Les Réactions Transfusionnelles retardées Allo-immunisation Réaction Hémolytique Retardée Purpura post-transfusionnel GVHD associée à la transfusion Surcharge en fer Maladies Transmissibles par le sang Nous avons vu les réactions transfusionnelles immédiates, voyons maintenant ce que sont les réactions transfusionnelles retardées. Les Réactions Transfusionnelles retardées

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Contenu Objectifs Définition d’une Réaction Transfusionnelle Retardée (RTR) Types de RTR Fréquence des RTR Ce qu’il faut retenir…

Objectifs Savoir qu’une réaction transfusionnelle peut être tardive (= retardée, RTR), Savoir qu’il y a différents types de RTR, Savoir que la sévérité d’une RTR est très variable, Comprendre l’importance de l’historique transfusionnel d’un patient notamment les renseignements relatifs aux transfusions antérieures et aux données immuno-hématologiques telles que : le groupe sanguin ABO, les autres phénotypes érythrocytaires, la présence d’anticorps, les antécédents de réaction transfusionnelle (immédiate ou retardée) une greffe de cellules souche hématopoïétiques etc. A la fin de ce module, vous devriez notamment : -- savoir qu’une réaction transfusionnelle peut se produire rapidement, mais aussi qu’elle peut être tardive; -- savoir aussi qu’il existe différents types de réactions transfusionnelles retardées -- et que leur sévérité est très variable -- vous devriez aussi avoir compris l’importance de l’historique transfusionnel d’un patient et notamment, les renseignements relatifs aux transfusions qu’il a reçues antérieurement et aux données immuno-hématologique telles que : -- le groupe sanguin ABOD -- les autres phénotypes érythrocytaires -- l’éventualité d’une allo-immunisation antérieure qui pourrait ne plus être détectable actuellement au laboratoire -- les antécédents de réaction transfusionnelle (immédiate ou retardée) -- l’existence dans le curriculum du patient, d’une greffe de cellules souches hématopoiétiques -- etc.

Classification des Réactions Transfusionnelles une question de délai …. < 24 heures après la transfusion > 24 heures après la transfusion RT immédiates = RTI RT Retardées = RTR Pour rappel, il existe 2 types de RT : les RT immédiates et les RT retardées Les RT immédiates se produisent le plus souvent dans les 24 heures qui suivent la transfusion et généralement dans les 15 premières minutes ; elles concernent donc essentiellement les soignants dans les hôpitaux. Tandis que les RT retardées interviennent plus de 24 heures après la transfusion, c’est-à-dire dans les jours, voire les semaines qui suivent la transfusion. Elles concernent donc davantage le médecin traitant du patient. Elles interviennent généralement (mais pas toujours) dans les 15 premières minutes de la transfusion; Elles concernent les soignants dans les hôpitaux; Ce sont les RTI. Elles interviennent dans les jours voire les semaines qui suivent la transfusion Elles concernent davantage le médecin traitant Ce sont les RTR

RTR : définition Les RTR interviennent donc le plus souvent en dehors de l’hospitalisation ! Le degré de sévérité de ce type de réaction est variable. Il est donc important que le médecin traitant du patient soit informé du fait que son patient a été transfusé (via la lettre de sortie). On l’a bien compris les RT retardées se produisent le plus souvent en dehors de l’hospitalisation, quand le patient est rentré chez lui. Leur degré de sévérité est variable. Il est donc important que le médecin traitant du patient soit informé du fait que son patient a été transfusé via la lettre de sortie. Le cas échéant, il faut lui signaler également si c’est le cas, que son patient a fait une réaction transfusionnelle.

