Best of «12 mois d’infections fongiques» JRPI 9/10/2012 Best of «12 mois d’infections fongiques» S. Alfandari Maladies Infectieuses/Hygiène CH Tourcoing www.infectio-lille.com

Déclaration d’intérêts potentiels Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi SPILF: Astellas – Astra – Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag – Msd - Sanofi Pasteur – Pfizer - Bayer Pharma – Bms – Abbott - Sanofi – Roche – Novartis - Novartis Vaccins

Année 2012 Beaucoup d’articles Plusieurs très bon papiers francais Marqueurs d’IFI (BDG, GM sang et LBA, PCR) Scores prédictifs en réanimation Plusieurs très bon papiers francais 4 thèmes et 16 articles pour ce best of: IFI en réanimation IFI en hématologie Monitorage des AF Mucormycoses

IFI en réanimation

Prévalence des antifongiques en réanimation 169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. 154/2047 (7,5%) patients sous antifongique Fluconazole (60%) Candine (25%) Voriconazole (8%) L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%). Indication Infection à Candida: 38 infection fongique autre: 16 Non documenté: 100 Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

Prévalence des antifongiques en réanimation Mortalité brute selon AF ou non 20% vs 19,2% Mortalité ajustée et stratifiée Diminuée à J28 si AF(HR=0,42 ; IC95% : 0,17-1,01 ; p=0,053). Rationnel pour essai randomisé contre placebo chez les patients de réanimation septiques et colonisés à Candida Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

Candida score: une étude chti Etude prospective - 5 réa N-PdC Dépistage 2x/S Candida urines et respi Candida score calculé si sepsis sévère/choc septique 2 points / sepsis, 1 point / nutrition parentérale, chirurgie et colonisation multifocale. 44 CS=2, 29 CS=3, 17 CS=4 et 4 CS=5. 5 candidoses invasives (5,3%) : 1 candidémie, 3 péritonites et 1 pleurésie VPP et VPN pour CS<4: 23,8 et 100%. Pas de lien significatif entre CS, traitement et mortalité.  Intérêt du candida score pour déterminer des patients chez qui le risque fongique est faible Leroy et al. Ann Int Care 2011;30:50.

Devenir des aspergilloses invasives ventilées en réanimation 67 API Réanimation hôpital St-Louis 1988-2011 Neutropénie (73%), allogreffe (21%) et/ou CTCD (34%). Mortalité globale: 67% Abaissée si voriconazole Augmentée si co-infection Augmentée si VM Burghi et al. Intens Care Med 2011;37:1605-12

Létalité des candidémie On savait qu’un retard thérapeutique était péjoratif 35 30 % Mortalité hospitalière 25 20 15 10 5 < 12 12-24 24-48 > 48 Délai de mise sous antifongique (Heures) 157 pts 230 pts Morrell M et al. AAC 2005 Garey K et al. CID 2006

Létalité des candidémie C’est pareil en pire pour les choc septiques à candida mortalité globale 69,2% FdR indépendants de mortalité Traitement retardé (OR=33,7 ; IC95 : 9,65-118) Absence de contrôle de la porte d'entrée (OR=77,4 ; IC95 : 21,5-278) Kollef et al. Clin Infect Dis 2012;in press.

Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à l’autopsie Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans Hors don d'organe et autopsie médico-légale Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires 2857 décès et 866 autopsies Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement) 63 (7,5%) cas Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas changé le traitement 95 (11,4%) cas 8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie N candidoses invasives non précisé 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

IFI en hématologie

Fréquence des IFI dans les LAM Essai randomisé prospectif Français ALFA-9802: 459 pts 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique) Total IFI: 116/608 (25,3%) IFI prouvées ou probables 6 (1,3%) décès liés à l’IFI (4 aspergilloses, 1 Candida, 1 Fusarium) Total Induction (n=459) Sauvetage (n=40) Conso (n=110) 2ème chimio (n=111) Aspergillose 87 Prouvée 30 23 1 6 Probable 57 31 4 12 10 Candidose 27 Fongémie 19 14 2 Autre site 8 3 Autres fungi Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53:1068-76.

