PILUSO Pierre RAIBAUD Simon RIFFAUD Guillaume ROSELL Mélissa Catalyse Asymétrique PILUSO Pierre RAIBAUD Simon RIFFAUD Guillaume ROSELL Mélissa STECK Joséphine THERY Marjolaine THURSCH Lavénia VILLEMUR Claire 2A CH 25/01/2013

Introduction Historique Intérêt 1974 Première application industrielle avec la L-Dopa Historique 1894 Découverte de Piutti sur l’activité biologique des énantiomères 1970 Affaire Contergan Activité tératogène de la D-thalidomide 2001 Prix nobel William S. Knowles, Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless, pionniers de la synthèse asymétrique Intérêt Asparagine Goût amer Goût sucré

Sommaire I] Généralités sur la catalyse asymétrique Induction asymétrique Aspect mécanistique II] Les différents types de catalyse asymétrique La catalyse homogène La catalyse enzymatique La catalyse hétérogène III] Exemples d’applications industrielles Généralités Industrie pharmaceutique : L-Dopa

Induction asymétrique I) Généralités sur la catalyse asymétrique Induction asymétrique Définition : Formation préférentielle d’un énantiomère par rapport à un autre du fait de la gêne stérique induite par un composé chiral dans le milieu Formation d’un produit chiral : plusieurs possibilités de réactions : Réactif chiral, catalyseur achiral : 𝑅∗ 𝐶 𝑃* Non étudié ici Réactif achiral, catalyseur chiral : 𝑅 𝐶∗ 𝑃∗ synthèse d’un catalyseur chiral à partir d’un composé prochiral ou par ajout d’un auxiliaire chiral Gêne stérique

Mécanisme d’une synthèse asymétrique catalysée I) Généralités sur la catalyse asymétrique Mécanisme d’une synthèse asymétrique catalysée Exemple de réaction : réduction de Corey-Bakshi-Shibata : Attaque préférentielle induite par la gène stérique : * Formation d’un seul énantiomère Oxazaborolidine (catalyseur de Corey : prix nobel 1990) Formation du catalyseur chiral : L’ajout de BH3 rend l’azote asymétrique Azote prochiral Oxazaborolidine

Réaction énantiosélective par contrôle cinétique I) Généralités sur la catalyse asymétrique Aspect énergétique Favorisation d’un des états de transition due à la gène stérique : Intermédiaire de la réaction de coordination : RG=grand groupement RP= groupement moyen Différence de quelques kJ Ea(favorisé)< Ea(défavorisé) : - Cinétique plus rapide - Produits aussi stables l’un que l’autre - ee dépend de la cétone Réaction énantiosélective par contrôle cinétique

Catalyse Homogène Hydrogénation catalytique de liaisons C=C II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse Homogène Hydrogénation catalytique de liaisons C=C Jusque 1966, utilisation de catalyseurs supportés (hétérogène) non asymétrie 1966: découverte par Wilkinson du 1er catalyseur soluble en milieu organique catalyseurs dérivés de métaux de transition(Ru, Rh, Pd, Pt) PPh3 substituée par ligands phosphorés chiraux->asymétrie

II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse Homogène Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides 1+2 : Coordination de l’énamide 3 -> 4 : Addition oxydante H2 4 -> 5 : Insertion migratoire 5 -> 7 : Elimination réductrice suivie de la décoordination Bilan de la réaction Cycle catalytique Solvant : Méthanol ee(R) : 99%

II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse Homogène Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides A C B D 4 chemins réactionnels pour chaque configuration R ou S

Profil d’énergie potentielle II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse Homogène Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides : Ea(3RA ST)=49,62kJ/mol AO : addition oxydante IM : insertion migratoire ER : élimination réductrice IM IM AO Ea(3SC ST)=58,74kJ/mol AO ER ER Profil d’énergie potentielle Comparaison des énergies d’activation des étapes cinétiquement déterminantes

