Antidépresseurs et régulateur de l’humeur UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 28/10/2013 – L3

ANTIDEPRESSEURS (ou thymo-analeptiques)

Les antidépresseurs Terme classiquement réservé aux médicaments actifs sur les états dépressifs majeurs (ou « états dépressifs caractérisés ») Également prescrits dans les troubles dépressifs récidivants chroniques et dans d’autres pathologies (tr anxieux, TOC=troubles obsessionnels compulsifs, phobies, douleurs neuropathiques chroniques) cf indications reconnues voir RCP Classe très hétérogène (mécanismes d’action, effets indésirables)

Antidépresseurs et mécanismes d’action dans la dépression La dépression est caractérisée par Une diminution de l’humeur (tristesse, douleur morale...) Une inhibition psychique (ralentissement de l’activité) Une autodépréciation d’où une tendance suicidaire Distinguer les épisodes dépressifs majeurs des symptômes dépressifs isolés ne nécessitant pas un trt médicamenteux Implication de neuromédiateurs ( mono-amines, essentiellement sérotonine et noradrénaline) = théorie mono-aminergique de la dépression constatations de taux bas de 5HT dans noyaux gris centraux de pts suicidés ou de 5HIAA dans le LCR de pts déprimés, arguments également le même dans pour la NA et la DA

Antidépresseurs Mécanismes d’action = renforcement de l’activité mono-aminergique Inhibition du métabolisme des mono-amines = IMAO -d’abord non sélectifs difficiles à manier et non réversibles (iproniazide = Marsilid ®) - puis sélectifs IMAO-A (MAO impliquée dans la dégradation de NA et 5HT et non de la DA = MAO-B ) toloxatone Humoryl®, moclobémide Moclamine® Inhibition de la recapture des mono-amines antidépresseurs tricycliques (imipraminiques) généralement non sélectifs sérotoninergiques (ISRS et non sélectifs S et NA =IRSNA) Autres miansérine (2 bloquant d’action centrale, effet présynaptique augmente la libération de NA) Athymil® mirtazapine (2- et 5HT2 - ‍augm lib NA et 5HT) Norset®

Les IMAO IMAO non sélectifs: une seule molécule, l’iproniazide (Marsilid ®) inh non sélective et non réversible (liaison covalente) effet durable 2-3 semaines, accumulation de tyramine (risque lié à la prise de fromages fermentés), jamais prescrits en 1ière intention Sélectifs IMAO A (réversibles -24 h- et compétitifs) Moclobémide (Moclamide ®) Tolaxotone (Humoryl ®)

Antidépresseurs tricycliques Dénomination consacrée par l’usage ( la maprotiline a 4 cycles) Chef de file imipramine (Tofranil ®) d’où le terme d’antidépresseurs imipraminiques équivalent à antidépressurs tricycliques Effet au bout de 2 à 4 semaines (66% des cas) pas de différence d’efficacité entre les molécules dans les états dépressifs majeurs caractérisés + prévention des rechutes dans les dépressions unipolaires Toxicité cardiaque +++, risque des intoxications aiguës volontaires Effets pharmacologiques associés : -bloquants, anticholinergiques, à l’origine d’effets indésirables

Antidépresseurs tricycliques Classification en 2 groupes selon le profil d’action psychotoniques stimulants de l’humeur, désinhiteurs et stimulants de la vigilance si ralentissement et inhibition au 1er plan ( + anxiolytique = prévention du syndrome de levée d’inhibition) Clomipramine Anafranil® Désipramine Pertofran® Imipramine Tofranil® .... sédatifs si dépression anxieuse et plus fort potentiel suicidaire Amitriptyline (Laroxyl®) Amoxapine (Défanyl®) Maprotiline (Ludiomil®) Trimipramine (Surmontil®) Doxépine (Quitaxon ®) ....

Antidépresseurs tricycliques Pharmacocinétique Bonne résorption digestive VD important (10-50L/kg) Métabolisme hépatique +++, effet de 1er passage hépatique, demi-vie prolongée, métabolites actifsvariations génétiques interindividuelles (CYP450 en particulier 2D6), interactions médicamenteuses (induction, inhibition enzymatiques) Utilisés essentiellement per os Perfusion IV en milieu hospitalierpour certaines formes très sévères avec idées suicidaires

Antidépresseurs tricycliques Mécanisme d’action: inhibition de la recapture des mono-amines surtout NA et 5-HT Effets sur l’état psychique D’abord prédominance d’effets sédatifs + aggravation de l’anxiété et désinhibition (risque de suicide par passage à l’acte) Après 2 à 3 semaines, inversion de l’humeur L’effet d’un ADT ne peut être jugé qu’après un délai pouvant varier de 10 j à 4 semaines Traitement à poursuivre 3 à 6 mois

Antidépresseurs tricycliques Effets indésirables anti-cholinergiques bouche sèche, tr de l’accommodation, poussées de glaucome, troubles urinaires, constipation (voire ileus paralytique), tachycardie cardiovasculaires tachycardie, hypoTA orthostatique (effet α-associé), tr de conduction et du rythme neurologiques tremblements, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène psychiques insomnie, somnolence diurne, réactivations anxieuses, hallucinations, délire, confusion, accès maniaque, levée de l’inhibition comportementale, plus rapide que l’amélioration de l’humeurs dépressive (risque de suicide) autres prise de poids, nausées, sueurs, réactions cutanées, rare hépatotoxicité, myélotoxicité

Antidépresseurs tricycliques Contre-indications glaucome par fermeture de l’angle, hypertrophie prostatique ou autres pathologies avec risque de rétention urinaire insuffisance cardiaque non stabilisée infarctus du myocarde récent, trouble du rythme, insuffisance coronaire.

