PERIODE 2014/2016 C. PENALBA Formation Nancy 7 et 8.12.2016 HEPATITES C PRISE EN CHARGE A CHARLEVILLE-MEZIERES SERVICE DE MEDECINE INTERNE PERIODE 2014/2016 C. PENALBA Formation Nancy 7 et 8.12.2016

DU DÉPITAGE À LA PRISE EN CHARGE Dans un même lieu, avec un même secrétariat : le CeGIDD, le centre de vaccinations, la consultation de médecine interne/dermatologie/prise en charge des hépatites virales Le fibroscan Un dépistage hors murs pour les populations les plus exposées avec le CAARUD en partenaire Participation au RCP-Virofoie sur REIMS Formations dans le cadre du réseau de prévention

ACTIVITE DU CeGIDD 2010/2016 2010 : 5 IST, 7 VHC, 877 consultations dont 5 syphilis, 7 gonococcies, 2 VHB

2015 : 75 IST, 6 VHC, 2 393 consultations dont 58 chlamydia, 4 syphilis, 8 gonococcies, 5 VHB 2016 : 109 IST, 10 VHC, 2 213 consultations dont 92 chlamydiae, 4 syphilis, 6 gonococcies, 3 VHB, 2 HPV (condylomes), 2 herpès

2005/2013 : LA PRISE EN CHARGE À CHARLEVILLE-MÉZIÈRES 252 patients sérologie VHC positive 40 guérisons spontanées (16%) 89 guérisons après traitement (35%) 119 patients restent virémiques : 1/3 perdus de vue 1/3 traités 1/3 non traités refus du médecin ou du patient

Pourquoi traiter une hépatite C stade F3 ou F4 ?

La guérison virologique diminue la mortalité des malades VHC 454 malades ayant une fibrose sévère (F3 ou F4) Suivi médian de 8,4 ans 192 (36 %) ont eu une éradication virale 113 décès : 13 RVS (+) ; 100 RVS (-) Sans SVR Avec SVR p < 0,001 La réponse virologique et le critère principal de jugement des études évaluant l’efficacité du traitement de l’hépatite chronique C, il reste à démontrer que cette efficacité virologique se traduit par une amélioration de la survie. Cette étude a évalué la survie d’une population de 454 malades avec hépatite C ayant eu un traitement à base d’interféron entre 1990 et 2003. Les protocoles de traitement n’ont pas été précisés et il n’a pas non plus été signalé si ces malades avaient eu un seul ou plusieurs traitements. On ne sait pas par ailleurs si certains malades ont été traités après 2003 (il serait étonnant qu’ils ne l’aient pas été et il est vraisemblable que la période précisée correspond à celle du premier traitement). Le point sur la survie a été fait en 2010. Vingt-huit pour cent des malades (113/454) sont décédés. Cette survie a été comparée à celle d’une population générale de même origine géographique appariée en âge et en sexe.   Il apparait que les malades ayant eu une réponse virologique prolongée avaient une survie supérieure à celle des malades qui n’avaient pas eu de réponse. Les malades avec réponse avaient une survie comparable à celle de la population générale alors que les malades en échec avaient une survie inférieure. AASLD 2013 - D’après Van der Meer AJ et al., abstract 1425 actualisé