RTR en fonction de leur origine Immunologique Non immunologique Infectieuse L’allo-immunisation  Réaction Transfusionnelle Hémolytique Retardée (RTHR) Surcharge en Fer Infections transmises par transfusion : virus (VIH, VHC, VHB,…), bactéries, parasites, prions, etc. Purpura post-transfusionnel (PPT) Maladie du greffon contre l’hôte post-transfusionnelle (GVHD-PT) Les RT retardées peuvent être classées en différentes catégories selon leur cause, leur origine. Elles peuvent être d’origine immunologique : -- c’est le cas de l’allo-immunisation qui peut entraîner une réaction transfusionnelle bénigne et discrète, mais aussi un réaction transfusionnelle retardée de type hémolytique (RTHR) -- c’est le cas du purpura post-transfusionnel (PPT) -- et c’est le cas aussi de la maladie du greffon contre l’hôte post-transfusionnelle (GVHD-PT). La surcharge en Fer est à compter au nombre des RT retardées de type non immunologique. Et tout le monde connaît les RT retardées en relation avec des infections transmises par transfusion telles que : le VIH, le virus de l’hépatite B, celui de l’hépatite C, et aussi les bactéries, les parasites, les prions et autres microorganismes.

L’allo-immunisation L’allo-immunisation correspond à l’apparition, dans un organisme ayant été en contact avec un antigène qu’il ne possède pas lui-même provenant d’un individu de la même espèce, d’anticorps qui n’avaient pas été détectés antérieurement. Par exemple, chez un patient qui a reçu une transfusion ou une greffe ou chez une femme enceinte. Ces anticorps peuvent être dirigés contre des antigènes portés par des supports/cellules différent(e)s : - Globules rouges  anticorps anti-érythrocytaires, - Globules blancs  anticorps anti-leucocytaires (système HLA ), - Plaquettes  anticorps anti-plaquettaires (système HPA), - Protéines plasmatiques  anti-protéines plasmatiques Les conséquences cliniques de la présence de ces anticorps sont très variables lors de transfusions ultérieures ou de grossesses. L’allo-immunisation L’allo-immunisation correspond à l’apparition, dans un organisme ayant été en contact avec un antigène qu’il ne possède pas lui-même provenant d’un individu de la même espèce, d’anticorps qui n’avaient pas été détectés antérieurement. Par exemple, chez un patient qui a reçu une transfusion ou une greffe ou chez une femme enceinte. Ces anticorps peuvent être dirigés contre des antigènes portés par des supports/cellules différent(e)s : - si ce sont des globules rouges  anticorps anti-érythrocytaires, - si ce sont des Globules blancs  anticorps anti-leucocytaires (système HLA ), - si ce sont des Plaquettes  anticorps anti-plaquettaires (système HPA), - si ce sont des Protéines plasmatiques  anti-protéines plasmatiques . Les conséquences cliniques de la présence de ces anticorps sont très variables lors de transfusions ultérieures ou de grossesse.

La Réaction Hémolytique Retardée (1) Elle peut présenter 2 profils : Elle peut être due à une allo-immunisation primaire. Schéma classique : un receveur est « sensibilisé » à un antigène donné qu’il ne possède pas, par une transfusion, une greffe ou une grossesse. Il produit alors des allo-anticorps anti-érythrocytaires dirigés contre un antigène présent sur les globules rouges transfusés. Exemple: anti-D, -c, -K, etc. Timing : les anticorps apparaissent quelques semaines après la transfusion. Elle peut aussi être due à une allo-immunisation secondaire. Schéma classique : Lorsqu’un patient reçoit, par transfusion, à nouveau les mêmes antigènes que précédemment, une réaction immunitaire « secondaire » se produit qui peut entraîner une hémolyse des globules rouges transfusés : c’est une « Réaction Transfusionnelle Hémolytique Retardée par incompatibilité due à un allo-anticorps ». Exemple: anti-RH, -KELL, etc. et surtout anti-KIDD. Timing : La réaction secondaire est plus rapide, intervient dans les 5 à 15 jours qui suivent la transfusion. La Réaction hémolytique Retardées: … peut présenter 2 profils : Elle peut être due à une allo-immunisation primaire. Schéma classique : un receveur est « sensibilisé » à un antigène donné qu’il ne possède pas, par exemple par transfusion. Il produit alors des allo-anticorps anti-érythrocytaires dirigés contre un antigène présent sur les globules rouges transfusés. Exemple: anti-D, -c, -K, etc. Timing : les anticorps apparaissent dans les quelques semaines après la transfusion. Elle peut aussi être due à une allo-immunisation secondaire. Schéma classique : Lorsqu’un patient reçoit, par transfusion, à nouveau les mêmes antigènes que précédemment, une réaction immunitaire « secondaire » se produit qui peut entraîner une hémolyse des globules rouges transfusés : c’est une « Réaction Transfusionnelle Hémolytique Retardée par incompatibilité due à un allo-anticorps ». Exemple: anti-RH, -KELL, etc. et surtout anti-KIDD. Timing : La réaction secondaire est plus rapide et plus forte, intervient dans les 5 à 15 jours qui suivent la transfusion.