Antidépresseurs tricycliques Interactions médicamenteuses IMAO non sélectifs (délai de 15 j à respecter): risque de poussée HTA Parasympatholytiques: addition d’effets atropiniques Sympathomimétiques: risque de poussée hypertensive Intoxication gravité+++ tr du rythme sévères à partir de la 4ième h

Inhibiteurs spécifiques de la recapture de le sérotonine Correspond au développement des antidépresseurs les plus récents n’ayant pas les inconvénients des effets cardiaques des tricycliques et des IMAO et sans effet anticholinergique, efficacité pas sup mais moins d’effets indésirables et moins de risque en cas d’intoxication volontaire Nombreuses molécules spécifiques de l’inh de la recapture (ISRS) Fluvoxamine Floxyfral® Fluoxétine Prozac® Paroxétine Déroxat® Citalopram et escitalopram Séropram® et Séroplex ® Sertraline Zoloft® .... + Autres nouveaux AD mixtes 5 HT + NA (IRSNa) = venlafaxine (Effexor®), milnacipran (Ixel®) duloxétine (Cymbalta) sans effet - et/ou anticholinergique (comme avec les ISRS et contrairement aux ATD).

Inhibiteurs de la recapture de le sérotonine Effets indésirables pas d’effet indésirable ni de toxicité cardiaque, tachycardie, poussée hypertensive pfs avec IRSNA Tr digestifs: gastralgies, nausées, diarrhée ou constipation baisse de vigilance ou à l’opposé insomnie hypersudation Dyskinésies aiguës rares, en début de traitement Hyponatrémies par SIADH (surtout pt âgé, diurétiques) à évoquer si patent confus Risque majoré initialement de suicide Hémorragies (rôle 5HT dans l’agrégation) attention si trt anticoagulant Syndrome sérotoninergique (dia suivante) Syndrome de sevrage (sensations vertigineuses, tr neuro-sensoriels dont paresthésies à type de décharges électriques, tr visuels, acouphènes, anxiété, agitation, troubles du sommeil, hypersudation

Qu’est ce que le syndrome sérotoninergique?   Apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d ’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d’ordre psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma), végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs), moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité), digestif (diarrhée)  en l’absence de traitement neuroleptique

ASSOCIATIONS A RISQUE DE SYNDROME SEROTONINERGIQUE Contre indiquées IMAO non sélectif (+ respect d ’un intervalle de 14 j) Déconseillées et / ou à prendre en compte - IMAO sélectifs et réversibles A comme B (moclobémide, tolaxotone et sélégiline), linézolide (=AB ayant des effets IMAO, Zyvoxid ®) - autres médicaments ayant une activité sérotoninergique ex: tramadol, triptans

Ex: Des complications inquiétantes après mise en route d’un traitement antidépresseur Patient de 51 ans parkinsonien déprimé traité au long cours par Modopar, Déprényl Il est décidé d’instaurer un traitement antidépresseur par Prozac Dans les 6 jours, installation d’un état d’agitation aiguë avec troubles du comportement et agressivité -> hospitalisation Constatations aux urgences 

Suite : constatations aux urgences Hyperthermie 39,5° C Hypotension artérielle 9,5 / 5,5 avec tachycardie sinusale à 130 Signes de déshydratation avec pli cutané Contractures musculaires avec décharges cloniques Rhabdomyolyse: CPK= 62 000 UI/l, myoglobinémie et insuffisance rénale PL LCR normal, autres examens RAS Évolution favorable sous traitement symptomatique (et arrêt des médicaments).

Explication ? Tableau tout à fait caractéristique d’ un syndrome sérotoninergique Rôle favorisant de l’association d’un IMAO B (Déprenyl®) et d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (Prozac®)

Le syndrome sérotoninergique peut être sévère Évolution parfois grave voire mortelle Quelques complications sévères hyperthermie « maligne », convulsions et quelques évolutions fatales.