Cirrhosis Regression and Fibrosis Reduction Follow SVR Cirrhosis regression in 61% of patients Area of fibrosis decreased in 89% of patients P=0.006 P<0.0001 Area of fibrosis (%) Transition In this prospective study, the dynamics of liver fibrosis were explored in patients with cirrhosis after long-term SVR Main messages Cirrhosis regression and a decrease of fibrosis are frequently observed among HCV patients with cirrhosis who achieved an SVR Background Prospective study of patients with pretreatment cirrhosis and an SVR with IFN-based therapy (2009–2010) to assess the impact of SVR on the full spectrum of histopathological features of HCV-related cirrhosis 4-year follow-up post-SVR Exclusion: HIV or HBV, drug dependence, elevated alcohol intake, age >75 years Patients received either PEG + RBV (74%) or IFN +RBV (26%) Patients were followed up for a median of 67 months (range, 54–110 months) after the end of treatment, the median interval between pre- and post-treatment liver biopsies being 79 months (range, 60–120 months) Study endpoints: Fibrosis/cirrhosis regression rates on paired liver biopsies, necro-inflammation, and progenitor cell proliferation, lobular metabolic zonation, sinusoidal capillarisation Median follow-up was 67 months Results All patients were F4 at baseline, using Metavir staging. 23/38 patients (61%) showed an improvement of at least one point in Metavir fibrosis stage. Two patients improved to mild fibrosis (F1) Histology images are a patient with cirrhosis (F4) at baseline (pre-treatment) in which nodular fibrosis with thick septa and nodular organisation on hepatocytes is obvious. Second image is post-treatment liver biopsy from the same patient, now stage F3, showing still either incomplete or very thin septa SVR was associated with a decreased area of fibrosis in 34/38 patients (89%), as measured by digitising Sirius Red staining of biopsy specimens Sample liver biopsy P=0.14 Pre-treatment (F4) Post-treatment (F3) F4 Pre-treatment Post-treatment F3 F2 F1 D’Ambrosio R, et al. Hepatology 2012;56:532–43 SVR: sustained virologic response Copyright © 2012 American Association for the Study of Liver Diseases

Evolution des scores de fibrose au Fibroscan® (n = 32) chez les patients guéris Service

ANNEE 2014 (1) 19 patients traités : 15 hommes/4 femmes Les virus : 1a (n=5), 1b (n=9), 3 (n=3), 4 ( n=2) Les durées de traitement : 12 semaines n=10, 24 semaines n=8, prolongé n=1 Les traitements : la base du SOFOSBUVIR + PEG/RIBA n=1 , + RIBA n=5 + DACLATASVIR n=8 , + SIMEPREVIR n=5 18 guérisons sur 19 soit 95 %

ANNEE 2014 (2) Les effets indésirables  Sous RIBA : Asthénie, anémie, eczéma Un changement de traitement pour du DACLATASVIR Une rechute et mise sous DACLATASVIR  Sous SIMEPRÉVIR : Deux photosensibilisations dont une sévère avec arrêt et mise ensuite sous DACLATASVIR

ANNEE 2014 (3) Lignes de traitement préalables : aucune n=5, 1 n=3 , 2 n=7 , 3 n=4 Motif du traitement : Stade de fibrose : F4 n=12, F3 n=3, Pathologie extra-hépatique n=3 , VIH n=1 Diagnostic récent : n=1 ( 2014)

LES COUTS DES TRAITEMENTS - Mai 2015 VIEKIRAX 39 200 € ( nov 2015 ) V+ EXVIERA 42 500 € ( nov 2015 ) SOVALDI 41 000 € HARVONI 48 000 € (SOFOSBUVIR+LEDIPASVIR) OLYSIO 21 000 € (mais avec SOVALDI => 62 000 €) DACLINZA 25 500 € mais avec SOVALDI => 66 500 € Selon les associations : 12 semaines, parfois 24

Les durées du traitement : ANNEE 2015 (1) En 12 mois : 24 patients éligibles au traitement 20 hommes / 4 femmes (16%) Les âges : 30/39 n=1 , 40/49 n=7, 50/59 n=8 , 60/69 n=4 , 70/79 n=2 et >80 n=2 Les génotypes :1a n=7, 1b n=8, 2 n=2, 3 n=3, 4 n=4 Un seul traitement n’a pas été débuté (persistance des addictions) Les durées du traitement : 8 semaines n=1, 12 semaines n=21, 24 semaines n=2