La Réaction Hémolytique Retardée (2) Fréquence : Elle dépend du nombre de transfusions reçues et/ou du nombre de grossesses, de certaines pathologies, etc. et de la capacité individuelle du sujet à s’immuniser. Conséquences : Un patient qui a été transfusé et qui a quitté l’hôpital risque de développer une RTHR alors qu’il est rentré chez lui  c’est la raison pour laquelle il est important que le médecin traitant du patient soit informé des transfusions que son patient a reçues. Grossesse : l’allo-immunisation peut compromettre le succès d’une grossesse future en entraînant la Maladie Hémolytique du Nouveau-Né (MHNN). Fréquence : Elle dépend du nombre de transfusions reçues et/ou du nombre de grossesses, de certaines pathologies, etc. ainsi que de la capacité individuelle du sujet à s’immuniser, signifiant qu’il y a une composante génétique Conséquences : Un patient qui a été transfusé et qui a quitté l’hôpital risque de développer une RTHR alors qu’il est rentré chez lui  c’est la raison pour laquelle il est important que le médecin traitant du patient soit informé des transfusions que son patient a reçues pour savoir comment assurer le suivi d’une RT Retardée éventuelle. D’autre part, l’allo-immunisation peut compromettre aussi le succès d’une grossesse future en entraînant la Maladie Hémolytique du Nouveau-Né (MHNN) s’il s’agit d’anticorps anti-érythrocytaires, ou une Thrombopénie Néonatale Allo- Immune (TNAI) en cas d’anticorps anti-leucocytaires HLA ou anti-Plaquettaires.

Qu’est ce qu’une réponse secondaire ? Lors de la réponse immunitaire « secondaire » (2ème contact avec l’antigène), la concentration en anticorps augmente rapidement et dépasse en intensité celle de la réponse primaire  en quelques jours, une réaction hémolytique des globules rouges transfusés peut se produire chez le receveur. Lors d’une réponse immunitaire « secondaire » (c’est-à-dire lors d’un 2ème contact avec l’antigène), la concentration en anticorps augmente rapidement et dépasse en intensité celle de la réponse primaire  en quelques jours, une réaction hémolytique des globules rouges transfusés peut se produire chez le receveur. C’est ce que montre le graphique montrant l’évolution dans le temps des anticorps IgM puis IgG de la réponse primaire (à gauche), et de la réponse secondaire rapide et intense des IgG (à droite). Roselyn Litalien- Le monde en images

L’allo-immunisation : conséquences La Maladie Hémolytique du Nouveau-Né est une conséquence clinique de l’allo-immunisation. La MHNN est une des conséquences cliniques de l’allo-immunisation. Dans un premier temps, une mère RhD négative porte un fœtus qui a hérité de l’antigène Rh D de son père. Pendant la grossesse, la mère fabrique des anticorps anti-D. Ceux-ci traversent le placenta et vont sensibiliser les hématies de l’enfant de sorte que celui-ci risque d’être anémique à la naissance. Généralement le premier enfant n’est pas atteint, mais à partir du deuxième, la gravité de la maladie va en augmentant. Père RH+ Mère RH- portant un fœtus RH+. Lors de l’accouchement, des globules fœtaux entrent dans la Circulation maternelle. En réponse au contact avec l’antigène fœtal, la mère produit des anticorps. Lors d’une prochaine grossesse avec fœtus RH+, les anticorps vont traverser le placenta et endommager les hématies de l’enfant.