Respect des schémas posologiques pour les antidépresseurs IRS Dose initiale à respecter en fonction de l’indication Puis augmentation ultérieure possible en fonction de l’indication et de la réponse individuelle +++ L’effet antidépresseur n’est pas atteint avant 2 à 4 semaines (eff max = 4-6 semaines) Réduire les posologies chez les patients âgés et insuffisants hépatiques Durée? Minimum de 6 mois après rémission du 1er épisode dépressif, voire 9 à 12, arrêt progressif en diminuant les doses sur 1 à 2 semaines (plus lentement si traitement plus prolongé) Problèmes particuliers de l’enfant et de l’adolescent

L'arrêt du traitement antidépresseur Informer systématiquement le patient du risque de survenue de symptômes au sevrage notamment avec la paroxétine et la venlafaxine Diminuer progressivement les doses sur un mois minimum, mais sur plusieurs mois si traitement instauré depuis plusieurs années En cas de réaction de sevrage sévère, réinstaurer le traitement et le diminuer encore plus lentement

Autres antidépresseurs (1) Miansérine (Athymil®) antagoniste alpha2 présynaptique : augmente la libération de NA dans la la synapse + effet anti H1 (action sédative + effet orexigéne) Mirtazapine (Norset®) antagoniste alpha2 Tianeptine (Stablon®) risque d’addiction

Autres antidépresseurs (2) Agomélatonine (Valdoxan ®) agoniste des récepteurs mélatoninergiques action sur la synchronisation des rythmes circadiens (perturbés dans la dépression) + ↑ de la libération de NA et de DA dans le cortex cérébral, qq ‍de transaminases + rares hépatites sévères (lettres prescripteur en 2012 puis en 2013: contrôles réguliers des transaminases semaines 0, 3, 6, 12, 24 + reprendre ce suivi si majoration posologique) Millepertuis (Hypericum perforatum) phytothérapie largement utilisée Pas d’AMM comme spécialité médicale en France Efficacité dans les dépressions légères à modérées (pas dans les dépressions majeures) INTERACTIONS ++++ par induction enzymatique (AVK, ciclosporine, anti-VIH avec risque d’inductions de résistances virologiques)

THYMO-REGULATEURS

THYMO-REGULATEURS (ou normo-thymiques ou régulateurs de l’humeur) prévention des rechutes des accès bipolaires, Traitement de fond des troubles cycliques qui caractérisent la PMD (psychose maniaco-dépressive) l’ensemble est réuni dans le concept de MALADIE BIPOLAIRE Médicaments : les sels de lithium (carbonate = Téralithe° 250 et 400 LP) la carbamazépine (Tégrétol®) en rapprocher divalproate de sodium = Dépakote® épisodes maniaques chez les patients bipolaires en cas de CI ou intolérance au lithium et valpromide (Dépamide°) dans la maladie bipolaire en cas de C-I au lithium et à la carbamazépine,

LITHIUM Pharmacocinétique Le lithium est un ion alcalin n’existant pas normalement dans l’organisme Contrairement à la plupart des autres agents psychotropes, il ne se lie pas aux protéines et son Vd correspond au compartiment hydrique Sa résorption se fait dans l’estomac et le premier tiers de l’intestin grêle Son excrétion se fait à 97 % dans les urines et le reste dans la salive, la sueur et le lait maternel (demi-vie 22 h) Concentration efficace (suivi thérapeutique +++) 0,5 à 0,8 mmol/l (zone thérapeutique étroite)

LITHIUM Effets indésirables Tremblements fins des mains qui peuvent devenir très gênants (difficultés pour écrire) Faiblesse musculaire Prise de poids Polyurie entraînant une polydipsie (inhibition de la réponse du rein à l’hormone antidiurétique) Hypothyroïdie fréquente (15%), goître euthyroîdien ou hypo Hperleucocytose, réversible à l’arrêt du traitement Troubles neurologiques qui s’observent essentiellement lors des surdosages et des intoxications : ataxie, confusion mentale, délire, hallucinations, nystagmus, convulsions. Les symptômes annonçant une intoxication sont des contractions musculaires,, une démarche difficile, une apathie et une dysarthrie.

LITHIUM Interactions médicamenteuses 1- Risque de surdosage (hyperréabsorption de Litium si  réabsorption proximale du Na) - AINS - diurétiques - IEC - antagonistes de l’angiotensine II - idem régime désodé +++ 2- Autres (risques de neurotoxicité) - carbamazépine - neuroleptiques à fortes doses

LITHIUM surveillance du tratement Clinique (régulation de l’humeur) Veiller à la stabilité des apports sodés Lithiémies (hebdomadaires puis mensuelles) Bilan thyroïdien (1/an) : TSH au moindre doute, Bilan rénal : créatininémie, protéinurie (1 fois/an).

Autres thymorégulateurs Correspondent à des anticonvulsivants Dérivés de l’Acide valproïque : efficacité démontrée pour l’acide valproîque (Dépakine°), utilisation en thérapeutique de 2 de ses dérivés, divalpoate (molécule libérant valproate +acide valproïque) = Dépakote° et valpromide dont le métabolite actif est l’acide valproïque = Dépamide° Carbamazépine (Tégrétol°) Ces trt dans la prévention et le trt des états maniaques (sauf Dépamide°= seulement prévention) chez les pts bipolaires lorsque le lithium ne peut être utilisé Lamotrigine (Lamictal°) uniquement dans la prévention des états dépressifs chez les bipolaires Attention réactions cutanées