ANNEE 2015 (2) : LES TRAITEMENTS HARVONI n=14, dont un avec RIBA SOVALDI+ DACLINZA 60 n=4 , dont un avec RIBA VIEKIRAX+ EXVIERA n=3, VIEKIRAX + RIBA n=1 SOVALDI + RIBA n=2 Disparition de l’OLISYO, du PEG Diminution de l’usage de la RIBA ( n=5 ) > 90% TT de 12 semaines Tolérance bonne

ANNEE 2015 (3) Lignes de traitement préalables : aucune n = 11, 1 n = 6 , 2 n = 2 22 guéris sur 23 (95%) Motif de traitement : Stade de fibrose : F4 n = 9, F3 n = 8 , F2 sévère n=2 VIH n = 2 Pathologie extra-hépatique n = 2 Diagnostic récent : n = 5, 2013 n = 2, 2014 n = 3

Commentaires 2015 (1) En 2015, les patients ont été moins traités préalablement, il y a moins de F4, plus de nouveaux dépistés En 2015, le patient en échec G2 originaire d’Europe de l’Est est probablement porteur d’un recombinant G1 (d’où un traitement non optimum) Durée du traitement raccourci Toujours une bonne tolérance L’efficacité persiste

COMMENTAIRES 2015 (2) Schéma de 8 Semaines Coût : 32 000 SVR : 94% Si CV< 6 millions de copies Génotype 1, naïf de traitement HARVONI Schéma utilisé en Allemagne Pour qui : F1, F2 et quelques F3 Non autorisé actuellement en France

ANNÉE 2016 (1) Sur l’année 32 patients éligibles 28 hommes et 14 femmes (43%) Les âges < 29 = 3, 30/39 n = 4, 40/49 n = 7, 50/59 n = 8, 60/69 n= 5, 70-79 n = 4 et > 80 n = 1 Les génotypes 1a = 10, 1b = 9, 2 = 2, 3 = 7, 4 = 3, 5 = 1 Génotype 1 = 60%, G3 = 22%, G4 = 10% Le traitement non mis en route en 2015 a pu être réalisé en 2016 Un autre patient refuse son traitement (F4)

Année 2016 (2) – LES TRAITEMENTS HARVONI n = 19 SOFOSBUVIR 88% SOFOSBUVIR + DACLATASVIR n=8 SOFOSBUVIR + RIBAVIRINE n=1 SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR n=1 *********** ABBVIE n=3 ZEPATIER n= 1 (accordé 2015) Usage de la RIBAVIRINE n=4 Les durées de traitement : 8 semaines n=9 (28%), 12 semaines n=20 (62%), 24 semaines n= 3

Année 2016 (3) Lignes de traitement 24  jamais traités (75%) Un échec de traitement sous HARVONI Traitement bien pris / PCR Θ sous traitement et un mois après  à M3 / même génotype 1a qu’avant traitement 1 traitement arrêté (efficace) apparition d’une CHC diffus Le stade de fibrose F4 n=10, F3 n=6, F2 n=12, F1 n=1, F0 n=3

Commentaires 2016 1 échec avec un traitement efficace Les deux échecs 2014 et 2015 ont été retraités et guéris (soit 43 succès sur 43 traités) Elargissement des indications à tous les génotypes 3, aux femmes en âge de procréer, à tous les F2 Mais l’Accès Universel au traitement n’est pas encore fait

COMMENTAIRES 2016 (2) DIALYSES : schéma en cours d’évaluation TRANSPLANTES : schéma standard COINFECTION-VIH : schéma standard COINFECTION-VHB : schémas standards pour les deux VASCULARITES SYMPTOMATIQUES : schéma standard

AU TOTAL Les nouveaux traitements confirment leur efficacité > 95%, et leur bonne tolérance, mais attention aux bétabloquants, à la CORDARONE, à la DIGOXINE Les durées de traitement vont se réduire : 8 semaines et 16 semaines pour une majorité de patients si les indications sont élargies La RVS à S4 est de 98% ECT tous les 6 mois si fibroscan > 9,5 Durant le traitement une petite charge virale positive n’a pas de valeur pronostique pour la RVS