RTHR : dangereuse pourquoi ? Symptômes : Fièvre, frissons, hémoglobinurie, une chute inexpliquée de l’hémoglobine et/ou de l’hématocrite. Ils peuvent survenir quelques jours à quelques semaines après la transfusion, quand le patient est rentré chez lui. La transfusion est inefficace et le patient peut développer un ictère transitoire.  Connaître l’historique transfusionnel et immuno-hématologique (présence d’anticorps anti-érythrocytaires) d’un patient est important : Cette notion est particulièrement pertinente à retenir et à savoir lors de la prescription d’une transfusion sanguine ainsi que pour le diagnostic des réactions transfusionnelles. Si des allo-anticorps cliniquement significatifs ont un jour été mis en évidence, il faudra en tenir compte pour toutes les transfusions ultérieures pendant la vie entière du receveur et ce, même si les anticorps ne sont plus détectés par les tests de laboratoire et ceci pour éviter les RTHR. Un anticorps un jour, un anticorps toujours ! On peut se demander pourquoi une Réaction Transfusionnelle Hémolytique est dangereuse. Et quels en sont les symptômes ? Les Symptômes sont : de la Fièvre, des frissons, une hémoglobinurie, une chute inexpliquée de l’hémoglobine et/ou de l’hématocrite. Ces symptômes peuvent survenir quelques jours à quelques semaines après la transfusion, quand le patient est rentré chez lui. La transfusion s’avère inefficace et le patient peut développer un ictère transitoire. C’est pour cela que connaître l’historique transfusionnel et immuno-hématologique (présence d’anticorps anti-érythrocytaires) d’un patient est important : car et c’est ainsi qu’on le dit en jargon: « un anticorps un jour, un anticorps toujours ». C’est important à retenir et à savoir lors de la prescription d’une transfusion sanguine ainsi que pour le diagnostic d’une éventuelle réaction transfusionnelle. Cela signifie aussi que si des allo-anticorps cliniquement significatifs ont un jour été mis en évidence, il faudra en tenir compte pour toutes les transfusions ultérieures pendant la vie entière du receveur et ce, même si les anticorps ne sont plus détectés par les tests de laboratoire et ceci pour éviter les RTHR.

Purpura post-transfusionnel (1) Étiologie : Le receveur développe des anticorps dirigés contre les antigènes plaquettaires du donneur (généralement Human Platelet Antigen / HPA). Ces anticorps entrainent la destruction des plaquettes du receveur ainsi que celles du donneur. Le purpura post-transfusionnel (PPT) est le signe d’une thrombopénie sévère (mais transitoire). Le plus souvent, le receveur a été « sensibilisé » par une grossesse ou une transfusion antérieure. Le purpura post-transfusionnel Étiologie : Le receveur développe des anticorps dirigés contre les antigènes plaquettaires du donneur (Human Platelet Antigen / HPA). Ces anticorps entrainent la destruction des plaquettes du donneur mais aussi celles du receveur. Le purpura post-transfusionnel (PPT) est le signe clinique d’une thrombopénie sévère (mais transitoire). Le plus souvent, le receveur a été « sensibilisé » par une grossesse ou une transfusion antérieure.

Purpura post-transfusionnel (2) Fréquence : c’est une complication rare, plus fréquente chez les femmes (> 85%). Symptômes : Le purpura, avec ou sans hémorragie, apparaît entre 1 et 24 jours après la transfusion (le plus souvent 7 à 10 jours). Il est parfois accompagné de : état fébrile, frissons, bronchospasme, hémorragie digestive, hématurie. Le purpura est une lésion hémorragique de la peau de couleur rouge à pourpre qui ne s’efface pas à la vitropression. La répartition des taches purpuriques peut être pétéchiale, ecchymotique,… Le purpura est accompagné d’une thrombopénie souvent profonde (10.000/µL plaquettes) qui nécessite un diagnostic et une prise en charge rapides. Traitement : par gamma-globulines IV avec / sans corticoïdes et, éventuellement, plasmaphérèses. Le purpura post-transfusionnel Fréquence : c’est une complication rare, plus fréquente chez les femmes (> 85%). Symptômes : Le purpura, avec ou sans hémorragie, apparaît entre 1 et 24 jours après la transfusion (le plus souvent 7 à 10 jours). Il est parfois accompagné de : état fébrile, frissons, bronchospasme, hémorragie digestive, hématurie. Le purpura est une lésion hémorragique de la peau de couleur rouge à pourpre qui ne s’efface pas à la vitropression. La répartition des taches purpuriques peut être pétéchiale, ecchymotique,… Le purpura est accompagné d’une thrombopénie souvent profonde (10.000/µL plaquettes) qui nécessite un diagnostic et une prise en charge rapides. Traitement : par gamma-globulines IV avec / sans corticoïdes et, éventuellement, plasmaphérèses (qui remplace le plasma du patient qui contient les anticorps par du plasma de donneur qui n’en contient pas).

