0,95 g/l GPP 2h < 1,20 g/l notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

HbA1c cible Patients Profil ≤ 6,5% ≤ 7% ≤ 8% ≤ 9% DT2 nouvellement diagnostiqué + espérance de vie > 15 ans + sans antécédent cardiovasculaire Patients DT2 sans insuffisance rénale, sans ATCD ou complication CV Enceinte ou envisageant de l’être Avant d’envisager la grossesse Durant la grossesse en complément de GAJ < 0,95 g/l et GPP 2h < 1,20 g/l ≤ 7% La plupart des patients DT2 Patients âgés > 75 ans dites « vigoureuses », Dont espérance de vie jugée satisfaisante Patients DT2 avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme non évoluée Complication macrovasculaire non évoluée Insuffisance rénale modérée 30 ≤ DFG < 59 ml/min/1,73 m2 ≤ 8% Patients DT2 : Avec comorbidité grave avérée et/ou espérance de vie limitée (< 5 ans) ou avec des complications macrovasculaires évoluées Ou diabète > 10 ans avec cible 7% difficile à atteindre Patients âgés > 75 ans dites « fragiles » Avec état de santé intermédiaire Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme évoluée Complication macrovasculaire évoluée Insuffisance rénale sévère ou terminale IR sévère entre 15 et 29 ml/min/1,73 m2 IR terminale < 15 ml/min/1,73 m2 ≤ 9% Patients âgés > 75 ans dites « malades » Patients dépendants, avec polypathologie chronique évoluée notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

V. Quelle stratégie pour une normalisation glycémique ? Cas général Cas général

À savoir sur la stratégie médicamenteuse Pour chaque étape de la stratégie, le recours aux molécules a été hiérarchisé La stratégie recommandée en première intention pour chaque étape de traitement Metformine en monothérapie Metformine + sulfamide hypoglycémiant en bithérapie Trithérapie comprenant au moins metformine + sulfamide hypoglycémiant La stratégie à privilégier est la plus efficace, la moins coûteuse et celle pour laquelle le recul d’utilisation est le plus important notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Étape 1 : mesures hygiéno-diététiques HbA1c > 6,5 % Régime + activité physique pendant 6 mois (1) Mesures hygiéno-diététiques (2) Préalable nécessaire au traitement médicamenteux du contrôle glycémique À poursuivre même en cas de changement de traitement notes 1- Recommandations de bonne pratique de l’AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006. 2- Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Cas général Une consultation tous les 3 mois est généralement suffisante (R.8) Démarrer les traitements aux doses minimales recommandées et augmenter progressivement jusqu’aux doses maximales tolérées ou jusqu’à l’atteinte de l’objectif En l’absence de signes cliniques Le traitement est débuté par une monothérapie En cas de symptômes ou de diabète très déséquilibré (glycémies > 3 g/l ou HbA1c >10%) Une bithérapie voire une insulinothérapie peuvent être instaurées d’emblée Ne pas associer 2 médicaments de même mécanisme d’action notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Cas général : insulinothérapie Doit faire l’objet d’un apprentissage : Autosurveillance glycémique Adaptation des doses d’insuline Prévention et corrections des hypoglycémies Technique d’injection d’insuline À discuter avec le patient dans le cadre de l’éducation thérapeutique notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Initiation de l’insulinothérapie Traitements oraux et non insuliniques HbA1c cible non atteinte Insuline intermédiaire (NPH) au coucher Insuline analogue lente ou  Si risque d’hypoglycémie nocturne préoccupant notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Règles de pratique Dose initiale faible : 6 à 10 UI /24 h ASG : Au moins 2 fois par jour à l’initiation de l’insulinothérapie Au coucher : pour surveiller les hypoglycémies Au réveil : pour suivre l’objectif Définition d’un objectif pour la glycémie à jeun en fonction de l’HbA1c cible Ex : objectif GAJ < 1,20 – 1,30 g/l pour HbA1c ≤ 7 % Réévaluation du traitement (ADO et/ou insuline) en cas d’hypoglycémies fréquentes Adaptation des doses pour atteindre les objectifs glycémiques Tous les 3 jours, la dose peut être augmentée de 1 à 2 UI notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

Intensification de l’insulinothérapie Insuline basale HbA1c cible non atteinte Intensification de l’insulinothérapie Schéma Basal-Bolus  Insuline ou analogue d’action lente Et  Insuline ou analogue d’action rapide ou ultrarapide avant un ou plusieurs repas de la journée Schéma de 1 à 3 injections  Insuline biphasique au(x) repas notes Si DT2 très déséquilibré : envisager d’emblée un schéma intensifié Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

ASG et éducation du patient Expliquer les décisions à prendre en fonction des résultats Définir les moments Autosurveillance glycémique (ASG) et éducation du patient Définir les objectifs Définir la fréquence notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013

L’ASG est recommandée L’ASG peut être utile ASG chez le patient DT2 L’ASG est recommandée L’ASG peut être utile En cas de traitement par insuline afin d’adapter les doses d’insuline et de prévenir les hypoglycémies Pour les patientes enceintes ou envisageant de l’être En cas de traitement par sulfamides ou glinides afin de prévenir et de détecter d’éventuelles hypoglycémies  Si les résultats sont susceptibles d’entraîner une modification des mesures hygiéno-diététiques et/ou du traitement médicamenteux notes Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 – Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM – janvier 2013