AU TOTAL 2 Sept 2015: nouveau TT grazoprevir+elbasvir , utilisable pour les insuffisants rénaux/dialysés Il faut refaire le point de tous les patients dépistés il y a 10/15 ans , et qui n’ont pas de suivi ,2/3 des patients vus n’ont pas été traités . Il faut dépister tous les patients qui se sont exposés Le résultats de la vraie vie = ceux des études Traiter tôt = pas de cancer du foie Traiter tous les patients = disparition du réservoir de virus

Observation Monsieur T. Ch, né le 22/12/45 Usager en 2000, échange de paille (2 copains VHC +) Alcool arrêté en 2011 Virus 2b, CV 86000, F4 Diagnostic : septembre 2013 Transaminases 521/517, γgt 510, ferritine 930 2014 : hypothyroïdie auto-immune

T. Ch (suite) Traitement 2015 : SOVALDI+RIBAVIRINE 1000 mg 12 semaines (février/mars/avril) Fin juillet PCR négative Pb : intolérance cutanée au soleil pendant le tt, à partir de juin plus de problème Mise en place d’un suivi pour son F4 Activité : 0,96 -> 0,31 en 6 mois, transa 33, γgt 25, ferritine 168 (07/15)

Observation Monsieur R. Da, né le 09/04/57 Diagnostic : 1998 en Lorraine 2005 : cancer du poumon (chimio+radioth) Virus 4 1999 : 24 semaines de bithérapie PBH A1 F0 2007 : 48 semaines PEG + RIBA, répondeur rechuteur, mauvaise tolérance (EPO,GCSF, humeur) Pas de nouveau traitement proposé

R. Da (suite 1) 2010 : CV 133 000, A3 F2 2011 : Arrivé à Charleville-Mézières, pour rapprochement familial, Majoration de la dépression (2 décès en 2014) + alcoolisations Poly-arthrite séronégative sévère ( AINS ) Psoriasis Ferritine> 1000 Suivi pneumo : stabilisé

R. Da (suite 2) 2012 : saignées sans effet sur ses douleurs 2014 : fibrotest F3 , fibroscan F4 Septembre 2014 : SOVALDI + SIMÉPREVIR Début le 5 : érythème mains/face, le 22 : continue de s’exposer, brocante le 29 une journée au soleil -> éruption sévère arrêt du TT, PCR négative le 01/10 PCR positive le 19/11, SOFOS+ DACLA 12 semaines, Juillet 2015 : PCR négative Août 2015 : nette diminution des douleurs articulaires

Observation Monsieur F. Jo, né le 22/08/1963 Diagnostic : VIH et VHC en 1995 Héroïne de 1982 à 1992, sur Paris Hépatite virale en 1986 (VHB guérie) Bithérapie en 1995, puis tri en 1998 (VIH) PBH 1999 : A0 F0, 2002 : A1 F1 Plusieurs rechutes puis consommateur occasionnel -> SUBUTEX Eczéma sévère par poussées

F. Jo (suite 1) 2004 : A0-A1 F3, VIRUS 1a, CV > 850 000 TT PEG/RIBA 3 mois PCR reste positive = arrêt Tolérance difficile : digestif, sommeil, humeur 2007 : A0 F2 second TT, arrêt à S24 , mal toléré, 2 ans pour retrouver sa forme 2010 : fibrotest F3-F4, fibroscan 8,1, CV 12 m 2011/mars : phlegmon de la main, reprise du travail en avril 2012 2012 : A0 F3, fibroscan 10,3

F. Jo (suite 2) Mai 2014 : SOVALDI + RIBA Fin mai : PCR négative , eczéma sévère Arrêt RIBA : SOVALDI + DACLA, 20 semaines Bonne tolérance juillet 2015 : PCR négative, fibroscan 5,8

