Nouvelles stratégies thérapeutiques Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS

Déclaration lien d’Intérêt Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré un lien d’intérêt avec : MSD MSD Abott Janssen GSK

Que voulons nous de plus ? Data base Hospitalière Française Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps 2011 96% < 500 cp 84 % < 50 cp 59% > 500 CD4 Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès Activation immunitaire /inflammation Réservoir Comorbidités / Vieillissement Guerison ou Rémission

Traitement ARV à vie Quelles questions ? Quel moment ? Quelle stratégie ? Comment entretenir le succès ? Peut on alléger le traitement ? Comment vieillir sous ARV ? Comment gérer les comorbidités ? Y a til de nouveaux biomarqueurs ? Peut on « guérir «  du VIH/SIDA

L’infection par le VIH est délétère à des stades très précoces Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T Translocation Bactérienne y compris les ligands TLR- Reactivation virale en particulier CMV Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells Massive déplétion des cellules T CD4 En particulier muqueuses Activation immunitaire systémique Acquise et innée Production de protéines du VIH gp120, nef Réponse immunitaire Anti-VIH ellulaire et humorale L’infection par le VIH est délétère à des stades très précoces Appay et al, J Pathol 08

Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV Naif Chroniques Naif Chroniques Prétraités Chroniques Prétraités Chroniques Primo Primo Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

ARV : un défi pour le long terme Tolerance Safety Simplicité Maximal viral suppression Interactions médicamenteuses Long terme Impact sur métabolisme et FDR Cvasc Comorbidités

Objectif du traitement ARV 10 6 1 000 000 10 5 100 000 10 4 10 000 10 3 1 000 10 2 100 20 Durée Objectif/ dogme : indétectabilité Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ART ?? > 2 log

Faut il à tous un costume identique ? Anti rétroviraux : Faut il à tous un costume identique ? : : Peut etre que non ?

Individualiser le traitement ARV Pourquoi ? Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme Prévenir/Réduire la toxicité Epargner le capital moléculaire du patient Adapter le traitement aux fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique) Réduire les couts

Peut on initier un traitement antirétroviral allégé ? Contexte Initiation moins tardive : - CD4 300- 350 ( SINGLE ) vs 200 ou < (startmrk ) - Charge virale initiale moins élevée Molécules puissantes Quelles stratégies ? Bitherapie vs Trithérapie Monothérapie ?

MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs LPV/r LPV/r LPV/r + AZT/3TC LPV/r + AZT/3TC 100% Ayant arrêté 80% 80% Qui sont les patients avec CV <50 cp / ml dans le LPV / r? > 400 c/mL 60% 50 - 400 Les patients avec ADN faible 40% 40% < 50 c/mL 20% 20% 0% 0% 16 16 32 32 48 48 16 16 32 32 48 48 Semaines Semaines Delfraissy, AIDS 2008

GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in ART naïve patients Phase III, randomized, international , controlled, open-label study Study included adult patients from Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US. Wk 24 interim analysis Wk 48 primary endpoint Stratified by screening HIV-1 RNA (≤ or > 100,000 copies/mL) DT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID (n=217) ARV- naive patients, 18 years HIV-1 RNA >1000 copies/ml No IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening* HB(s)Ag negative (N = 426) The main inclusion criteria are described in the box. Randomization was stratified by viral load at screening. TT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC or FTC and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n=209) *Defined as > 1 major or > 2 minor LPV/r mutations) LPV major mutations include the following mutations: V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S P. Cahn EACS 2013

GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in naïve patients Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe) (p= 0.171, difference +4.6% [CI95%:-2.2% to +11.8%]) The primary endpoint of the study, in an ITT-exposed analysis, using the FDA snapshot algorithm showed non inferiority between arms. VIROLOGICAL FAILURES AT WEEK 48 15 additional failures 9 in DT, 6 in TT 5 amplified , 2 in DT with 184 V no other new mutations P. Cahn EACS 2013

GARDEL Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe), baseline VL > 100.000 copies/mL (p= 0.145, difference +9.3% [CI95%:-2.8% to +21.5%]) In the strata with higher viral load, non-inferiority was also confirmed