Les aspergilloses sont pluriformes Etude prospective/55 API 23 allogreffe 22 LA 10 autres hémopathies 2 types d’anomalies TDM selon terrain et taux PNN nodules +/- halo = A angio- invasive micronodules centrolobulaires et/ou images d'arbre en bourgeon = A d'origine aérienne Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.

Les aspergilloses sont pluriformes LA: T°, PNN<100, aspergillose angio-invasive (45%) Allogreffés: plus de CTCD, infections associées, aspergillose d’origine aérienne (44%) Aspergillose angio-invasive associée à PNN <100 (13/14 vs 1/14, p=0,001) Rentabilité LBA: 58% Moins bonne pour LA (25 vs 82%, p=0.13) Pas de différence selon TT anti fongique Suggestion de modification de stratégie diagnostiques LBA pour non LA et surtout pour allogreffés Rechercher autres stratégies pour LA (biopsies/scan) Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.

Consensus européen sur le diagnostic des IFI en hématologie ECIL 3 – 2009 Prelèvements myco et imagerie types, site, ED, culture, AFG Délai max d’accès à LBA/TDM/IRM: 48h Par exemple: LBA recommandé pour IFI en hématologie TDM tho en coupe fines sans injection, précoce, car RP longtemps normale Si anormal, à renouveller avant prochaine immunodepression Marqueurs biologiques d’IFI Galactomanane/asperg: A2 B-D-glucane: B2 Ag/crypto: A2 Ag mannane/ac anti mannane: B3 PCR: non coté Arendrup et al. BMT 2012; 47: 1030-45. Marchetti et al. BMT 2012; 47: 846-54.

Cout d’une IFI en hématologie Etude rétrospective menée en RFA sur LAM/SMD Coûts direct uniquement Augmentation moyenne: 21063 € dont AF (36%), hospitalisation (32%) et produits sanguins (23%) Rieger et al. Mycoses. 2012, in press

Monitorage taux sanguins

TDM du voriconazole En 2008: objectif 1-5,5 mg/l En 2012 Etude prospective: 55 pts – 505 dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9% Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage Pascual et al. CID 2008; 46:201–11 Pascual et al. CID 2012;55:381-390

TDM du VRC: un essai randomisé Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110) Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4 Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes Indication: IFI ou empirique Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO) Moins d’arret pour toxicité si TDM 4 vs 17%; p=0,02 Plus de réponses complètes ou partielles 81 vs 57%; p=0,04 Park et al. CID 2012;55:1080-7.

TDM du pozaconazole Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD Administré en 3 doses avec boisson acide 29 pts - 292 dosages – 4 API 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable Tolani et al. AAC 2012;56:5247-52.

Mucormycoses

En France: retrozygo 101 cas Français 2005-2007 Sites: poumon (28), rhinocérébral (25), cutané (20), disséminé (18) Immunodepression sous jacente Retard diagnostic Survie J90 = 56%; M36 = 30% Lanternier et al. CID 2012;54S1:s35-s43.

Mucor: L-AmB +/- chelateur fer Maladie à pronostic gravissime Les mucor ont besoin de fer Sur modèle animal (souris) Survie augmentée avec AF + chelateur fer Essai randomisé DA (étude DEFEAT): 20 pts Ambisome + déférasirox ou placebo Augmentation de mortalité dans le bras déférasirox J30: 45 vs 11% (p=0,1) J90: 82 vs 22% (p=0,01) Spellberg et al. JAC 2012;67:715-22.

Bonus

Candidoses hépato spléniques Etude retrospective de 24 cas en hématologie 6 prouvées/3probables/15 possibles Diagnostic: Examen direct positif: 4/13 (0 culture pos) Mannane(Ag/Ac) et B-D-glucane non réalisés Imagerie évocatrice: 62% Traitement: Fluco 38%, vori 17%, caspo 17%: moyenne de 7 mois CTCD: 58% Evolution: Absence de rechute à l’arret du TT: 58% Prédicteur de mortalité toute cause en multivariée Durée neutropénie et absence de remission De Castro et al. CMI 2012;18:E185-7

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