Observation Monsieur D. An, né le 26/11/1944 PBH 2002 : hépatite chronique scléro-mutilante TT : 4 lignes : 2002 : PEG+RIBA 48 s rechute 2005 : PEG+RIBA 48 s rechute 2008 : PEG+RIBA 48 s rechute 2011 : prise en charge sur Reims, fibrotest F3, fibroscan F1, PBH A2 F3  2012 : triTT : PEG+RIBA+VICTRELIS, guérison

D. An (suite) Janvier 2015 : vu en consultation deux ans après sa guérison pour un nodule suspect du dôme sur une échographie, confirmé par l’IRM, adressé au Pr Thiefin Bilan hépatique normal, AFP normale, fibroscan F0, PCR toujours négative Avril 2015 : segmentectomie VIII Juillet 2015 : va bien, IRM normale

Observation Monsieur D. Al, né le 21/09/1968 Héroïne en 1985 Diagnostic : 1989 sur Paris (Beaujon) PBH 1996, puis 2000 A1 F3, IFN+RIBA arrêt 1 mois intolérance biologique Pas de suivi 2000/2009 Mars 2009 CM : VHC 3a, CV 1,2m, A3 F4, fibroscan 9,9 -> PEG/RIBA 24s , répondeur

D. Al (suite 1) Nov 2009 : rechute, cirrhose, pas de VO, fibroscan 22,5 Avril 2011 : hépatosplénomégalie, fibroscan32,8, refuse un nouveau TT, avis RCP pas de TT possible Avril 2012 : VO grade 2, IRM majoration de l’HTP

D. al (suite 2) Juillet 2013 : thrombopénie (30000), purpura sévère M inf, AC anti-plaquettes +, fibro petit saignement de VO sclérosée , proposition : SOFOSBUVIR+RIBA Février 2014 : début du TT, mars disparition du purpura, va bien, 24 s de TT, fin juillet PCR négative Hématémèses à répétition : avril , mai , juillet + scléroses régulières Novembre 2014 : PCR négative , guérison Février 2015 : PCR négative , hématémèse Juin 2015 : Salpêtrière pour un TIPS récusé -> LVO septembre 2015, va bien, prochaine séance le 15/09 novembre 2015 va bien

Observation Madame P. Ma, née le 12/05/1950 Transfusion en 1978 (hématome rétroplacentaire ) Virus 3 Diagnostic 2002, prise en charge jan 2003 Avril 2004 : PBH : A2F2 , CV 2,7 m Octobre 2004 : PEG+RIBA 24s , rechuteur Octobre 2005 : fibrotest A3 F4 Janvier 2006 : PEG =RIBA 48s, rechuteur Mars 2007 : fibroscan : 75

P. Ma (suite) Mauvaise tolérance, anémie sévère, dépression Ne veut plus de traitement 2008 : VO sclérosées régulièrement jusque jan 2015 Mars 2014 : PEG+RIBA+SOVALVI 24 sem Tolérance médiocre, mais PCR reste nég jan 2015 Suivi régulier, 2015 , nodules mais de régénération Va bien Juin 2015 va bien

Observation Monsieur C. Th, né le 21/01/59 1976 : échange de paille 1996 : IST+ BHS perturbé, diagnostic VHC Virus 1a 1996/1999/2002 : 3 PBH, A1 F1 2004 : fibrotest A3 F2 ? CV 7m , fibroscan 12 2006 : TT PEG+RIBA non répondeur Ensuite n’a plus voulu d’INTERFERON 2009 : fibroscan F1, A1-A2/F1-F2

C. Th (suite) 2011 : psoriasis sévère, A3 F4 / fibroscan F1 2013 : uveïte / polyarthralgies , HLA BW27 négatif, IRM pas de SPA 2014 : A2-A3 F4 , fibroscan F3 Avril 2014 : TT SOFOSBUVIR + RIBA 1 mois (poussée de pso), puis SOFOS+DACLATASVIR, 24s en tout Pour ses polyarthalgies : corticothérapie puis AINS puis MÉTHO efficace Jan 2015 : PCR négative, guérison