Initiation ARV Alternative à la trithérapie NEAT 001/ANRS 143 trial November 10, 2008 NEAT 001/ANRS 143 Initiation ARV Alternative à la trithérapie ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 Minimum F-U: W96 Minimum F-U: W96 16

Qui sont les patients indetectables sous AZT/3TC ? TRILEGE Study ANRS 076 378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3 Med HIV RNA : 38 000 cp/ml AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3 3 months induction HIV RNA <500 AZT/3TC/IDV n = 93 AZT/3TC n=93 AZT/IDV n=94 Qui sont les patients indetectables sous AZT/3TC ? Randomization n=279 VF= HIV RNA >500 8 (9%) 2 (3%) 29 (31%) 17 (27%) 21 (22%) 12(18%) Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp 82 (92%) 69 (84%) 71 (79 %) 69 (86%) 74 (80%) 69 (91) Virological Success W24 W72 Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.

Quelle stratégie sur le long terme ? Induction Traitement de maintenance 3 drugs required Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? PI/r ? 2 molécules ? Autres ? Charge virale HIV RNA 4–5 log drop Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ? ADN Viral ? Marqueurs d’activation Marqueurs d’inflammation ? Time Schematic representation; Katlama C, personal communication

MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis 1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% 1%; lower limit 95%CI: -9.9% 100 87.8% 90 86.2% 85.3% 84.3% 80 HIV RNA <50 by Week 48 (%) 70 60 50 40 30 20 10 DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT) N=123 N=123 N=129 N=127 Table EFF 4-5 J. Arribas et al, AIDS 2010

MONOI Primary Endpoint W48 DRV/r DRV/r + NRTIs Qui sont les patients avec CV< 50 cp/ml sous DRV/r ? Now coming to the RESULTS and the PRIMARY END POINT AT W48 - Considering the per protocol population , the rate of virologic success of DRV monotherapy was 94.1% compared to 99% in the triple therapy group; the difference was 4.9% with a lower limit of CI of -9% under the 10% limit allowing therefore to assess the non-inferiority in the efficacy of monotherapy Considering then the intent to treat population , - the rate of success was 92% in the triple therapy arm and 87.5%in the monotherapy; - While the difference between the 2 arms is very consistent with a 4.5% difference, here the lower limit of CI is 11% which does not allow to assess non inferiority of the monotherapy arm.

MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV in suppressed patients HIV RNA < 50 cp ART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm3 HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 106 PBMC W48 W96 OR (IC 95 %) p VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 - VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 Poor Compliance (< 100 %) 3,84 (1,29 -12,49) 0,02 Prior duration ART (Increase by 5 years) 2,93 (1,43 - 6,66) 0,006 ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106) * 2,66 (1,11 - 7,48) 0,04 Les patients Avec CV ultrabasse Avec ADN faible HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96

Stratégies ARV allègement Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies alternatives ? Traitement ARV intermitent 3 jours off - ICARRE Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza Autre mono ? Stratégies ARV allègement réservoir Ultrastop Nécessité d’études d’intervention bien conduites

Patients traités par antirétroviraux n= 9599 (92%) Patients diagnostiqués VIH en 2008: n= 420 Type de virus / Sous-type viral Stratégies ARV pour les patients en cours de traitement antirétroviral en 2011 Trithérapies : n= 7882 (82.1%) 2 NRTI + 1 IP boosté : n= 3496 (36.4%) 2 NRTI + IP non boosté : n=530 (5.5%) 2 NRTI + 1 NNRTI : n= 2445 (25.5%) 2 NRTI + RAL: n= 751 (7.8%) Autres Trithérapies : n= 660 (8.4%) Thérapie ≥ 4 molécules : n= 661 (6.9%) Bithérapie ( IP+RAL, IP+NRTI, 2NRTI, …) : n=729 (7.6%) Monothérapie IP boosté : n= 322 (3.4%) Monothérapie sans IP: n= 5 (0.1%) Thérapie incluant un inhibiteur de l’intégrase: n= 1724 (18%) Thérapie incluant un inhibiteur du récepteur CCR5: n= 344 (3.6%)