Maladie du greffon contre l’hôte post-transfusionnelle (GVHD-PT) Étiologie: les lymphocytes T résiduels du donneur présents dans les composants sanguins (même déleucocytés) peuvent s’activer, proliférer et attaquer les cellules (et donc aussi les organes) du receveur. Les patients susceptibles de GVHD post-transfusionnelle sont : Les prématurés, Les patients atteints d’un déficit immunitaire, Les patients atteints de la maladie de Hodgkin Les patients sous traitement immunosuppresseur Les patients qui reçoivent des transfusions intra-familiales Symptômes : 1 à 2 semaines après la transfusion : état fébrile, lésions cutanées, diarrhée, atteinte hépatique, aplasie. Dans de rares cas, le patient décède 1 à 3 semaines après l’apparition des premiers symptômes. Prévention: Irradiation (gamma) des concentrés érythrocytaires. NB : ne pas irradier les composants qui ont subi un traitement de réduction des pathogènes (PRT). = des patients immunodéprimés La Maladie du greffon contre l’hôte post-transfusionnelle (GVHD-PT). Étiologie: Les lymphocytes T résiduels du donneur présents dans les composants sanguins (même les produits déleucocytés contiennent encore des leucocytes) peuvent s’activer, proliférer et attaquer les cellules (et donc aussi les organes) du receveur. Les patients susceptibles de GVHD post-transfusionnelle sont : Les prématurés, Les patients atteints d’un déficit immunitaire, Les patients atteints de la maladie de Hodgkin Les patients sous traitement immunosuppresseur Les patients qui reçoivent des transfusions intra-familiales les Symptômes apparaissent : 1 à 2 semaines après la transfusion. s’installent : un état fébrile, des lésions cutanées, de la diarrhée, une atteinte hépatique, une aplasie. Dans de rares cas, le patient décède 1 à 3 semaines après l’apparition des premiers symptômes. Prévention: l’Irradiation (gamma) des concentrés érythrocytaires qui tue la capacité de multiplication des leucocytes résiduels. NB : il n’est pas nécessaire d’irradier les composants qui ont subi un traitement de réduction des pathogènes (PRT).

Surcharge en Fer Étiologie: Une unité de CED contient ± 200 mg de Fer et chaque jour, l’intestin n’absorbe pas plus de 2 mg de Fer à partir de l’alimentation.  En cas de transfusions régulières de concentrés érythrocytaires, l’excédent de Fer ne peut pas être éliminé... Il y a acumulation de Fer dans l'organisme au niveau de certains organes.  Les patients à risque sont donc des transfusés chroniques (drépanocytaires, thalassémiques, hémopathies malignes, etc.). Symptômes: Des symptômes d’hémochromatose peuvent se présenter à partir de 20 unités de CED transfusées. Les manifestations cliniques dépendent du type de cellules dans lesquelles le Fer est accumulé: une atteinte cutanée (mélanodermie ardoisée), cardiaque, hépatique (cirrhose), pancréatique (risque de diabète), hypophysaire, des glandes parathyroïdes. La surcharge en Fer Étiologie: Une unité de CED contient ± 200 mg de Fer et chaque jour, l’intestin n’absorbe pas plus de 2 mg de Fer à partir de l’alimentation. En cas de transfusions régulières de concentrés érythrocytaires, l’excédent de Fer ne peut pas être éliminé... Il y a accumulation de Fer dans l'organisme au niveau de certains organes.  Les patients à risque sont donc des transfusés chroniques (drépanocytaires, thalassémiques, hémopathies malignes, etc.). Symptômes: Des symptômes d’hémochromatose peuvent se présenter à partir de 20 unités de CED transfusées. Les manifestations cliniques dépendent du type de cellules dans lesquelles le Fer est accumulé: l’atteinte peut être cutanée (mélanodermie ardoisée), cardiaque, hépatique (cirrhose), pancréatique (avec un risque de diabète), hypophysaire, des glandes parathyroïdes.