Catalyse enzymatique D’une manière générale: II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse enzymatique D’une manière générale: - Protéine (nb d’AA > 50), macromolécule complexe, structure tridimensionnelle propre  activité biologique spécifique (catalytique entre autre) - Domaine d’application : santé, cosmétique, agro-alimentaire, agriculture, biocarburants - Origine animale ou végétale Catalyseurs enzymatiques les plus utilisés : groupe hydrolase  Lipase beaucoup utilisée (hydrolyse d’ester d’acides gras) Activité catalytique de l’enzyme: Présence d’un site actif = constitué de quelques AA (présents au niveau de la zone interne hydrophobe de la protéine)  site de reconnaissance/ fixation du substrat  site catalytique Activation de l’enzyme Parfois nécessité d’un cofacteur (composé non protéique) pour conférer l’activité catalytique (obtention d’enzyme active = holoenzyme) si métal  obtention de métallo-enzyme si molécule organique  liaisons covalentes Pancreatic Triacylglycerol Lipase Site actif: triade d’AA: Ser, Asp, His

Catalyse enzymatique Double spécificité : Exemple de réactions: II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse enzymatique Double spécificité : Grande stéréopécificité des substrats (modèle « clef serrure ») Spécificité d’action (ne catalyse qu’un seul type de réaction chimique) Exemple de réactions: Dédoublement cinétique de racémique: réaction stéréoselective (Réaction préférentielle d’un énantiomère) Conséquence directe des contraintes structurales imposées par l’enzyme (présence de gêne stérique donc hausse de l’Ea) Exemple: Énantiomère donnant la molécule souhaitée Site de fixation + site actif de l’enzyme Synthèse de la (+)-auréothine : activités antifongiques, antibiotiques et antitumorales Enzyme utilisée: cytochrome P450 AurH

Catalyse Hétérogène Généralités : II) Les différents types de catalyse asymétrique Catalyse Hétérogène Généralités : Méthodes de fabrications : Liaisons covalentes Adsorption Forces électrostatiques Piégeage Fonctionnement : Adsorption Dissociative Physisorption Chimisorption Migration de H Désorption Les catalyseurs usuels dans l’industrie : Cinchona/quinine (sur Pt) Acide Tartrique (sur Ni)

Catalyse Hétérogène Alkylation d’une énamine : Mécanisme : II) Les différentes types de catalyse asymétrique Catalyse Hétérogène Alkylation d’une énamine : Mécanisme : Addition Coordination Excès énantiomérique : 66-75% ou 95-99%

Exemples d’applications industrielles III) Exemples d’applications industrielles Exemples d’applications industrielles Domaines industriels concernés: - Agroalimentaire (le (-)-menthol) Cosmétique Phytosanitaire (le métolachlore) Pharmaceutique (la L-dopa) : un médicament sur 3 correspond à une molécule chirale. Performances d’un catalyseur : L’excès énantiomérique: Agrochimie : ee > 80 %, Industrie pharmaceutique: ee > 99% La productivité du catalyseur ⇒ TON = mol de produit/mol de catalyseur L’activité du catalyseur ⇒ TOF Principales catégories de catalyseurs industriels: Homogènes: complexes métalliques (métaux de transition: Rh, Pd, Ru et Ir) avec ligands chiraux (généralement bidentate, type PR3, NR3) , les plus polyvalents. - Hétérogènes: catalyseurs métalliques modifiés avec des auxiliaires chiraux

Application pharmaceutique : la L-DOPA III) Exemples d’applications industrielles Application pharmaceutique : la L-DOPA Nécessité d’une catalyse asymétrique D-DOPA Biologiquement inactive L-DOPA Activité thérapeutique anti-Parkinsonienne Procédé Monsanto (1974), catalyse homogène Eau/isopropanol 10 bar 25°C Ligand Le catalyseur Excès énantiomérique 95% TON = 20 000 TOF = 1000 /h Ligand bidenté chiral

Cycle catalytique de l’hydrogénation de la liaison C=C (Halpern, 1982) III) Exemples d’applications industrielles Cycle catalytique de l’hydrogénation de la liaison C=C (Halpern, 1982) Coordination Elimination réductrice Insertion migratoire Addition oxydante L’intermédiaire réactionnel complexe minoritaire conduit à l’énantiomère majoritaire.