Eradication du réservoir Guérison Sterilizing cure Indetectabilité de la charge virale plasmatique Reduction réservoir Absence de réplication sans ARV = Guérison fonctionnelle Rémission Functional cure Eradication du réservoir Guérison Sterilizing cure

Eradication / rémission Les élites contrôleurs Patient de Berlin Population rare à.0.1% Patients contrôlant leur réplication virale sans ARV Niveau élevé de CD4 et de CD8 antiVIH Profil génétique particulier HLA B27 ouB57 Réservoir ADN bas Peuvent diminuer leurs CD4 après plusieurs années Patient sida +leucémie aigue Allogreffe de moelle avec donneur déficient en co récepteur CCR5 du VIH Destruction de toutes les cellules CD4 mémoires infectées Greffe de cellules immunitaires résistantes à l’ infection

Guérison fonctionnelle Le bébé du Mississipi Suivi de la charge virale Enfant né à 35 semaines Test rapide VIH + mère (CV = 2 423 cp/ml) Enfant : ARN et ADN VIH positifs Début des ARV : H31 ZDV/3TC/NVP puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois Arrêt des ARV à partir de M18 – M24 M24: guérison fonctionnelle 10 100 1 000 10 000 100 000 19 812 c/ml 2 617 c/ml 516 c/ml 265 c/ml < 48 c/ml ZDV/3TC/LPV/r J7-M18 ZDV/3TC/NVP H31-J7 20 40 60 80 M18 - ARN VIH < 20 cp - ADN VIH indétectable - ELISA négatif A noter la faible CV de la mère, aucun dosage d’ARV réalisé et aucune notion sur les antécédents. De même, la faible CV du nouveau-né peut évoquer une contamination récente dans les dernières semaines de grossesse. Enfin, il manque aussi la quantification de l’ADN VIH. En effet, seul un résultat qualitatif est disponible. Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

Les post traitement contrôleurs Patients cohorte Visconti 14 patients traités en primo-infection Durée ART (med ) : 35 mois Duration sans ART : 5 years CD4 count - pre ART : 489 ( 371-955) - à l’arrêt : 931 (354-1639 - last value : 837( 388-1598 HIV RNA - pre ART : 5.0 log ( 3 - 7.3) - last value : 1.7 log ( 1.7 -2.4) Après > 6 ans sans ART Mediane ARN= <20 copies/mL Mediane ADN = 83 copies/M PBMC Pas de profil HLA particulier Reponse CD8 faibles PI plutot severe Reservoir ADN bas qui continue à diminuer après interruption ARV Réservoir moins localisé dans les cellules centrales mémoires

SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml 95 patients Age 40 years (IQR: 36–45). Pre-cART values CD4 : 454 /mL (392–576) VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5) CD4 nadir : 382 /mL (340–492). Duration of cART : 5.3 years (4.0–6.0)- Baseline values CD4 count : 813 cells/mL (695–988), DNA : 206 copies/106 PBMCs (IQR: 53–556) 12 months post TI - 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6) - 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; - All had CD4 cell >500/mm3 HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013

Qui controle sa réplication VIH sans traitement antirétroviral ? Elite contrôleurs Patient de Berlin Bébé du Mississipi Les patients traités en primo infection : Patient contrôleurs post Visconti Patients traités tôt : essai SALTO Des patients avec un ADN tres bas

ULTRASTOP Début nov 2013 Réponse 2014 Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : ADN indétectable < 100 cp CD4 > 500/ mm3 CD4/CD8 > 0.9 Jamais de sida CV < 50 cp/mL depuis 2 ans Début nov 2013 Réponse 2014

HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique ?

Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ? Virémie faible Reservoir bas Mono IP Bitherapie NRTI Allégement ARV Autres bithérapies Virémie modéree Reservoir moyen TRI puis bitherapies BI INSTI+ autres Virémie élevée Réservoir élevée Trithérapie C Katlama

Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH Standard triple ART Réservoir VIH : Infection résiduelle Peut on diminuer le réservoir ADN VIH? Mono Rx 2NRTI, Intermittent Rx Peut on reduire le poids ARV? No ART ? Peut on arreter le traitement ARV si l’ADN est indetectable?