Infections transmissibles par transfusion (ITT) La dernière décennie a vu la sécurité transfusionnelle très significativement améliorée grâce aux avancées technologiques en matière de : détection des agents infectieux transmissibles par le sang (test EIA, dépistage génomique viral), : déleucocytation, procédés d’inactivation des pathogènes, etc. La transmission par le sang d’une maladie infectieuse est devenue un événement extrêmement rare, comme en attestent les chiffres suivants : Risque Risque Résiduel calculé SIDA (VIH) 1 / 2.900.000 Hépatite C (VHC) 1 / 7.000.000 Hépatite B virus (VHB) 1 / 1.350.000 Human T-cell lymphotropic virus (HTLV) 1 / 3.700.000 Bactérien 1 / 135.000 Les infections transmissibles par transfusion. Les 2 dernières décennies ont vu la sécurité transfusionnelle très significativement améliorée grâce aux avancées technologiques en matière de : détection des agents infectieux transmissibles par le sang (puisque aux tests sérologiques de type Enzyme Immuno Assay se sont ajoutés les dépistages génomiques viraux), mais aussi en matière de déleucocytation, dans les procédés d’inactivation des pathogènes, etc. La transmission par le sang d’une maladie infectieuse est devenue un événement extrêmement rare, comme en attestent les chiffres montrés dans ce tableau. Ces chiffres permettent aussi de relativiser le risque transfusionnel résiduel lié aux infections virales (à titre d’exemple: on parle de 1 sur 7.000.000 en ce qui concerne l’hépatite C et 1 sur 2.900.000 pour le VIH) et de le comparer au risque immunologique (c’est-à-dire par exemple, une incompatibilité ABO) qui représente 1 sur 12.000 et dont on sait qu’il est essentiellement lié à l’erreur humaine. Immunologique 1 / 12.000 http://www.toutsurlatransfusion.com/

Ce qu’il faut retenir Une fois rentré chez lui, un patient qui a été transfusé lors de son séjour à l’hôpital n’est pas à l’abri d’une réaction transfusionnelle retardée. C’est donc au médecin traitant que revient le diagnostic et le suivi des RTR. Entretenir l’historique transfusionnel des patients est très important puisqu’il faut toujours tenir compte d’un anticorps même si celui-ci n’est plus détecté au laboratoire  importance des antériorités. La probabilité de contracter une maladie infectieuse par transfusion est devenue un événement très improbable. Les incidents attribuables à l’erreur humaine restent les plus fréquents. La décision de transfuser doit donc reposer sur une évaluation objective et rigoureuse des risques et des bénéfices de l’acte transfusionnel. Ce qu’il faut retenir : Une fois rentré chez lui, un patient qui a été transfusé lors de son séjour à l’hôpital n’est pas à l’abri d’une réaction transfusionnelle retardée. C’est donc au médecin traitant que revient in fine le diagnostic et le suivi des RTR. D’où l’importance de l’informer du fait que son patient a été transfusé pendant son séjour à l’hôpital. Entretenir l’historique transfusionnel des patients est donc très important puisqu’il faut toujours tenir compte d’un anticorps même si celui-ci n’est plus détecté au laboratoire. Les chiffres indiquent que la probabilité de contracter une maladie infectieuse par transfusion est devenue un événement très improbable. Les incidents attribuables à l’erreur humaine restent quant à eux les plus fréquents. La décision de transfuser doit donc reposer sur une évaluation objective et rigoureuse des risques et des bénéfices de l’acte transfusionnel. « Toute transfusion qui n’est pas formellement indiquée est formellement contre-indiquée »  (Prof. Charles Salmon, Paris)