Un diastéroisomère du complexe est plus réactif que l’autre III) Exemples d’applications industrielles Un diastéroisomère du complexe est plus réactif que l’autre L’hydrogène peut s’additionner par le dessus ou le dessous du complexe plan carré Cette conformation produit deux cadrans encombrés (groupes phényles en position axiale) et cadrans vacants: C’est le mouvement des ligands lors de l’addition oxydante qui est déterminant (aspect stérique).

Conclusion Les ligands polydentates chiraux :importants en catalyse asymétrique Importance des facteurs cinétiques et stériques sur l’énantiosélectivité 3 grandes familles de catalyseurs: homogènes, enzymatiques, hétérogènes Avantages: -faible quantité de catalyseur nécessaire -très bons excès énantiomériques -applications industrielles possibles Inconvénients: -métaux de transition+ligands chiraux :très chers -Toxicité du métal pour la catalyse avec métaux de transition -récupération difficile du catalyseur pour la catalyse homogène -catalyse enzymatique compliquée à mettre en oeuvre -Faibles rendements en catalyse hétérogène Alternative possibles: hémisynthèse, dédoublement d’un mélange racémique, l’organocatalyse(recherches actuelles, impliquant des carbènes, énamines, imines)

Bibliographie Publications : Ouvrages : Sites internet : COREY E.J., HELAL C.J. (1998) Reduction of Carbonyl Compounds with Chiral Oxazaborolidine Catalysts:A New Paradigm for Enantioselective Catalysis and a Powerful New Synthetic Method Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1986 - 2012. MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study. International Journal of Quantum Chemistry. 102: 53-63. B.D. Vineyvard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, α-amino acids by catalytic asymetric hydrogénation Ouvrages : SEYDEN-PENNE J. (1998) Synthèse et catalyse asymétriques. CNRS Editions, 112-121. Ding,K et Uozumi,Y (2008) Handbook of Asymmetric Heterogeneous Catalysis, Moncure, Rob (2003)Cinchona Alkaloids in Asymmetric Catalysis, Sites internet : www.formation.ens-lyon.fr ; consulté le 18/12/2012 www.cnrs.fr/inc/communication/direct_labos/depaolis.htm ; consulté le 18/12/2012 www.masterchimie.u-psud.fr, consulté le 21/12/ 2012 Synthèse asymétrique à l’agrégation de chimie, www.formation.ens-lyon.fr, consulté le 18/12/2012

ANNEXE 1: Mécanisme d’une synthèse asymétrique Cycle catalytique : Voie 1 Réactif prochiral Produit chiral Voie 2 a a Énantiosélectivité impossible sans catalyseur

ANNEXE 2: Diphosphines chirales usuelles Dipamp (Knowles) (S)-Binap (Noyori) (S,S)-Diop (Kagan) (R,R)-Chiraphos (Bosnich) (R)-Duphos (Burk)

ANNEXE 3 : Applications industrielles des enzymes : les lipases Hydrolyse de triglycéride en acide gras et glycérol Intérêt: stable dans certain solvant organique, et ne requière pas forcément de cofacteur Applications: - Industrie agro-alimentaire: boulangerie, biscuiterie, chocolaterie, fabrication de produits laitiers ou fermentés (interviennent dans la maturation des fromages et de certaines charcuteries) L'hydrolyse de la matière grasse donc libération d'acides gras à courte chaîne (C4-C6) ou à plus longue chaîne (C12-C14), donnant des arômes plus ou moins forts au produit. - Détergent biologique : ex: lipolase - Cosmétique et parfumerie (lipase d’origine microbienne) synthèse d'arômes soit par réactions de transestérification ou estérification directe. - Industrie pharmaceutique pour la synthèse de médicaments ou dans la préparation d'intermédiaire

ANNEXE 4:Application agroalimentaire et pharmaceutique: le (-)-menthol Nécessité d’une catalyse asymétrique Seul énantiomère à activité antivirale et anti inflammatoire, et qui apporte une sensation de fraicheur Synthèse globale Procédé Takasago de synthèse asymétrique du (-)-menthol 1500t/an depuis 1985 Ligand du catalyseur et catalyseur mis au point par Noyori Ryoji Excès énantiomérique : 96 - 99% Le ligand bidenté chiral Le catalyseur

ANNEXE 5: Comparaison des Ea pour l’hydrogénation d’énamide MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study.